MXPA06014637A - Triazoles e indazoles condensados utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas y otras enfermedades. - Google Patents

Triazoles e indazoles condensados utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas y otras enfermedades.

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Michael J Frohn
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Abstract

La presente invencion se refiere a triazolpirimidinas, imidazolpirimidinas y derivados de las mismas, y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas. Tambien se incluye un metodo de tratamiento de inflamacion, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma multiple, uveitis, leucemia mielogena aguda y cronica, destruccion de la celula pancreatica ??, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, sindrome de afeccion respiratoria en adultos (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alergica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneracion de musculo, caquexia, sindrome de Reiter, diabetes de tipo I y de tipo II, enfermedades de reabsorcion osea, reaccion de injerto contra huesped, enfermedad de Alzheimer, infarto al corazon, infarto al miocardio, dano de repercusion por isquemia, ateroesclerosis, trauma de cerebro, esclerosis multiple, malaria cerebral, asepsia, choque septico, sindrome de choque toxico, fiebre, y mialgias debido a infeccion por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, virus de herpes o de herpes zoster en un mamifero que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto como se describe anteriormente.

Description

TRIAZOLES E INDAZOLES CONDENSADOS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR CITOCINAS Y OTRAS ENFERMEDADES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-a, IL-lß, IL-6 y/o IL-8 y otros males, tales como dolor y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o condiciones que involucran la inflamación. Esta invención también se refiere a intermediarios y procedimientos útiles en la preparación de dichos compuestos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La interleucina-1 (IL-1) y el Factor a de Necrosis de Tumor (TNF-a) son citocinas pro-inflamatorias secretadas por una variedad de células, que incluyen monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacáridos-LPS) o estrés celular externo (TNF-a) por ejemplo, choque osmótico y peróxido) . Los niveles elevados de TNF-a y/o IL-1 sobre los niveles básales han estado implicados en la mediación o exacerbación de un número de estados de enfermedad que incluyen artritis reumatoide; la enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena Ref.177979 aguda y crónica; destrucción de la célula pancreática ß; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de afección respiratoria en adultos (ARDS, por sus siglas en inglés) ; psoriasis; la enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneración de músculo; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y de tipo II; enfermedades de reabsorción ósea; reacción de injerto contra huésped; daño de repercusión por isquemia, ateroesclerosis; trauma de cerebro; esclerosis múltiple, malaria cerebral; asepsia; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgias debido a infección. También se exacerban a través de TNF-a, VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV, por sus siglas en inglés) , influenza, adenovirus, virus de herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2), y herpes zoster. Se ha reportado que TNF-a juega un papel importante en el trauma de cabeza, ataque al corazón, e isquemia. Por ejemplo, en modelos de animales de trauma de cabeza (rata) , los niveles de TNF-a se incrementan en el hemisferio contusionado (Shohami y otros, J. Cereb . Blood Flow Metab. 14, 615 (1994)). En un modelo de ratas de isquemia en donde se ocluyó la arteria cerebral media, los niveles de ARNm TNF-a de TNF-a se incrementaron (Feurstein y otros, Neurosci . Lett. 164, 125 (1993)). Se ha reportado que la administración de TNF-a en corteza de ratas ha dado como resultado una acumulación neutrófila significativa en capilares y adherencia en los vasos sanguíneos pequeños . TNF-a promueve la infiltración de otras citocinas (IL-lß, IL-6) y también quimiocinas, que promueven la infiltración de neutrófilos en el área infartada (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)). TNF-a también ha estado implicada como jugando un papel en la diabetes de tipo II (Endocrinol. 130, 43-52, 1994; y Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995). TNF-a parece que juega un papel en la promoción de ciertos ciclos de vida virales y estados de enfermedad asociados con ellos. Por ejemplo, TNF-a secretado por monocitos indujo niveles elevados de la expresión de VIH en un clon de célula T crónicamente infectado (Clouse y otros, J Immunol . 142, 431 (1989)). Lahdevirta y otros (Am. J. Med. 85, 289 (1988)) explicado en el papel de TNF-a en los estados asociados con VIH de caquexia y degradación muscular. TNF-a está en corriente 5 ' en la cascada de citocina de inflamación. Como resultado, los niveles elevados de TNF-a pueden conducir a niveles elevados de otras citocinas inflamatorias y proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, y IL-8. Los niveles elevados de IL-1 sobre los niveles básales han estado implicados en la mediación o exacerbación de un número de estados de enfermedad incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa, enfermedad de intestino inflamatoria; síndrome de afección respiratoria en adultos (ARDS) , psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; anafilaxis; degeneración de músculo; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y de tipo II; enfermedad de reabsorción ósea; daño por reperfusión de isquemia; ateroesclerosis ; trauma cerebral; esclerosis múltiple; asepsia; choque séptico; y síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a la inhibición de TNF-a, por ejemplo VIH-1, VIH-2, VIH-3 también están afectados por IL-1. TNF-a e IL-1 parece que juegan un papel en la destrucción de célula ß pancreática y diabetes. Las células ß pancreáticas producen insulina que ayuda a mediar la homeostasis de glucosa en la sangre. La deterioración de las células ß pancreáticas por lo general acompañan la diabetes de tipo I. Las anormalidades funcionales de la célula ß pancreática pueden ocurrir en pacientes con diabetes de tipo II. La diabetes de tipo II se caracteriza por una resistencia funcional a insulina. Además, la diabetes de tipo II también por lo general está acompañada por niveles elevados de glucagón y tasas incrementadas de la producción de glucosa hepática . Glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de la gluconeogénesis en el hígado a través de la insulina. Los receptores de glucagón se han encontrado en el hígado, riñon, y tejido adiposo. De esta forma, los antagonistas de glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa en el plasma (WO 97/16442, incorporada aquí por referencia en su totalidad) . Al antagonizar los receptores de glucagón, se cree que la receptividad de insulina en el hígado . se mejorará, por lo tanto disminuyendo la gluconeogénesis y disminuyendo la tasa de producción de glucosa hepática. En modelos de artritis reumatoide en animales, las inyecciones intra-articulares múltiples de IL-1 han conducido a una forma aguda y destructiva de artritis (Chandrasekhar y otros, Clinical I munol Immunopathol . 55,382 (1990)). En estudios que utilizan células sinoviales reumatoides cultivadas, IL-1 es un inductor más potente para estromelisina que TNF-a (Firestein, Am. J. Pathol . 140, 1309 (1992)). En los sitios de inyección local, se ha observado la emigración de neutrófilos, linfocitos, y monocitos. La emigración se atribuye a la inducción de quimiocinas (por ejemplo, IL-8), y la regulación ascendente de las moléculas de adhesión (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5,517-531 (1994) ) . IL-1 también parece que juega un papel en la promoción de ciertos ciclos de vida virales. Por ejemplo, el aumento de la expresión de VIH inducido por citocina en una línea de macrófagos crónicamente infectada ha estado asociado con un incremento concomitante y selectivo en la producción de IL-1 (Folks y otros, J Immunol . 136,40 (1986)). Beutler y otros, (J. Immunol . 135, 3969 (1985)) explicaron el papel de IL-1 en caquexia. Baracos y otros, (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) explicaron el papel de IL-1 en la degeneración muscular . En artritis reumatoide, tanto IL-1 como TNF-a indujeron sinoviocitos y condrocitos para producir colagenasa y proteasas neutrales, que conducen a la destrucción del tejido dentro de las articulaciones artríticas. En un modelo de artritis (artritis inducida por colágeno (CÍA) en ratas y ratones) , la administración intra-articular de TNF-a ya sea antes o después de la inducción de TNF-a condujo a un inicio acelerado de artritis y un curso más severo de la enfermedad (Brahn y otros, Lymphokine Cytokine Res . 11,253 (1992); y Cooper, Clin . Exp . Immunol . 898, 244 (1992)). IL-8 ha estado implicada en la exacerbación y/o producción de muchos estados de enfermedad en donde la infiltración de neutrófilos masiva en sitios de inflamación o daño (por ejemplo, isquemia) está mediada por la naturaleza quimiotáctica de IL-8, incluyendo, pero no limitándose a, lo siguiente: asma, enfermedad de intestino inflamatoria, psoriasis, síndrome de afección respiratoria en adultos; daño por reperfusión cardiaca y renal; trombosis y glomerulonefritis . Además del efecto quimiotáxico en el neutrófilos, IL-8 también tiene la habilidad de activar los neutrófilos. De esta forma, la reducción en los niveles de IL-8 puede conducir a la disminución de la infiltración de neutrófilos . Se han tomado varios métodos para bloquear el efecto de TNF-a. Un método involucra el uso de receptores solubles TNF-a (por ejemplo, TNFR-55 o TNFR-75), que han demostrado la eficacia en modelos de animales de estados de enfermedad mediadas por TNF-a. Un segundo método para neutralizar TNF-a utilizando un anticuerpo monoclonal específico para TNF-a, cA2 , ha demostrado mejora en el conteo de articulaciones hinchadas en un ensayo humano de Fase II de artritis reumatoide (Feldmann y otros, Immunological Reviews , págs. 195-223 (1995)). Estos métodos bloquean los efectos de TNF-a e IL-1 a través de ya sea el secuestro de proteínas o antagonismo del receptor. US 5,100,897, incorporada aquí por referencia en su totalidad, describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en donde uno de los átomos de nitrógeno de anillo de pirimidinona está sustituido con un radical fenilmetilo sustituido o radical fenetilo. US 5,162,325, incorporada aquí por referencia en su totalidad, describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en donde uno de los átomos de nitrógeno de anillo de pirimidinona está sustituido con un radical fenilmetilo sustituido. EP 481448, incorporada aquí por referencia en su totalidad, describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en donde uno de los átomos de nitrógeno de anillo de pirimidinona está sustituido con un fenilo sustituido, radical fenilmetilo o fenetilo. US 5,162,325 incorporada aquí por referencia en su totalidad, describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en donde uno de los átomos de nitrógeno de anillo de pirimidinona está sustituido con un radical hidrocarburo bifeniÍalifático sustituido. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-a, IL-lß, IL-6 y/o IL-8 y otros males, tales como dolor y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades y condiciones que involucran inflamación. Por consiguiente, la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos; métodos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-lß, IL-6 y/o IL-8, tales como enfermedades inflamatorias, de dolor y diabetes, utilizando los compuestos y composiciones de la invención, e intermediarios y procedimientos útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención están representados por la siguiente estructura general: en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, J y X son como se definen aquí . Lo anterior simplemente resume ciertos aspectos de la invención y no pretende, ni deberá construirse como una limitante de la invención en ninguna forma. Todas las patentes y otras publicaciones citadas aquí se incorporan aquí por referencia en su totalidad. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proveen compuestos de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, en donde es =0, =S, =CHN02, =N-CN, =CHS02Rb, =NS02Rb =NHRL X es, independientemente en cada instancia, N o CRJ R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2.6 ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquil de C2.6 NRaRa y -NRaalquil de C2-60Ra; R2 es un alquilo de C?_8 substituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de C?_2, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRRa, -OC (=0)N(Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquil de C2.6 NRaRa, -Oalquil de C2.60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C ( =0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRR , -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(R )S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 0Ra, y adicionalmente sustituido por 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados de Rg, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRaRg, C(=NRa)NRaRg, -0Rg, -0C(=0)Rg, -OC (=0)NRaRg, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rg, -Oalquil de C2.6 NRaRg, -Oalquil de C2-6 ORg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S(=0)2NRR9, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N(Ra)C(=0)0Rg, -N(Ra)C(=0)NRaRg, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, C(=0)NRaRe, -C(=NRa)NRaRe, -0Re, -0C(=0)Re, -OC (=0) NRaRe, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquil de C2.6 NRaRe, -Oalquil de C2.6 ORe, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRaRe, -NRaRe, -N (Ra) C (=0) Re, -N(Ra)C(=0)ORe y -N(Ra) C (=0)NRaRe; R3 se selecciona de H, Re, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquil de C2-e NRaRa, -Oalquil de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(-0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaR , -NRaalquil de C2.6 NRaRa o -NRaalquil de C2.6 0Ra; R4 es H, Rd, RT o Rg; R5 es H, Re o Rg; R6 es independientemente en cada instancia H, Rd, Re o Rg; m es 2 o 3 ; Ra es independientemente, en cada instancia, H o Rb; R es independientemente, en cada instancia, fenilo, bencilo o alquilo de C?-6, el fenilo, bencilo y alquilo de Ci-ß estando sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?_ , haloalquilo de C?-3, -Oalquil de C?-4, -NH2, -NHalquil de C?_4, -N (alquil de C?-4) alquilo de C?-4; Rd es independientemente en cada instancia alquilo de Ci-s, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaR , -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, OC(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2.6 NRaRa, -Oalquil de C2-6 ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (R ) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa o -NRaalquil de C2_6 0Ra; Re es independientemente en cada instancia alquilo de C?_6 sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd y adicionalmente sustituidos por 0 o 1 sustituyentes seleccionados de Rg; y Rg es independientemente en cada instancia un anillo monocíclico de 5, 6, o 7 miembros o un anillo bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado conteniendo 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-ß, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)R , -OC(=0)NRaRa, -OC (=0)N(Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2-6 ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb5 S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) R , -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb5 N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 0Ra. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es fenilo sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_ 4, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, 0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2.6 NRaRa, -Oalquil de C2.6 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0R , -N(Ra)C(=0)NRRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2.6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 0Ra; R2 es alquilo de Ci-g sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de C?-2, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NR )NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquil de C2.6 NRaRa, -Oalquil de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NR )NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa, -NRaalquil de C2-60Ra, -C(=0)Rg, -C(=0)0R9, -C(=0)NRaRg, -C (=NRa)NRaRg, -0Rg, 0C(=0)Rg, -OC(=0)NRaRg, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Rg, -Oalquil de C2-6NRaRg, -Oalquil de C2.6 0Rg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S(=0)2NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) R9, -N (Ra) C (=0) OR9, N(Ra)C(=0)NRaRg, -C(=0)Re, -C(=0)ORe, -C(=0)NRaRe, C(=NRa)NRaRe, -0Re, -OC(=0)Re, -OC (=0) NRaRe, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquil de C2_6 NRaRe, -Oalquil de C2.60Re, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRe, -NRaRe, -N (Ra) C (=0) Re, -N(Ra)C(=0)ORe y -N(Ra)C(=0)NRaRT; R3 es H, alquilo de C?_6, haloalquilo de C?-4 o halo; R4 es H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6 o halo; R5 es H o alquilo de C?-6; y R6 es H, alquilo de C?_6, haloalquilo de C?-6 o halo. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo está sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2.6 NRaRa, -Oalquil de C2-6 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRRa, -N (Ra) C (O) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (-0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 0Ra. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo está sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -0C(=0)Rb, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -NRaRa y -N(Ra)C(=0)Rb. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_ , haloalquilo de C?-4 y halo. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo de 6 miembros saturado o insaturado, que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?- , haloalquilo de C?- y halo. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es fenilo sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-4, haloalquilo de C?-4 y halo. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es piridinilo sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_4, haloalquilo de C?-4 y halo. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es pirimidinilo sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_ , haloalquilo de C?-4 y halo. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo de 5 miembros saturado o insaturado, que contiene 1 o 2 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_ , haloalquilo de C?_4 y halo. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de Ci-s sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de C?_2, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2-6 ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa y -NRaalquil de C2_6 0Ra, y adicionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de Rg, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRaRg, C(=NRa)NRaRg, -0Rg, -0C(0)R3, -OC (=0) NRaRg, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rg, -Oalquil de C2_6 NRaR9, -Oalquil de C2.6OR9, -SRg, -S(=0)R9, -S(0)2Rg, -S(=0)2NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N(Ra)C(=0)0Rg, -N(Ra)C(K) )NRaRg, -C(=0)RT, -C(=0)0Re, C(=0)NRaRT, -C(=NRa)NRaRe, -0RT, -0C(=0)Re, -OC (=0) NRaRe, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquil de C2.6 NRaRe, -Oalquil de C2.60RT, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2RT, -S(=0)2NRaRe, -NRaRe, -N (Ra) C ( =0) Re, -N(Ra)C(=0)ORT y -N(Ra) C (=0)NRaRe. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de C?_8 sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de C?_2, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaR\ -ORa, -0C(=0)Rb, 0C(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2.6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 0Ra, y adicionalmente sustituido por Rg. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de C?_8 sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de C?-2, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (-0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(==0)2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2-6 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb5 -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 0Ra, y adicionalmente sustituido por R9. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de Ci-ß sustituido por Rg. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilfenilo de C?_ 6, en donde el fenilo es 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -0C (=0)N(Ra) S (=0) 2Rb5 -Oalquil de C2.6 NRaRa, -Oalquil de C2.6ORa, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (R) C (=0) 0R, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaR5 -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 0Ra. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R3 se selecciona de Re, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2_6 NRaRa, -Oalquil de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquil de C2.6 NRaRa o -NRaalquil de C2-60Ra. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R3 es H. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, J es =0 o =S. En otra modalidad, en conjunción con cualquiera de las modalidades anteriores y siguientes, J es =CHN02 o =CHS02Rb . En otra modalidad, en conjunción con cualquiera de las modalidades anteriores y siguientes, J es =N-CN, =NS02Rb o =NRb. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazol o triazol, cualquiera de los cuales está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_ , haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2.60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0> Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR , -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2.6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 0R ; en donde R1 no es tiazol, imidazol o pirazol; En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo de 6 miembros saturado o insaturado, que contiene 1, 2 o 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci- , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2.6 NRaRa, -Oalquil de C2.6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra) S (=0) 2Rb5 -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa y -NRaalquil de C2.60Ra. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es un anillo de 6 miembros insaturado, que contiene 1, 2 o 3 átomos N, en donde el anillo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2.6 NRRa y -NRaalquil de C2.6 0Ra. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es fenilo sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2R , -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C ( -0) 0Rb5 -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(==0)2NRaRa, -NRaalquil de C2.6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 0Ra.
En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es fenilo sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4, alquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)R , -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2.6 NRaRa, -Oalquil de C2.6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRR y -NRaalquil de C2-60Ra. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, todos los cuales están sustituidos por 0, l o 2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?_3 y CF3. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R1 es fenilo. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de C2-ß. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de C2_8 sustituido por Rg.
En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de C2.8 sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de C?-2, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2.6 NRaRa, -Oalquil de C2.6 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(R )C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa)NRaR , -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6 NRaRa y -NRaalquilo de C2.6 0Ra, y adicionalmente sustituido por Rg. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de C2_8 sustituido por fenilo, el fenilo estando sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -OC2-6alquilo NRaRa, -Oalquil de C2.60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R2 es alquilo de C2_8 sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de C?-2, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2.6 NRaRa, -Oalquil de C2.6 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR , -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0R , -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 ORa, y adicionalmente sustituido por, el fenilo estando sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(R)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2.6 NRaRa, -Oalquil de C2.6 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NR )NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2.6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 0Ra. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R3 se selecciona de Re, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaR , -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2.6 ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb5 -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, ~S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)ORb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2R , -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alky]NRaRa o -NRaalquil de C2-60Ra. En otra modalidad, en conjunción con las modalidades anteriores y siguientes, R3 es H. En otra modalidad, en conjunción con cualquiera de las modalidades anteriores y siguientes, J es =0 o =S . En otra modalidad, en conjunción con cualquiera de las modalidades anteriores y siguientes, J es =CHN02 o =CHS02Rb . En otra modalidad, en conjunción con cualquiera de las modalidades anteriores y siguientes, J es =N-CN, =NS02Rb o =NRb. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de inflamación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda y crónica, destrucción de la célula pancreática ß, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de afección respiratoria en adultos (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración de músculo, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes de tipo I y de tipo II, enfermedades de reabsorción ósea, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, infarto al corazón, infarto al miocardio, daño de repercusión por isquemia, ateroesclerosis, trauma de cerebro, esclerosis múltiple, malaria cerebral, asepsia, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, y mialgias debido a infección por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, por virus de herpes o de herpes zoster en un mamífero que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores . Otro aspecto de la presente invención se refiere a método para disminuir las concentraciones en el plasma tanto de TNF-a e IL-1 que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para disminuir las concentraciones en el plasma tanto de IL-6 como IL-8 que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de la enfermedad de diabetes en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores para producir un efecto antagonista de glucagón. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno de dolor en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para disminuir la producción de prostaglandinas en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para disminuir la actividad enzimática de ciclooxigenasa en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores . En otra modalidad, la enzima ciclooxigenasa en COX-2. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para disminuir la actividad enzimática de ciclooxigenasa en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de la composición farmacéutica anterior. En otra modalidad, la enzima de ciclooxigenasa en COX-2. Otro aspecto de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda y crónica, destrucción de la célula pancreática ß, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de afección respiratoria en adultos (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración de músculo, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedades de reabsorción ósea, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, infarto al corazón, infarto al miocardio, daño de repercusión por isquemia, ateroesclerosis, trauma de cerebro, esclerosis múltiple, malaria cerebral, asepsia, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, y mialgias debido a infección por VT.H-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, por virus de herpes o de herpes zoster en un mamífero que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Los compuestos de esta invención pueden tener en general varios centros asimétricos y se describen típicamente en la forma de mezclas racémicas. Esta invención pretende abarcas las mezclas racémicas, parcialmente mezclas racémicas y enantiómeros y diaestereómeros separados. La especificación y las reivindicaciones contienen listados de especies utilizando el lenguaje "seleccionado de... y ..." y "es ... o ..." (algunas veces referidas como grupos Markush) . Cuando se utiliza este lenguaje en esta solicitud, a menos que se indique otra cosa pretende incluir el grupo como un todo, o cualquier miembro individual del mismo, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de este lenguaje es principalmente para propósitos de abreviación y no pretende en ninguna forma limitar la remoción de los elementos individuales o subgrupos según sea necesario. A menos que se especifique otra cosa, las siguientes definiciones se aplican a términos encontrados en la especificación y reivindicaciones : "Arilo" significa un radical fenilo o naftilo, en donde el fenilo se puede fusionar a un puente de cicloalquilo de C-4.
"Grupo Benzo" , solo en combinación, significa el radical divalente 04^=, una representación del cual es -CH=CH-CH=CH- , que cuando está vecinalmente unido a otro anillo forma un anillo de tipo benceno, por ejemplo tetrahidronaftileno, indol y similar. "Alquilo de Ca-s" significa un grupo alquilo que comprende de a a ß átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de las tres . Los grupos alquilo descritos en esta sección también pueden contener enlaces dobles o triples. Ejemplos de alquilo de C?_8 incluyen, pero no se limitan a lo siguiente: "Halógeno" y "halo" significan átomos de halógeno seleccionados de F , Cl , Br e I . "Haloalquilo de Ca-ß" significa un grupo alquilo , como se describió anteriormente , en donde cualquier número , por lo menos uno , de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena de alquilo están reemplazados por F , Cl , Br o I . "Heterociclo" significa un anillo que comprende por lo menos un átomo de carbono y por lo menos otro átomo seleccionado de N, 0 y S . Ej emplos de heterociclos que se pueden encontrar en las reivindicaciones incluyen, pero no se limitan a lo siguiente : 00 QX CF CQ CQ "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada a través de medios convencionales, y que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, que incluyen pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico, y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función acida tal como un grupo carboxi, entonces los pares de catión farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, de tierra alcalina, amonio, y de amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables", ver a continuación y Berge y otros, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). "Grupo saliente" generalmente se refiere a grupos fácilmente desplazables a través de un nucleófilo, tal como una amina, un tiol, o un nucleófilo de alcohol. Dichos grupos salientes son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de dichos grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes preferidos se indican aquí cuando son apropiados . "Grupo protector" en general se refiere a grupos bien conocidos en la técnica que se utilizan para evitar grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, de que experimentan reacciones indeseadas, tales como nucleofílicas, electrofílicas, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos se indican aquí cuando es apropiado. Ejemplos de grupos protectores amino incluyen, pero no se limitan a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilaquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales tales como sales de fosfonio y amonio. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- (9- fenilfluorenilo) , fenatrenilo, durenilo y similares. Ejemplos de radicales de cicloalquenilalquilo o cicloalquenilaquilo sustituidos, preferiblemente tienen de 6 a 10 átomos de carbono, que incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilmetilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados, incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, tri-fluroacetilo, tri-cloroacetilo, ftaloilo y similares. Se puede utilizar una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario puede protegerse a través de tanto un grupo aralquilo como un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al cual están unidos, por ejemplo, 1, 2-bis (mutilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares en donde estos grupos heterocíclicos además pueden incluir anillos de arilo y cicloaqluilalquilo adjuntos. Además, los grupos heterocíclicos pueden ser mono, di- o tri-sustituidos, tales como nitroftalimidilo. Los grupos amino también pueden protegerse contra reacciones indeseadas, tales como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores amino también son adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, los grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tales como ter-butilo . Los grupos protectores sililo son átomos de silicio opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores sililo adecuados incluyen, pero no se limitan a, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, ter-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1, 2-bis (dimetilsilil) benceno, 1,2-bis (dimetilsilil) etano y difenilmetilsililo. La sililación de grupos amino provee grupos mono o di-sililamino. La sililación de los compuestos aminoalcohol pueden conducir a derivados N,N,0-tri-sílilo. La remoción de la función sililo de la función del éter de sililo se logra fácilmente a través del tratamiento con, un hidróxido metálico o reactivo de fluoruro de amonio, ya sea como un paso de reacción diferente o in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Dichos agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de ter-butildimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o EMF. Los métodos para la sililación de aminas y la remoción de los grupos protectores de sililo son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos para la preparación de estos derivados de amina de aminoácidos correspondientes, amidas de aminoácido, o esteres de aminoácido también son bien conocidos por expertos en la técnica de quí ica orgánica incluyendo aminoácido/éster de aminoácido o química de aminoalcohol. Los grupos protectores se remueven bajo condiciones que no afectarán la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis acida, hidrogenólisis, y similares. Un método preferido involucra la remoción de un grupo protector, tal como la remoción del grupo benciloxicarbonilo a través de hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema de solvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector t-butoxicarbonilo se puede remover utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de solvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante puede fácilmente neutralizarse para producir la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, ter-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, se puede remover bajo hidrólisis y condiciones de hidrogenólisis bien conocidas por los expertos en la técnica. Se observa que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como grupos amidina y guanidina cíclicos y acíclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y'=0, S, NR) , los cuales ilustran en los siguientes ej emplos : y por lo tanto una forma se nombra, describe, despliega y/o se reclama aquí, todas las formas tautoméricas pretenden estar inherentemente incluidas en dicho nombre, descripción, despliegue y/o reivindicación. Los profármacos de los compuestos de esta invención también se contemplan a través de la invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de una acción fisiológica, tal como hidrólisis, metabolismo y similar, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un paciente. La adecuación y técnicas involucradas en la fabricación y uso de los profármacos son bien conocidas por los expertos en la técnica. Para una explicación general de los profármacos que involucran esteres ver Svensson y Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluye una variedad de esteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que se dividen a través de esterasas in vivo liberando el fármaco libre y el formaldehido (Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989) ) . También, los fármacos conteniendo un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupo N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi han sido enmascarados como esteres y éteres EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81) describe profármacos ácidos hidroxámicos con base Mannich, su preparación y uso. "Citosina" significa una proteína secretada que afecta las funciones de otras células, particularmente según se relaciona con la modulación de las interacciones entre células del sistema inmune o células involucradas en la respuesta inflamatoria. Ejemplos citocinas incluyen, pero no se limitan a interleucina 1 (IL-1) , preferiblemente IL-lß, interleucina 6 (IL-6) , interleucina 8 (IL-8) , y TNF, preferiblemente TNF-a (factor a de necrosis de tumor) . "Enfermedad o estado de enfermedad mediada por TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8" significa todos los estados de la enfermedad en donde TNF, IL-1, IL-6, y/o IL-8 juegan un papel, ya sea directamente sobre TNF, IL- 1, IL-6, y/o IL-8 mismo, o a través de TNF, IL-1, IL-6, y/o IL-8 que induce otra citocina a ser liberada. Por ejemplo, un estado de enfermedad en donde IL-1 juega un papel principal, pero en cual la producción de o la acción de IL-1, da como resultado TNF, podría considerarse mediada por TNF. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden sintetizar de acuerdo con uno o más de los siguientes métodos . Se observa que los procedimientos generales se muestran según se relacionan con la preparación de los compuestos que tienen estereoquímica no especificada. Sin embargo, dichos procedimientos generalmente se aplican a aquellos compuestos de una estereoquímica específica, por ejemplo, cuando la estereoquímica acerca de un grupo es (S) o (R) . Además, los compuestos tienen una estereoquímica (por ejemplo, (R) ) por lo general se puede utilizar para producir aquellos que tienen una estereoquímica opuesta (es decir, (S) ) utilizando métodos bien conocidos, por ejemplo, a través de inversión. ESQUEMA DE REACCIÓN 1 (I) (II) (ni) v) Combinación de amina bicíclica (I) con un heteroarilo (II), sustituido con grupos salientes (LG, por sus siglas en inglés) de reactividad diferente, conduce a (III) selectividad. Esta transformación se puede efectuar ya sea térmicamente (LG = F, Cl) o bajo catálisis metálica (Cu, Pd) cuando LGi es ya sea Cl o I. El reemplazo subsiguiente de LG2 (Cl, F, SOMe, S02Me) con una amina adecuada da el producto final (IV) , bajo ya sea una condición térmica, o catálisis metálica .
(VIb) La amina bicíclica (I) se puede sintetizar de un material de partida común (V) . Por ejemplo, el desplazamiento de Cl en (V) con hidracina conduce a la hidrazida (Vía) que se sabe que experimenta la reconfiguración Dimroth al compuesto triazol (VII, X=N) . Alternativamente el desplazamiento de Cl en (V) con amoniaco conduce a (VIb) que después del tratamiento con cloroacetal conduce al compuesto imidazol (VII, X=C) . Finalmente la función de amina puede instalarse a través del desplazamiento del grupo saliente (LG3, Cl). Alternativamente, el grupo amino se puede instalar anteriormente en el caso de (Vía) .
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Se mezclaron 7-Fenil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-ilamina (1.1 g, 5.2 mmoles), 4-cloro-2-tiometilpirimidina (1.1 g, 6.8 mmoles), BINAP racémico (162 mg, 0.26 mmoles), ter-butóxido de sodio (649 mg, 6.8 mmoles) y 25 mi de tolueno en un matraz de fondo redondo de 100 mi.
El matraz se purgó con argón y se agregó acetato de paladio (58 mg, 0.26 mmoles). La mezcla se calentó a 110aC durante 4.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (25 mi) . La capa orgánica se removió y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez y dos veces con CH2C12. Los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron bajo vacío a aproximadamente 5 mi de volumen total. Se agregaron 5 mi de acetato de etilo, la mezcla se enfrió a 0SC durante 30 minutos, y el sólido resultante se filtró a través de una fritura de vidrio y se lavó con acetato de etilo. El sólido después se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (1/2/2 cloroformo/acetato de etilo/hexano) para proveer (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) - (7-fenil- [1, 2, 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amina como un sólido blanquecino. El producto fue puro a través de TLC (50% de acetato de etilo :hexano) . EM m/z 336 (MH)+.
EJEMPLO 2 Se agregó yodometano (1.75 g, 12.3 mmoles) a una suspensión de (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) - (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amina (690 mg, 2.1 mmoles) y carbonato de potasio (853 mg, 6.2 mmoles) en DMF/cloroformo (10/1, v/v) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró a través de una fritura de vidrio, y el sólido se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró bajo vacío y se purificó a través de cromatografía de columna para dar metil- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) - (7-fenil- [1,2,4] triazol [1,5-c]pirimidin-5-il) -amina como un sólido blanco (365 mg) . El producto fue puro a través de TLC (50% de acetato de etilo:hexano) EM m/z 350 (MH)+.
EJEMPLO 3 Se agregó el complejo de peróxido ácido de urea (28 mg, 0.3 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (64 mg, 0.3 mmoles) a una solución de (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) - (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amina (40 mg, 0.12 mmoles) en acetonitrilo/ácido trifluoroacético (0.6 mi, 1/1, v/v) a 0SC en un matraz de fondo redondo de 50 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla se agitó a 02C durante 1 hora y después se removió el solvente bajo vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna para dar (2-metansulfinil-pirimidin-4-il) - (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amina y (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) - (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amina, cada uno como un sólido blanco. RMN (sulfóxido) (CDC13) d: 9.39 (s, 1H) , 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.82 (d, J = 5.2Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 3.00 (s, 3H) . EM (sulfona) m/z 368 (MH)+.
EJEMPLO 4 Se mezclaron fenetilamina (45 mg, 0.37 mmoles), sulfona (27 mg, 7.4 x 10"5 moles) y l-metil-2-pirrolidinona (0.4 mi) en un matraz en forma de pera de 25 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla se colocó bajo una atmósfera de argón y después se calentó a 1002C durante 25 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (acuoso) , y acetato de etilo. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua tres veces, una vez con salmuera, se secó (MgS04) , se filtro, se concentró bajo vacío, y se purificó a través de cromatografía de columna para dar N2- (7-fenil-[1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 409 (MH)+.
EJEMPLO 5 Se mezclaron ( S ) - 1 -Meti 1-2 - feni 1-etilamine (4 mg, 3.4 x 10"5 moles), sulfóxido (6 mg , 1.7 x 10"5 moles) y 1 -metil -2 -pirrolidinona (0.2 mi) en un matraz en forma de pera de 25 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla se colocó bajo una atmósfera de argón y se calentó a 100aC durante 2 días, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (acuoso) y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró bajo vacío, y se purificó a través de cromatografía de columna para dar N2- ( 1-metil -2 - feni 1-etil ) -N4 - ( 7 -fenil- [1, 2, 4] triazol [1, 5-c] pirimidin-5 -il ) -pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 423 (MH)+.
EJEMPLO 6 Se mezclaron (R) -1-fenil-etilamina (57 mg, 0.47 mmoles), sulfóxido y sulfona (17 mg, proporción de 1:1, aproximadamente 4.7 x 10"5 moles), y l-metil-2-pirrolidinona (0.4 mi) en un matraz en forma de pera de 25 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla se colocó bajo una atmósfera de argón, se calentó a 100aC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (acuoso) y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró, se concentró bajo vacío, y se purificó a través de cromatografía de columna para dar (R) -N2- (1-fenil-etil) -N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 409 (MH)+ EJEMPLO 7 Se mezcló (S) -1-fenil-etilamina (150 mg, 1.2 mmoles), sulfóxido y sulfona (44 mg, proporción 1:1, aproximadamente 0.12 mmoles), y l-metil-2-pirrolidinona (0.4 mi) en un matraz en forma de pera de 25 mi configurada con una barra de agitación magnética. La mezcla se colocó bajo una atmósfera de argón, se calentó a 1002C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (acuoso y acetato de etilo) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó, (MgS0) , se filtró, se concentró bajo vacío, y se purificó a través de TLC de preparación para dar (S) -N2- (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5- c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 409 (MH)+.
EJEMPLO 8 Se agregó el complejo de peróxido ácido de urea (30 mg, 0.32 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (67 mg, 0.32 mmoles) a una solución de tioéter (70 mg, 0.20 mmoles) en acetonitrilo/ácido trifluoroacético (1.0 mi, 1/1, v/v) a 02C en un matraz de fondo redondo de 25 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla se agitó a 02C durante 1 hora y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna para dar (2-metansulfinil-pirimidin-4-il) -metil- (7-fenil- [1 , 2 , 4] triazol [1, 5-c]pyrimidin-5-il) -amina y (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -metil- (7-fenil- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amina, cada uno como un sólido blanco. EM (sulfóxido) m/z 366 (MH)+. EM (sulfona) m/z 382 (MH)+.
EJEMPLO 9 Se mezclaron (R) -1-fenil-etilamina (0.2 mi), sulfóxido (12 mg, 3.3 x 10"5 moles), y l-metil-2-pirrolidinona (0.2 mi) en un matraz en forma de pera a 25 mi configura con una barra de agitación magnética. La mezcla se colocó bajo una atmósfera de argón, se calentó a 1002C durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y después se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (acuoso) y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró bajo vacío, y se purificó a través de TLC de preparación para dar rf-metil-N2- (R) - (1-fenil-etil) -N4- ( 1 -fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 423 (MH)+.
EJEMPLO 10 Se mezclaron (S) -l-metil-2-fenil-etilamina (0.1 mi), sulfóxido (15 mg, 4.2 x 10"5 moles), y l-metil-2-pirrolidinona (0.1 mi) en un matraz en forma de pera de 25 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla se colocó bajo una atmósfera de argón, se calentó a 1002C durante 2 días, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (acuoso) y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró bajo vacío, y se purificó a través de TLC de preparación para dar N^-metil-iV2- (S) - (1-metil-2-fenil-etiD -N4- (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1,5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 437 (MH)+.
EJEMPLO 11 Se mezclaron [ (3 )- (2-amino-propil) -fenilo] -metanol (149 mg, 0.9 mmoles), sulfóxido y sulfona (160 mg, aproximadamente 0.45 mmoles) y l-metil-2-pirrolidinona (1.0 mi) en un matraz en forma de pera de 25 mi equipada con una barra de agitación magnética. La mezcla se colocó bajo una atmósfera de argón y, se calentó a 1002C durante 18 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, y después se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (acuoso) y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró bajo vacío, y se purificó a través de TLC de preparación para dar [3- (2-{4- [metil- (7-fenil-[1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino}-propil) -fenilo] -metanol como un sólido blanco. EM m/z 467 (MH)+.
EJEMPLO 12 Se agregó azida de difenilfosforilo (103 mg, 0.38 mmoles) y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (58 mg, 0.38 mmoles) a una solución de alcohol (87 mg, 0.19 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mi) en un matraz en forma de pera de 25 mi configurado con una barra de agitación magnética. La solución se calentó a 35SC, se agitó durante la noche, y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó una vez con agua, se secó (MgS0 ) , se filtró y se purificó a través de cromatografía de columna para dar N2- [2- (3-azidometil-fenil) -1-metil-etil] -N4-metil-N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 492 (MH)+. Se agregó paladio sobre carbono (8 mg, 10% en peso) a una solución de 2 mi de metanol, de 1 , 4-ciclohexadieno (64 mg, 0.8 mmoles) y la azida anterior (80 mg) en un frasco en forma de pera de 25 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El celite se lavó con metanol 3 veces, el filtrado se concentró bajo vacío, el residuo se dividió entre NaHC03 y CHC1 , las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CHC12 tres veces. Los extractos combinados se concentraron bajo vacío y se purificaron a través de cromatografía de columna para dar N2- [2- (3-aminometil-fenilo) -1-metil-etil] -rf-metil-N4- (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 466 (MH)+.
EJEMPLO 13 Se mezclaron (S) - [ (3 ) - (2-amino-propil) -fenil] -metanol (132 mg, 0.8 mmoles), sulfona (150 mg, 0.35 mmoles), y l-metil-2-pirrolidinona (1.0 mi) en un matraz en forma de pera de 25 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla se colocó bajo una atmósfera de argón, se calentó a 1002C durante 2.5 días, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (acuoso) y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró, se concentró bajo vacío, y se purificó a través de cromatografía de columna para dar (S)-[3- (2- {4- [metil- (7-fenil- [1,2, 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-Sil) -amino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -fenil] -metanol como un sólido blanco. EM m/z 467 (MH)+.
EJEMPLO 14 Se agregó azida de difenilfosforilo (118 mg, 0.42 mmoles) y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (81 mg, 0.42 mmoles) a una solución de 1 mi de tetrahidrofurano de alcohol (100 mg, 0.21 mmoles) en un matraz en forma de pera de 25 mi equipado con una barra de agitación magnética. La solución se calentó a 402C y se agitó durante la noche. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó una vez con agua, se secó (MgS0 ) , se filtró, y se purificó a través de cromatografía de columna para dar (S) -N2- [2- (3-azidometil-fenil) -1-metil-etil] -i^-metil-N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 492 (MH)+. Se agregó trifenilfosfina (55 mg, 0.21 mmoles) y agua (0.15 mi) a una solución de 1.0 mi de tetrahidrofurano de la azida anterior (81 mg) en un matraz en forma de pera de 25 mi configurada con una barra de agitación magnética. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró bajo vacío, y se purificó a través de cromatografía de columna para dar (S) -N2- [2 - (3-aminometil-fenil) -1-metil-ethyl] -iV-metil-N4- (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 466 (MH)+.
EJEMPLO 15 Se mezcló éster ter-butílico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (472 mg, 2.4 mmoles), sulfona (300 mg, 0.79 mmoles), y l-metil-2-pirrolidinona (5.0 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con una barra de agitación magnética. La mezcla se colocó bajo una atmósfera de argón y, se calentó a 1002C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (acuoso) y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró bajo vacío, y se purificó a través de cromatografía de columna para dar éter ter-butílico de ácido 4-{4- [metil- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c] pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino} -piperidin-1-carboxílico como un sólido blanco. EM m/z 502 (MH)+.
EJEMPLO 16 Se agregaron 5 mi de ácido trifluoroacético a una solución de 5 mi de solución de diclorometano de la amina protegida Boc (110 mg, 0.22 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 100 mi, equipado con una barra de agitación magnética. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente se removió bajo vacío. La mezcla se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (acuoso) y CH2C12, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 tres veces. Los extractos se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron bajo vacío, y se purificaron a través de cromatografía de columna para dar Is -metil-N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -N2-piperidin-4- pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 402 (MH)+.
EJEMPLO 17 Se mezcló amina (400 mg, 1.44 mmoles), sulfóxido (524 mg, 1.44 mmoles) y 1,4-dioxano (3 mi) en un matraz en forma de pera de 25 mi equipado con una barra de agitación magnética. La mezcla se colocó bajo una atmósfera de argón, se calentó a 100 SC durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (acuoso) y CHC1 . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró, se concentró bajo vacío, y se purificó a través de cromatografía de columna para dar éster ter-butílico de ácido {1- [3- (2- {4- [metil-7- ( fenil-[1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino}-propil) -fenil] -etil}carbámico como un sólido blanco. Se mezclaron 5 mi de ácido trifluoroacético, 5 mi de CH2Cl2, y la amina protegida Boc (374 mg, 0.65 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 100 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el solvente se removió bajo vacío. La mezcla se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (acuoso) y CH2Cl2, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 tres veces. Los extractos se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron bajo vacío, y se purificaron a través de cromatografía de columna para dar ^-{2- [3- (1-amino-etil) -fenil] -1-metil-etil} -N^-metil-N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c] pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 480 (MH)+.
EJEMPLO 18 Se mezcló bicarbonato de di-ter-butilo (4.08 g, 18.7 mmoles), amina racémica (5.8 g, 12.5 mmoles), y 50 mi de CH2C1 en un matraz de fondo redondo de 50 mi y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió con agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 dos veces. Los extractos combinados se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron para dar la amina Boc como un sólido. Se separaron los enantiómeros a través de SFC de fase inversa para dar éster ter-butílico de ácido (R)-[3-(2-{4- [metil- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) amino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -bencilo] -carbámico. [Chiralpak AD-H (150 x 4.6 mm i.d.), 0.2% dietilamina en MeOH/C02 (1) (20:80) ] . El carbamato se removió como en el Ejemplo 17 para dar N2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etil] -iV^-metil-N4-(7fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido blanco. EM m/z 466 (MH)+.
EJEMPLO 19 Se mezcló 7-fenil-lH- [1 , 2 , 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ona (1.21 g, 5.73 mmoles) con 10 mi de P0C13 y diisopropiletilamina (1.5 mi, 8.6 mmoles) y la mezcla se calentó a 1202C y se agitó vigorosamente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo vacío, se secó a azeotrópicamente con tolueno, el residuo se diluyo con diclorometano, y se lavó con NaHC03 hasta que la capa acuosa separada se hizo ligeramente básica. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío para dar el producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo/hexanos, 1:5 -1:2) para dar 5-cloro-7-fenil- [1 , 2 , 4] triazol [1, 5-a]piridina como un sólido blanco. EM m/z 230 (MH)+.
EJEMPLO 20 Se mezclaron metilamina (5 mi, 2. OM en MeOH) y diisopropiletilamina (0.1 mi) con el cloruro (0.7 g, 3.04 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas en un tubo sellado, después se enfrió a 0eC. El precipitado blanco se filtró y se lavó con acetato de etilo-éter para dar metil- (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -amina como un sólido blanco. EM m/z 225 (MH)+.
EJEMPLO 21 Se mezcló metilamina (0.62 g, 2.8 mmoles) con rac-BINAP (87 mg, 0.14 mmoles), Pd(OAc)2 (32 mg, 0.14 mmoles) y ter-butóxido de sodio en un frasco de reacción. Después de purgar con N2 durante 10 minutos, se agregó tolueno seguido por 4-cloro-2-tiometilpirimidina (0.64 mi, 2 equivalentes). La mezcla se selló y se calentó a 1202C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con cloruro de amoniaco (saturado acuoso) y se diluyó con agua y DCM. La capa acuosa separada se extrajo con DCM, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. La remoción del material volátil bajo vacío proveyó el producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (de 0 a 2% de MeOH en DCM) para dar metil- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) - (7-fenil- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-5-il) -amina como un sólido amarillo claro. EM m/z 349 (MH)+.
EJEMPLO 22 Se agregó Í?-CPBA (0.23 g, 0.948 mmoles) a una solución fría (02C de tioéter) (0.3 g, 0.86 mmoles) en diclorometano y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos antes de extinguirse con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH (acuoso) 1 N y después se secaron sobre Na2S0 . La filtración seguida por la evaporación proveyó el sulfóxido crudo (con rastros de sulfona) que se mezcló con [3- (2-amino-propil) -fenil] -metanol (0.31 g, 2 equivalentes) en l-metil-2- pirrolidinona (5 mi).
La mezcla completa se calentó a 100 SC durante 18 horas y el material volátil se removió a través de destilación al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (2% -> 5% MeOH en DCM) para producir el alcohol bencílico deseado como un sólido blanquecino. Se trató una solución de 5 mi de tetrahidrofurano del ácido bencílico (0.17 g, 0.37 mmoles) con DBU (0.12 mi, 0.73 mmoles) y azida de difenilfosforilo (0.12 mi, 0.54 mmoles) a 02C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la dilución con cloruro de amonio saturado (acuoso) las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO)4, se filtraron, y se concentraron bajo vacío para dar la azida cruda la cual se trató inmediatamente con 10% de Pd/C (0.1 g) en 5 mi de etanol bajo H (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante la noche. La filtración seguida por la concentración bajo vacío produjo el producto crudo, el cual después se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar N2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etil] -i -metil-W4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina. EM m/z 465 (MH)+.
EJEMPLO 23 Se agregaron 50 mi de hidróxido de amonio a una solución de 4 , 6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina (1.9 g, 9.7 mmoles) en 20 mi de isopropanol en tubo sellado y la mezcla resultante se calentó a 100 2C durante 15 horas. La mezcla se extrajo a temperatura ambiente, se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron bajo vacío para proveer un sólido blanco. EM m/z 176 (MH) + .
EJEMPLO 24 Se calentó una mezcla de 6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamina (0.9 g, 5.14 mmoles) y cloroacetaldehído (6.5 mi, 51.4 mmoles) en 10 mi de etanol a reflujo durante 2.5 horas y se trajo a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano, se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó, se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 0-4% MeOH/CH2Cl2 para dar un sólido blanco. EM m/z 200 (MH)+.
EJEMPLO 25 Se calentó una mezcla de 7-cloro-5-metilsulfanil-imidazo [1, 2-c]piridina (0.66g 3.3 mmoles), ácido feniloborónico (0.8 g, 6.6 mmoles), [1,1'-bis (difenilofosfino) ferrocen] dicloro paladio(II) (0.27 g, 0.33 mmoles), carbonato de sodio 2M (1.05 g, 9.9 mmoles) y 13 mi de DME a reflujo durante 8 horas y se trajo a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 0-2% MeOH/CH2Cl2 para dar un sólido amarillo. EM m/z 242 (MH)+.
EJEMPLO 26 Se disolvió 5-metilsulfanil-7-fenil-imidazo [1, 2-c]pirimidina (7.14 g, 30 mmoles) en CH3CN/TFA (40 ml/10 mi) y se trajo a 02C. A esta suspensión se agregó peróxido ácido de urea (4.2 g, 45 mmoles) seguido por la lenta adición de anhídrido trifluoroacético (6.3 mi, 45 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 02C durante 15 minutos. Gradualmente se trajo a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 al 5%, salmuera, se secó, se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 0-4% MeOH/CH2Cl2. EM m/z 258 (MH) + .
EJEMPLO 27 Se calentó 5-metansulfinil-7-fenil-imidazo [1, 2-c]pirimidina (2.57 g, 10 mmoles) y metilamina (5 mi, 2M in tetrahidrofurano) en 5 mi de l-metil-2-pirolidinona en un tubo sellado durante 15 horas. La mezcla se trajo a temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, NaHC03 saturado, salmuera, se secó, se concentró y purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 1-2% MeOH/ CH2C12. EM m/z 225 (MH) + .
EJEMPLO 28 Se purgó una mezcla de metil- (7-fenil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-il) -amina (0.16 g, 0.71 mmoles), 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina (0.11 mi, 0.92 mmoles), tris(acetona de dibenciliden) dipaladio (0) (33 mg, 0.04 mmoles), rac-BINAP (25 mg, 0.04 mmoles) y NaOtBu (89 mg, 0.92 mmoles) con N2 durante 15 minutos, después de la adición de 1.5 mi de tolueno. La suspensión resultante se calentó a 1102C durante 3 horas. La mezcla se trajo a temperatura ambiente, se vació en NHC1 saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y purificaron a través de cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0-4% MeOH/CH2Cl2 para dar un sólido amarillo. EM m/z 349 (MH)+.
EJEMPLO 29 Se disolvió metil- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -(7-fenil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-il) -amina (0.19 g, 0.55 mmoles) en CH3CN/TFA (5 mi/0.4 mi) y se trajo a 02C. A esta suspensión se agregó peróxido ácido de urea (77 mg, 0.83 mmoles) seguido por la lenta adición de TFAA (0.12 mi, 0.83 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 02C durante 10 minutos. Gradualmente se trajo a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 al 5%, salmuera, se secó, se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 0-4% Me0H/CHCl2 para dar un sólido amarillo. EM m/z 365 (MH)+.
EJEMPLO 30 Se calentó una mezcla de (2-metansulfil-pirimidin-4-il) -metil- (7-fenil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-il) -amina (0.12 g, 0.33 mmoles), [3- (2-amino-propil) -fenilo] -metanol (50 mg, 0.30 mmoles), y diisopropiletilamina (51 µl , 0.33 mmoles) en 1 mi de DMSO en un microondas a 1502C durante 15 minutos. La mezcla se vació en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NH4C1 saturado, salmuera, se secaron, se concentraron y purificaron a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 0-4% MeOH/CH2Cl2. EM m/z 466 (MH) + . 1H RMN (CDCl3) d: 0.84 (bs, 3H) , 2.3 (bs, 1H) , 2.74 (dd, 2H, J= 8.0), 3.69 (s, 3H) , 4.67 (s, 2H) , 4.80 (bs, 1H) , 6.13 (d, 1H, J= 5.60), 6.87 (bs, IH) , 7.17 (b, 3H) , 7.49 (m, 4H) , 7.83 (s, 1H) , 8.08 (d, 2H, J= 7.20), 8.14 (d, 1H, j= 6.0) .
EJEMPLO 31 Una mezcla de [3- (2-{4-{metil- (7-fenil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-il-amino]pirimidin-2-ilamino}-propil) -fenilo} -metanol (60 mg, 0.13 mmoles) y DBU (25 µl, 0.17 mmoles) en tetrahidrofurano se trajo a 02C seguido por la adición de DPPA (36 µl, 0.17 mmoles) . La mezcla resultante se trajo gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas; se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 0-4% MeOH/CH2Cl2. EM m/z 491 (MH)+.
EJEMPLO 32 Se agitó una mezcla de N2- [2- (3-acidometil-fenil) -1-metil-etil-N4- (7-fenil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina (50 mg, 0.10 mmoles) y trifenilfosfina (39 mg, 0.15 mmoles) en THF/H20 (1 ml/0.2 mi) a temperatura ambiente durante 15 horas, se vació en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron y purificaron a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 0-8% 2 M NH3 MeOH/CH2Cl2 para dar un sólido amarillo claro. EM m/z 465 (MH) + . XH RMN (CDC13) d: 0.96 (sb, 3H) , 1.65 (sb, 3H) , 2.71 (dd, 2H, J= 6.0), 3.70 (s, 3H) , 3.81 (s, 2H) , 4.85 (sb, 1H) , 5.96 (d, 1H, J= 5.60), 6.94 (m, 2H) , 7.18 (m, 3H) , 7.47 (m, 3H) , 7.60 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.08 (m, 3H) .
EJEMPLO 33 (2-Fluoro-6-metil-pirimidin-4-il) -metil- (7-fenil- [1,2,4] riazol [1, 5-c] irimidin-5-il) -amina (a) 2 , 4-Diflouro-6-metil-pirimidina Se pesó rápidamente fluoruro de potasio (50 g, 0.86 moles) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un condensador de reflujo y una barra de agitación magnética. El sólido se secó con una flama ligeramente bajo vacío durante 15 minutos y se dejó en la bomba de vacío durante la noche. El recipiente después se cargó rápidamente con 2,4-dicloro-6-metil-pirimidina (25.0 g, 0.156 mol) y cis-diciclohexano-18-corona-6 (0.93 g, 2.5 mmoles) y el recipiente se agitó manualmente para mezclar íntimamente los sólidos . Después se agregaron 60 mi de tetraglima y la lechada se calentó bajo nitrógeno a 1502C durante 5 horas. El condensador de reflujo se reemplazó con una cabeza de destilación de trayectoria corta. La destilación bajo vacío proveyó un aceite incoloro, transparente. Pe 30-402C @ 6 Torr . b) (2-Fluoro-6-metil-pirimidin-4-il) -metil- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amina .
Se agregó hidruro de sodio (650 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 16.1 mmoles) a una solución a -402C agitada de la triazolpirimidina de amina (2.83 g, 13.4 mmoles) en 40 mi de DMF en un matraz de fondo redondo de 100 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Después se agregó 2 , 4-difluoro-6-metil-pirimidina (1.56 g, 13.4 mmoles) (Ejemplo 1) a la lechada amarilla y la agitación continuó durante 12 horas con calentamiento gradual a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació cuidadosamente en agua y se extrajo con cloroformo (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (5 x 50 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proveer un sólido amarillo. El residuo se absorbió en CHC13, se cargó en una columna de gel de sílice pre-empacada de 330g y se eluyó con 0-3% MeOH:CH2Cl2. Las fracciones menos polares contuvieron el producto deseado. Estas fracciones se concentraron para proveer un sólido amarillo. EM m/z 322 (MH)+. Las reacciones más polares fueron consistentes con la aminotriazolpirimidina recuperada. EM m/z 212 (MH)+. (c) (2-Fluoro-6-metil-pirimidin-4-il ) - (7-fenil- [ 1 , 2 , 4 ] triazol [1 , 5-c] pirimidin-5-il ) -amina La fluorotriazolpirimidina del paso (b) anterior (380 mg, 1.18 mmoles), K2C03 (491 mg, 3.55 mmoles) y yoduro de metilo (0.22 mi, 3.55 mmoles) se agitaron magnéticamente en 20 mi de DMF y 5 mi de CHC13 a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo de 50 mi durante 1 hora. Se formó un precipitado fino y se recolectó a través de filtración. El sólido amarillo claro es consistente con el producto deseado. EM m/z 336 (MH)+.
EJEMPLO 34 N2-[2-(3-Aminometil-fenil)-lS-metil-etil]-6-metil-N4-metil-N4- (7-fenil- [1#2# 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2,4- diamina (a) 3-(25-{4-Metil-6-[metil-(7-fenil-[l,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino}-propil) -benzonitrilo Una mezcla de fluorotriazolpirimidina (396 mg, 1.18 mmoles) (Ejemplo 1) y 3- (2S-amino-propil) -benzonitrilo (175 mg, 1.09 mmoles) en 10 mi 1,4-dioxano en un matraz de fondo redondo de 25 mi configurado con' una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo se calentó a 1002C durante 25 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con 10 mi de agua, y se extrajo con CHC13 (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 mi de salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron. El residuo se absorbió en CH2C12 y se cargó en una columna de gel de sílice pre-empacada de 40 g. La elusión con 1.5-3% MeOH:CH2Cl2 proveyó el compuesto deseado como un polvo blanquecino. EM m/z 476 (MH)+. (b) N - [2S- ( 3-Aminometil-f enilo) -1-metil-etil ] -6-metil-N4-metil-N4- ( 7-fenil- [ 1 , 2 , 4 ] triazol [ 1 , 5-c ] -pirimidin-5-il ) -pirimidin-2 , 4-diamina Se cargo el nitrilo del paso (a) anterior (235 mg, 0.49 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 50 mi. El matraz se enjuagó con nitrógeno y se agregó níquel Raney 2400 (1 mi). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 3 horas. La lechada negra se filtró a través de una almohadilla de celite y se evaporó al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa delgada de preparación (MeOH al 5% (conteniendo 10% de NHOH) :CH2C12) y la fracción más polar se aisló para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino EM m/z 480 (MH)+.
EJEMPLO 35 N2-{2-[3-(li2-Amino-etil)-fenil]-lS-metil-etil}-N4-metil-N4- (7-fenil- [1,2, 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 4- diamina (a) éster ter-butilo de ácido {IR- [3- (2S- {4-Metil- 6- [metil- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirirnidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -fenil] -etil} -carbámico Una mezcla del fluorotriazolpirimidina (125 mg, 0.37 mmoles) (Ejemplo 1), éster ter-butílico de ácido {IR- [3-(2S-amino-propil) -fenilo] -etil} -carbámico (104 mg, 0.37 mmoles) y DIPEA (0.35 mi, 1.85 mmoles) 4 mi de 1,4-dioxano en un matraz de fondo de redondo de 10 mi ajustado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo se calentó a 1002C durante 3 días. La mezcla de reacción después se enfrió temperatura ambiente, se diluyó con 10 mi de agua, y se extrajo con CHC13 (3 x 20 mi) . El orgánico combinado se secó sobre MgS0 y se concentró. El residuo se absorbió en CHC13 y se cargó en una columna de gel sílice pre-empacada de 40 g. La elusión con 0-2.5% MeOH (conteniendo NH4OH al 10%) :CH2C12 proveyó el compuesto deseado como un polvo blanquecino. EM m/z 594 (MH)+. (b) N2-{2-[3-(lR-Amino-etil)-fenil]-lS-metil-etil}-N4-metil-N4- (7-fenil- [1, 2, 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidina-2 , 4-diamina Se disolvió la amina protegida BOC de (a) anterior (63 mg, 0.11 mmoles) en 1.5 mi de CH2C12 en un matraz de fondo redondo de 5 mi. Se agregó 1 mi de TFA y la mezcla de reacción se agitó magnéticamente a temperatura ambiente durante 5 minutos . La solución después se vació cuidadosamente en una solución de 20 mi de NaHC03 saturado y se extrajo con CH2C12 (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas se lavaron con 10 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío para proveer el compuesto deseado como un sólido blanco. EM m/z 494(MH)+.
EJEMPLO 36 3-(2S-{4-[Metil-(7-£enil-[l,2,4]triazol[l,5-c]piriniidin-5- il) -amino] -pirimidin-2-ilamino}-propil) -bencenesulfonamida (a) Éster bencílico de ácido [2- (3-Clorosulfonil-fenil) -lS-metil-etil] -carbámico 1) n-B ü,TMEDA, 0'C 2)S02>-78eCaTR 3) NCS, EtOAc, NaH2P0, 0 ßC Se agregó gota a gota n-Butil-litio (6.8 mi, 1.5 M en hexano, 10.9 mmoles) a una mezcla a -782C de éster bencílico de ácido [2- (3-bromo-fenil) lS-metil-etil] -carbámico (1.59 g, 4.55 mmoles) y TMEDA (1.65 mi, 10.9 mmoles) en 90 mi de éter dietílico en un matraz de fondo redondo de 250 mi configurado con una barra de agitación magnética. La solución amarilla heterogénea se agitó a 02C durante 90 minutos. La solución se enfrió a -782C y se agregó a través de una cánula a una solución de 20 mi de S02 en 50 mi de éter dietílico a -782C. La mezcla de reacción se agitó a -782C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. La lechada blanca después se evaporó al vacío, se agregaron 50 mi de éter y la lechada blanca se filtró y se lavó con cantidades copiosas de éter dietílico. El sólido blanco resultante se disolvió en 100 mi de solución de NaH2P04 1 M y se agregaron 100 mi de EtOAc. La mezcla bifásica se enfrió a 02C y se agregó NCS (2.13 g, 15.9 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 100 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo el cual se utilizó directamente en el paso siguiente. (b) Éster bencílico de ácido [lS-Metil-2- (3-sulfamoil-fenil) -etil] -carbámico Se disolvió éster bencílico de ácido [2- (3-clorosulfonil-fenil) -lS-metil-etil] -carbámico (0.80 g, 2.19 mmoles) en una mezcla de 10 mi de THF y 10 mi de hidróxido de amonio acuoso concentrado en un matraz de fondo redondo de 100 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se removió el THF al vacío y la solución se diluyó con 25 mi de CH2Cl2, y 25 mi de H20. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con 25 mi de de CHC13. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 25 mi) y se secaron sobre MgS04. El material crudo se absorbió en CH2C1 y se cargo en una columna de gel de sílice pre-empacada de 40 g. La elusión con 0-3% MeOH:CH2Cl2 y el compuesto del título como un aceite incoloro. EM m/z 349 (MH)+. (c) 3- (2S-Amino-propil) -bencensulfonamida La amina CBz del paso (c) anterior (310 mg, 0.89 mmoles) y Pd/C al 10% (100 mg, 0.094 mmoles) en 3 mi de EtOH se agitaron bajo una atmósfera de nitrógeno (globo) en un matraz de fondo redondo de 10 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas y después se agitó a través de una almohadilla de celite y el solvente se removió bajo presión reducida. El compuesto del título se aisló como un aceite incoloro. EM m/z 215 (MH)+. (d) 3-(2S-{4-[Metil-(7-fenil- [1,2,4] trizólo [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -bencenesulfonamida Una mezcla del sulfóxido (143 mg, 0.39 mmoles), la amina del paso (C) anterior (84 mg, 0.39 mmoles), DIPEA (0.70 mi, 3.9 mmoles) y 3 mi de t-BuOH, se cargaron en un recipiente de microondas de 5 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se sometió a irradiación por microondas a 2002C durante 30 minutos. La solución se diluyó con 50 mi de CHC13 y 50 mi de H20, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con 50 mi de CHC13. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mi) y se secaron sobre MgS0 . El material crudo se absorbió en CH2C12 y se cargó en una columna de gel de sílice pre-empacada de 40 g. La elusión con 0-10% Me0H:CH2Cl2 dio el compuesto del título como un sólido blanco. EM m/z 516 (MH)+.
EJEMPLO 37 N- (2-Dimetilamino-etil) -N-metil-3- (2S-{4- [metil- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2- ilamino)-propil) -bencensulfonamida (a) éter bencílico de ácido (2-{3-[(2- dimetilaamino-etil) -metil-sulfamoil] -fenil} -lS-metil-etil) - carbámico , Se disolvió el éster bencílico de ácido [2- (3- clorosulfonil-fenil) -lS-metil-etil] -carbámico (0.80 g, 2.19 mmoles) en 10 mi de THF en un matraz de fondo de redondo de 100 mi configurado con una barra de agitación magnética. Se agregó N, N, iV'-trimetiletilenodiamina (2.0 mi) y la mezcla se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. El THF después se removió al vacío y la solución se diluyó con CH2C12 (25 mi) y H20 (25 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con CH2C12 (25 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron salmuera (1 x 25 mi) y se secaron sobre MgS0 . El material crudo se absorbió en CH2C12 y se cargó en una columna de gel de sílice pre-empacado de 40 g. La elusión con 0-10% MeOH; CH2C12 dio el compuesto del título como un aceite incoloro. EM m/z 434 (MH)+. (b) 3- (2S-Amino-propil) -N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-bencenesulfonamida La amina CBz del paso (a) anterior (410 mg, 0.95 mmoles) y Pd/C al 10% (100 mg, 0.094 mmoles) en 3 mi de EtOH se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) en un matraz de fondo Redondo de 10 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y después se filtró a través de una almohadilla de celite y el solvente se removió bajo presión reducida. El compuesto del título se aisló como un aceite incoloro. EM m/z 300 (MH)+. (c) N- (2-Dimetilamino-etil) -N-metil-3 - (2S-{4- [metil- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino}-propil) -bencensulfonamida Una mezcla del sulfóxido (117 mg, 0.32 mmoles), la amina del paso (b) anterior (142 mg, 0.47 mmoles), DIPEA (0.80 mi, 4.7 mmoles) y 3 mi de t-BuOH se cargaron en un recipiente de microondas a 5 mi configurado con una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas a 200 2C durante 30 minutos. La solución se diluyó con 50 mi de CHC13 y 50 mi de H0. Las capas se separan y la capa acuosa se extrajo una vez con CHC13 (50 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mi), y se secaron sobre MgS04. El residuo se absorbió en CH2C12, cargado sobre una columna de gel de sílice pre-empacada de 40 g y se eluyó con 0-10% Me0H:CH2Cl2. Las fracciones más polares fueron consistentes con el producto deseado. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar un sólido blanco. EM m/z 601 (MH)+.
Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos se utilizaron para caracterizar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir la producción de TNF-a y IL-l-ß. El segundo ensayo se puede utilizar para medir la inhibición de TNF-a y/o IL-l-ß en ratones después de la administración oral de los compuestos de prueba. El tercer ensayo, la inhibición de la unión de glucagón en un ensayo in vi tro, se puede utilizar para caracterizar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir la unión de glucagón. El cuarto ensayo, del ensayo in vi tro de la actividad de la inhibición de enzima de ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) se puede utilizar para caracterizar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir (COX-I y COX-2) . El quinto ensayo, el ensayo de inhibición de Raf-cinasa, se puede utilizar para caracterizar los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de MEK, a través de Raf-cinasa activada.
Ensayo De Producción de TNF de Monocito Activado por Lipopolisacárido Aislamiento de monoci tos Los compuestos de prueba se evaluaron in vi tro para la habilidad de inhibir la producción de TNF a través de monocitos activados con lipopolisacárido bacteriano (LPS, por sus siglas en inglés) . Se obtuvieron leucocitos de una fuente residual fresca (un subproducto de platelféresis) de un banco de sangre local, y las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron a través de centrifugación de gradiente de densidad en Ficol-Paque Plus (Pharmacia) . Los PBMC se suspendieron a 2 x 106/ml en DMEM suplementado para contener FCS al 2%, 10 mM, 0.3 mg/ml de flutamato, 100 U/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina (medio completo) . Las células se colocaron en placas de cultivo de 96 cavidades, de fondo plano Falcon (200 µl/cavidad) se cultivaron durante la noche a 372C y C02 al 6%. Se removieron las células no adherentes a través de lavado con 200 µl/ cavidad de medio fresco. Las cavidades que contuvieron las células adherentes (aproximadamente 70% de monocitos) se rellenaron con 100 µl de medio fresco.
Preparación de soluciones concentradas del compuesto de prueba Los compuestos de prueba se disolvieron en DMZ . Las soluciones concentradas del compuesto se prepararon a una concentración inicial de 10 - 50 µM. Las concentraciones se diluyeron inicialmente a 20 - 200 µM en medio completo. Después se prepararon 9 diluciones seriales dobles de cada compuesto en medio completo. Tratamiento de células con compuestos de prueba y activación de producción de TNF con lipopolisacárido Se agregaron cien microlitros de dilución de cada compuesto de prueba a cavidades de microtitulación conteniendo monocitos adherentes y 100 µl de medio completo. Los monocitos se cultivaron con los compuestos de prueba durante 60 minutos tiempo en el cual se agregaron 25 µl de medio completo conteniendo 30 ng/ml de lipopolisacárido de E. coli K532 a cada cavidad. Las células se cultivaron durante 4 horas adicionales. Los sobrenadantes de cultivo después se removieron y la presencia de TNF en los sobrenadante se cuantificó utilizando ELISA. ELISA TNF Las placas ELISA de Alta Unión Cornig de 96 cavidades, de fondo plano, se cubrieron durante la noche (42C) con 150 µl/cavidad de 3 µg/ml de MAb de TNF-a MAb antihumano de murino (R&D Systems #MAB210) . Las cavidades después se bloquearon durante 1 hora a temperatura ambiente con 200 µl/cavidad de regulador de pH ELISA libre de CaCl2 suplementado para contener 20 mg/ml de BSA (regulador de pH ELISA estándar: 20 M, 150 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 0.15 mM timerosal, pH 7.4) Las placas se lavaron y se rellenaron con 100 µl de los sobrenadantes de prueba (diluidos a 1:3) o estándares. Los estándares consistieron de 11 diluciones seriales de 1.5 veces de una concentración de 1 ng/ml de TNF humano recombinante (R&D Systems) . Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora en un agitador orbital (300 rpm) , se lavaron y se rellenaron con 100 µl/cavidad de 0.5 µg/ml de TNF-a antihumano de cabra (R&D systems #AB-210-NA) bioteñido a una relación de 4:1. Las placas se incubaron durante 40 minutos, se lavaron y se rellenaron con 100 µl/cavidad de fosfatasa alcalina-estreptavidina conjugada (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) a 0.02 0.02 µg/ml. Las placas se incubaron durante 30 minutos, se lavaron y se rellenaron con 200 µl/cavidad de 1 mg/ml de fosfato de p-nitrofenilo. Después de 30 minutos, las placas se leyeron a 405 nm en un lector de placas Vmax- Análisis de los datos Los datos de la curva estándar se establecieron a un polinómico del segundo orden y las concentraciones de TNF-a desconocidas se determinaron de su OD a través de la resolución de esta ecuación para la concentración. Las concentraciones TNF después se graficaron contra la concentración del compuesto de prueba utilizando un polinómico del segundo orden. Esta ecuación después se utilizó para calcular la concentración de los compuestos de prueba causando un 50% de reducción en la producción de TNF. Los compuestos de la invención también demuestran que inhiben la liberación inducida por LPS de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 de monocitos a través de la medición de las concentraciones de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 a través de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. En una forma similar al ensayo anteriormente descrito que involucra la liberación inducida por LPS de TNF-a de monocitos, los compuestos de esta invención también pueden demostrar que inhiben la liberación inducida por LPS de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 de monocitos a través de la medición de las concentraciones de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 a través de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. De esta forma, los compuestos de la invención pueden disminuir los niveles de elevados de TNF-a, los niveles de IL-1, IL-6, y IL-8. La reducción de los niveles elevados de estas citocinas inflamatorias a niveles básales o por debajo es favorable para el control, desaceleración del avance, y mitigación de muchos estados de enfermedad. Todos los compuestos son útiles en los métodos para tratar estados de enfermedades en donde TNF-a, IL-1 ß, IL-6, y IL-8 juegan un papel que abarca la definición de enfermedades mediadas por TNF-a descritas aquí .
Ensayo de producción de TNF de célula THP1 activada por lipopolisacáridos Las células THPl se volvieron a suspender en medio THP1 fresco (RPMI 1640, FBS, 1XPGS, 1XNEAA por calor al 10%, más 30 µM de ßME) a una concentración de lE6/ml. Se colocaron en placas 100 microlitros de células por cavidad en un cultivo de tejido de 96 cavidades de poliestireno. Se preparó un microgramo por mi de PLS bacteriano en medio THP1 y se transfirió a las cavidades. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO al 100% y se diluyeron serialmente 3 veces en una placa de microtitulación de 96 cavidades de polipropileno (placa de fármaco) . Las cavidades de control ALTO y de control BAJO contuvieron solamente DMSO. Se transfirió 1 microlitro del compuesto de prueba desde la placa del fármaco seguido por 10 µl de LPS a la placa de la célula. Las células tratadas se indujeron para sintetizar y secretar TNF-a a 372C durante 3 horas. Se transfirieron 40 microlitros del medio condicionado a una placa de polipropileno de 96 cavidades conteniendo 110 µl de regulador de pH ECL (50 mM de Tris-HCl pH 8.0, 100 mM NaCl, 0.05% Tween 20, 0.05% NaN3 y 1% FBS) suplementado con 0.44 nM de Ab monoclonal MAB610 (R&D Systems), 0.34 nM de Ab policlonal AF210NA rutenilado (R&D Systems) , y 44 µg/ml Dynabeads M280 antiratón de oveja (Dynal) . Después de una incubación de 2 horas a temperatura ambiente con agitación, la reacción se leyó en un instrumento ECL M8 (IGEN Inc.). Se aplicó un voltaje bajo a los complejos inmunes TNF-a rutenilados, los cuales en la presencia de TPA (el componente activo en Origlo) , dieron como resultado una reacción redox cíclica generando luz a 620 nM. La cantidad de TNF-a secretada en la presencia del compuesto comparado con aquel de la presencia del vehículo DMSO solo (control ALTO) se calculó utilizando la fórmula: porcentaje de control (POC) = (cpd - promedio BAJO) / (promedio ALTO - promedio BAJO)*100. Los datos (consistiendo de concentración POC y de inhibidor en µM) se ajustaron a una ecuación de 4 parámetros (y = A + ((B-A)/(l + ((x/C)?D))), en donde A es el valor de y (POC) mínimo, B es la y máxima (POC) , C es la x (concentración cpd) en el punto de inflexión y D es el factor de declive) utilizando un algoritmo de regresión no lineal Levenburg-Marquardt . Los siguientes compuestos exhiben actividades en el ensayo de célula THP1 (liberación de TNF inducida por LPS) con valores IC50 de 20 µM o menores: N2-Fenetil-N4- (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1 , 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidina-2 , 4- diamina; N2- (l-metil-2-fenil-etil) -N4- (7-fenil-[1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; (R) -N2- (1-Fenil-etil) -N4- (7-fenil-[1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; (S)-N2-(l-fenil-etil)-N4-(7-fenil- [1,2,4] triazol [1 , 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; N4-metil-N2- (R) - (1-fenil-etil) -N4- (7-fenil-[1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; N4-metil-N2- (S) - (l-metil-2-fenil-etil) -N4- (7-fenil-[1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; [3- (2- {4- [metil- (7-fenil- [1,2, 4] triazol [1,5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino}-propil) -fenil] -metanol ; N2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etil] -N-metil-N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; (S )- [3- (2- {4- [metil- (7-fenil- [1,2, 4] triazol [1,5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -fenilo] -metanol ; (S) -N2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etil] -N4-metil-N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2, 4-diamina; éster ter-butílico de ácido 4-{4- [metil- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino} -piperidin-1-carboxílico; N4-metil-N4- (7-fenil- [1, 2, 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -N2-piperidin-4-pirimidin-2, 4-diamina; N-{2- [3- (1-amino-etil) -fenilo] -1-metil-etil}- N4-metil-N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2, 4-diamina; N2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etil] -N4-metil-N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; N2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etil] -N4-metil-N4- (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina ; [3- (2- {4- [metil- (7-fenil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -fenil] -metanol ; N2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etil] -N4-metil-N4- (7-fenil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; N2- [2- (3-aminometil-fenil) lS-metil-etil] -6-metil-N4-metil-N4- (7-fenil- [1,2, 4] triazol [1,5-c] pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; N2-{2- [3- (lR-amino-etil) -fenil] -lS-metil-etil} -N4-metil-N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; 3- (2S-{4-[Metil-(7-fenil-[l,2,4] trizólo [1,5-c]pirimidin-5-il) -ainino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -bencenesulfonamida; y N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-3- (2S-{4- [metil- (7-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -bencensulfonamida.
Inhibición de la producción de TNF-a inducida por LPS en ratones Se dosificaron ratones DBA/1LACJ macho con vehículo o compuestos de prueba en un vehículo (el vehículo consistiendo de tragacanto al 0.5% en HCl 0.03 N) 30 minutos antes de la inyección de lipopolisacárido (2 mg/kg, I. V.).
Noventa minutos después de la inyección de LPS, se recolectó la sangre y el suero se analizó a través de ELISA para los niveles de TNF-a. Los compuestos de la invención pueden demostrar que tienen propiedades anti-inflamatorias en modelos de animal de inflamación, incluyendo edema de pata con carragenano, artritis inducida por colágeno y artritis adyuvante, tal como el modelo de edema de pata por carragenano (C. A. Winter y otros Proc. Soc . Exp. Biol. Med. (1962) vol. 111, pág. 544; K. F. Swingle, en R. A. Scherrer y M. W. Whitehouse, Eds., Anti-inflammatory Agents, Chemistry y Farmacology, Vol. 13-11, Academic, New York, 1974, pág. 33) y artritis inducida por colágeno (D. E. Trentham y otros J. Exp. Med. (1977) vol. 146, pág 857; J. S. Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), Vo. 283, pág. 666).
Identificación de la Unión de 125I-61ucagón con Células CHO/hGLUR El ensayo se describe en WO 97/16442, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Reactivos Los reactivos se pueden preparar como sigue: (a) preparar o-fenantrolina 1M fresco (Aldrich) (198.2 mg/ml etanol); (b) preparar DTT 0.05 M fresco (Sigma) ; (c) Mezclar el inhibidor de proteasa (1000X) : 5 mg de leupeptina, 10 mg de benzamidina, 40 mg de bacitracina y 5 mg de inhibidor de tripsina de frijol de soya por mi de DMSO y almacenar alícuotas a -202C; (d) 200 µM de glucagón humano (Península) : solubilizar un recipiente de 0.5 mg en 575 µl de ácido acético 0.1N (1 µl produce una concentración final de 1 µM en un ensayo para unión no específica) y almacenar las alícuotas a -202C; (e) Regulador de pH de Ensayo: 20 mM de Tris (pH 7.8), 1 mM de DTT y 3 mM de o-fenantrolina; (f) Regulador de de pH de Ensayo con BSA al 0.1% (para la dilución de la etiqueta solamente; 0.01% final en ensayo): 10 µl de BSA al 10% (inactivado por calor) y 990 µl de Regulador de pH de Ensayo; (g) 125I-Glucagón (NEN, grado de receptor, 2200 Ci/mmoles ) : diluir a 50,000 cpm/25 µl en regulador de pH de ensayo con BSA (aproximadamente 50 pM de concentración final en el ensayo) .
Cosecha de Células CHO/hGLUR para Ensayo 1. Remover el medio del recipiente confluente después enjuagar una vez con PBS (Ca, libre de Mg) y Fluido de Disociación Libre de Enzima (Specialty Media, Inc.) 2. Agregar 10 mi de Fluido de Disociación Libre de Enzima y mantener durante aproximadamente 4 minutos a 372C. 3. Golpear ligeramente las células para liberarlas, triturarlas, tomar la alícuota para el conteo y centrifugar el resto durante 5 minutos a 1000 rpm. 4. Volver a suspender las pellas en Regulador de pH de Ensayo a 75000 células por 100 µl . Las preparaciones de membrana de célula CHO/hGLUR se pueden utilizar en lugar de células completas al mismo volumen de ensayo. La concentración de proteína final de una preparación de membrana se determina sobre bases por lote. Ensayo La determinación de la inhibición de unión de glucagón se puede llevar a cabo a través de la medición de la reducción del enlace de glucagón I125 en la presencia de compuestos de la fórmula I. Los reactivos se combinaron como sigue : Compuesto/ 250 µM de 125I-Glucagón Células Vehículo Glucagón CHO/hGLUR Unión Total ~/5 µl 25 µl 100 µl + Compuesto 5 µl/— 25 µl 100 µl Unión no ~/5 µl 1 µl 25 µl µl Específica La mezcla se incubó durante 60 minutos a 222C en un agitador a 275 rpm. La mezcla se filtró sobre un tapete de filtro GF/C pre-empapado (0.5% de polietilimina (PEÍ)) utilizando un cosechador Innotech o cosechador Tomtec con 4 lavados de 20 mM de regulador de pH Tris helado (pH 7.8) . La radioactividad en los filtros se determinó a través de un contador de cintilación gama. De esta forma, los compuestos de la invención también pueden demostrar que inhiben la unión de glucagón a receptores de glucagón.
Ensayo de Actividad de La Enzima de Ciclooxigenasa La línea de células de leucemia monolítica humana THP-1, diferenciada a través de la exposición a esteres de forbol expresan solamente COX-1. La línea de células de osteosarcoma humana 143B expresa predominantemente COX-2. Las células THP-1 se cultivaron rutinariamente en medio completo RPMI suplementado con FBS al 10% y células de osteosarcoma humano (HOSC) se cultivaron en medio esencial mínimo suplementado con suero de bovino fetal al 10% (MEM-10% FBS) ; todas las incubaciones de célula son al 372C en un ambiente humidificado conteniendo 5% de C02.
ENSAYO COX-l En la preparación para el ensayo COX-l, las células THP-1 se hicieron crecer para la confluencia, se dividieron a 1:3 en RPMI conteniendo 2% de FBS, y 10 mM de forbol 12-miristato 13-acetato (TPA) , y se incubaron durante 48 horas en un agitador para evitar el enlace. Las células se formaron en pellas y se volvieron a suspender en salina regulada en su pH de Hank (HBS) a una concentración de 2.5 x 106 células/ml y se colocaron en placas de cultivo de 96 cavidades a una densidad de 5 x 105 células/ml. Los compuestos de prueba se diluyen en HBS y se agregaron a una concentración final deseada y las células se incubaron durante 4 horas adicionales. Se agregó ácido araquidónico a una concentración final de 30 mM, las células se incubaron durante 20 minutos a 372C y se determinó la actividad enzimática como se describe más adelante.
ENSAYO COX-2 Para el ensayo COX-2, el HOSC sub-confluente se tripsinizó y se volvió a suspender a 3 x 106 células/ml en MEM-FBS conteniendo 1 ng de IL-lb/ml humano, se colocaron en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades a una densidad de 3 x 104 células por cavidad, se incubaron en un agitador durante 1 hora para distribuir las células uniformemente, seguido por una incubación estática de 2 horas adicionales para permitir el enlace. El medio después se reemplazó con MEM conteniendo FBS al 2% (MEM-2% FBS) y IL-lb/ml humano 1 ng, y las células se incubaron durante 18-22 horas. Después del reemplazo del medio con 190 mi de MEM, 10 mi del compuesto de prueba diluido en HBS se agregaron para agregar la concentración deseada y las células se incubaron durante 4 horas . Los sobrenadantes se removieron y se reemplazaron con MEM conteniendo 20 mM de ácido araquidónico, las células se incubaron durante 20 minutos a 372C y se determinó la actividad enzimática como se describe más adelante.
Actividad COX Determinada Después de la incubación con ácido araquidónico, se detuvieron las reacciones a través de la adición de HCl 1 N, seguido por la neutralización con NaOH 1N y la centrifugación de los restos de las células de pella. La actividad enzimática de ciclooxigenasa tanto en sobrenadantes de célula HOSC y THP-1 se determinó a través de la concentración de PGE2 utilizando un ELISA comercialmente disponible (Neogen #404110) . Se utilizó una curva estándar de PGE2 para la calibración, y los inhibidores COx-1 y COX-2 comercialmente disponibles se incluyen como controles estándares.
Ensayo de Cinasa Raf La actividad de cinasa Raf in vi tro se midió a través de la extensión de la fosforilación del MEK de sustrato (cinasa Map/cinasa ERK) a través de cinasa Raf activada, como se describe en GB 1,238,959 (incorporada aquí pro referencia en su totalidad) . El MEK fosforilado se atrapó en un filtro y la incorporación de fosfato radiomarcado se cuantifico a través de conteo por cintilación.
MATERIALES El Raf activado se produjo a través de la transfección triple de células Sf9 con baculovirus expresando "Glu-Glu"-Raf etiquetado como epitopo-val12-H-Ras y Lck. El "Flu-Glu"-epítopo, Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu, se fusionó con el término carboxi de c-Raf de longitud completa. MEK catalíticamente inactivo (mutación K97A) se produjo en células Sf9 transfectadas con un baculovirus que expresa el epítopo "Glu-Glu" del término c-etiquetado K97A MEkl . Anticuerpo anti "Glu-Glu" se purificó de células que se hicieron crecer como se describe en: Grussenmeyer y otros, Proceedings of the Nacional Academy of Science, U. S. A. págs. 7952-7954, 1985. Regulador de pH de columna : 20 mM de Tris pH 8, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 2.5 de mM EGTA, 10 mM de MgCl2, 2 mM de DTT, 0.4 mM de AEBSF, 0.1% de n-octilglucopiranosida, 1 nM de ácido ocadeico, y 10 µg/ml cada uno de benzamidina, leupeptina, pepstatina, y aprotinina. Regulador de pH de reacción 5x: 125 mM de HEPES pH = 8, 25 mM de MgCl2, 5 mM de EDTA, 5 mM de Na3V04, 100 µg/ml de BSA. Regulador de pH de dilución de enzima: 25 mM de HEPES pH 8, 1 mM de EDTA, 1 M de Na3V04, 300 µg/ml BSA.
Solución de detención: 100 mM de EDTA, y 80 mM de pirofosfato de sodio. Placas de filtro: multitamiz de Miliporo #SE3M078E3, Immobilon-P (PVDF) .
MÉTODOS Purificación de proteína: se infectaron células Sf9 con baculovirus y se hicieron crecer como se describe en Williams, y otros, Proceedings of the National Academy of Science, U. S. A. pág. 2922-2926, 1992. Todos los pasos subsiguientes se llevaron a cabo sobre hielo o a 42C. Las células se convirtieron en pellas y se lisaron a través de sonicación en regulador de pH de columna. Los lisatos se hicieron girar a 17,000 xg durante 20 minutos, seguido por filtración 0.22 µm. Las proteínas marcadas como epítopos se purificaron a través de cromatografía sobre una columna de afinidad GammaBind a la cual se acopló el anticuerpo "Glu-Glu". Las proteínas se cargaron en la columna seguido por lavados secuenciales con volúmenes de 2 columnas de regulador de pH de columna, y se eluyeron con 50 µg/ml Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu en regulador de pH de columna. Ensayo de cinasa Raf: Los compuestos de prueba se evaluaron utilizando diluciones seriales triples iniciando a partir de 10-100 µM. 10 µl del inhibidor o control de prueba, disuelto en DMSO al 10%, se agregaron a la placa del ensayo seguido por la adición de 30 µl de la mezcla conteniendo 10 µl 5x de regulador de pH de reacción, 1 mM 33P-?-ATP (20 µCi/ml), 0.5 µl de MEK (2.5 mg/ml), 1 µl 50 mM ß-mercaptoetanol . La reacción se inició a través de la adición de 10 Raf de regulador de pH de dilución de enzima conteniendo 1 mM DTT y una cantidad de Raf activado que produce cinéticos lineales sobre el curso del tiempo de la reacción. La reacción se mezcló y se incubó a temperatura ambiente durante 90 minutos y se detuvo a través de la adición de una solución de detención de 50 µl . 90 µl de alícuotas de esta solución de detención se transfirieron a placas de filtro de microtitulación de celulosa GFP-30 (Polyfiltronics) , las placas de filtro se lavaron en volúmenes de 4 cavidades de ácido fosfórico al 5%, permitiendo secarse, y después se rellenaron con 25 µl de coctel de cintilación. Las placas se contaron para la emisión gama 33P utilizando un Lector de Cintilación TopCount . Ya que los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que son dadas al mismo tiempo en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una sola composición.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la invención a los compuestos descritos. Variaciones y cambios que son obvios para un experto en la técnica pretenden estar dentro del alcance y naturaleza de la invención la cual se define en las reivindicaciones anexas. A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica fácilmente puede evaluar las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones . Para el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-lß, IL-6, e IL-8, cáncer y/o hiperglucemia, los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, a través de aspersión por inhalación, rectalmente o tópicamente en formulaciones dosis unitaria conteniendo portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. El término parenteral como se utiliza aquí incluye, subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intraesternal , técnicas de infusión o intraperitonealmente. El tratamiento de enfermedades y trastornos aquí también pretenden incluir la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica a cualquiera de un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano) que se cree que está en la necesidad del tratamiento preventivo, tal como por ejemplo, dolor, inflamación, y similares. El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por TNF-a, IL-lß, IL-6, e IL-8, cáncer y/o hiperglucemia con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, condición médica del paciente, la severidad de la condición, la ruta de la administración, y el compuesto particular utilizado. De esta forma, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar rutinariamente utilizando métodos estándares. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.01 mg a 30 mg por kilogramo del peso del cuerpo por día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a 10 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos aquí. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una cápsula, una tableta, una suspensión, o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se hace en la forma de una dosificación unitaria conteniendo una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, esta puede contener una cantidad del ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, otra vez se puede determinar utilizando métodos de rutina. El ingrediente activo también se puede administrar a través de inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo, salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario estará en la forma de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg del peso total corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg. Las preparaciones inyectables, tales como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, que se pueden formular de acuerdo a lo conocido, utilizan agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles se utilizan convencionalmente como medio solvente o de suspensión. Para este propósito se puede utilizar cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar a través de la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como mantequilla de cacao y glicoles polietilénicos que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura del recto y por lo tanto se funden en el recto y liberan el fármaco . Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0.1 mg a 150 mg administrado de 1 a 4, preferiblemente 1 a 2 veces diariamente. Para administración tópica el ingrediente activo puede comprender de 0.001% a 10% v/v, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% v/v, pero preferiblemente no más de 5% v/v, y más preferiblemente de 0.1 % a 1% de la formulación. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para administración al ojo, oído, o nariz. Para administración, los compuestos de la invención ordinariamente se combinan con uno más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, acacia, gelatina, alginato de - sodio, polivinil-pirrolidona y/o alcohol polivinílico, y en forma de tabletas o encapsulados para administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención se pueden disolver en salina, agua, glicol polietilénico, glicol propilénico, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma de tragacanto, y/o varios reguladores de pH. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir un material de retraso de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas se pueden hacer en forma sólida (incluyendo granulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener ayudantes convencionales, tales como conservadores, esterilizadores, agentes de humectación, emulsificantes, reguladores de pH, etc. Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede mezclarse con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes de lubricación tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas tabletas, y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores de pH. Las tabletas y las pildoras adicionalmente se pueden preparar con cubiertas entéricas. Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tal como agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes de humectación, edulcorantes, saborizantes y de perfume. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción.

Claims (1)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, caracterizado porque: J es =0, =S, =CHN02, =N-CN, =CHS02Rb, =NS02Rb o =NHR'- X es, independientemente en cada instancia, N o CRJ R1 es un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos seleccionados de N, O y S, en donde el anillo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_4, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2.6 NRaRa, -Oalquil de C2.6 ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R , -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)ORb, -N (Ra) C (=0) NRaR , N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa y -NRaalquil de C2_60Ra; en donde R1 no es tiazol, imidazol o pirazol; R2 es un alquilo de C2_s substituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de C?-2, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2.60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaR , -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N(Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 0Ra, y adicionalmente sustituido por 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados de Rg, -C(=0)R9, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRaRg, C(=NRa)NRaRg, -0Rg, -0C(=0)Rg, -OC (=0)NRaRg, 0C(=0)N(R )S(=0)2Rg, -Oalquil de C2.6 NRaRg, -Oalquil de C2.60Rg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S(=0)2NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N(Ra)C(=0)0Rg, -N(R)C(=0)NRaRg, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, C(=0)NRaRe, -C(=NRa)NRaRe, -0Re, -0C(=0)RT, -OC (=0)NRaRe, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquil de C2.6 NRaRe, -Oalquil de C2-60Re, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRaRe, -NRaRT, -N (Ra) C (=0) Re, -N(Ra)C(=0)ORe y -N(Ra) C (=0)NRaRe; R3 es independientemente, en cada instancia H, Re, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2.60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C ( -0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaR , -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa o -NRaalquil de C2.60Ra; R4 es H, Rd, Re O Rg; R5 es H, Re o Rg; R6 es independientemente en cada instancia H, Rd, Re o Rg; R7 es independientemente en cada instancia H, Rd, Re o Rg; Ra es independientemente, en cada instancia, H o Rb; Rb es independientemente, en cada instancia, fenilo, bencilo o alquilo de C?_6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?-6 estando sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_3, -Oalquil de C?_ , -NH2, -NHalquil de C?- , -N (alquil de C?_ ) alquilo de C?_4; Rd es independientemente en cada instancia alquilo de C?-8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)OR , -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2.6 ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa o -NRaalquil de C2.6 0Ra; Re es independientemente en cada instancia alquilo de C?-6 sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd y adicionalmente sustituidos por 0 o 1 sustituyentes seleccionados de Rg; y Rg es independientemente en cada instancia un anillo monocíclico de 5, 6, o 7 miembros o un anillo bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado conteniendo 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-s, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2.60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra) C (=0) R , -N(Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb' N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRalquil de C2-6 NRaRa y -NRaalquil de C2.6 0Ra. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es fenilo sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_ , haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -0C(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2.6 ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquil de C2-6 NRaRa y -NRaalquil de C2.60Ra; R es alquilo de C?-8 sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de C?_2, halo, oxo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -0C (=0)N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquil de C2-6 NRaRa, -Oalquil de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil de C2.6 NRaRa, -NRaalquil de C2.60Ra, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRaRg, -C (=NRa)NRaR9, -0Rg, OC(=0)Rg, -OC(=0)NRaRg, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -Oalquil de C2.6 NRaRg, -Oalquil de C2_6 0Rg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S(=0)2NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, N(Ra)C(=0)NRaRg, -C(=0)Re, -C(=0)ORe, -C(=0)NRaRe, C(=NRa)NRaRe, -0Re, -OC(=0)Re, -OC (=0)NRaRT, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquil de C2-6 NRaRe, -Oalquil de C2.60Re, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRaRe, -NRaRe, -N (Ra) C (=0) Re, -N(Ra)C(=0)0RT y -N(Ra) C (=0)NRaRe; R3 es H, alquilo de C?_6, haloalquilo de C?_ o halo; R4 es H, alquilo de -ß , haloalquilo de C?-6 o halo; R5 es H o alquilo de Ci-e; y R6 es H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6 o halo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N2-Fenetil-N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidina-2 , 4-diamina; N2- (l-metil-2-fenil-etil) -N4- (7-fenil-[1,2,4] triazol [1, 5-c] pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; (R) -N2- (1-Fenil-etil) -N4- (7-fenil-[1,2,4] triazol [1 , 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; (S) -N2- (1-fenil-etil) -N4- (7-fenil-[1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; N-metil-N2- (R) - (1-fenil-etil) -N4- (7-fenil-[1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; N4-metil-N2- (S) - (l-metil-2-fenil-etil) -N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; [3- (2-{4- [metil- (7-fenil- [1,2, 4] triazol [1,5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -fenil] -metanol; N2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etil] -N4-metil- N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2, 4-diamina; (S)-[ 3- (2- {4- [metil- (7-fenil- [1,2, 4] triazol [1,5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -fenil] -metanol; (S) -N2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etil] -N4-metil-N4- (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; Éster ter-butílico de ácido 4- {4- [metil- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino}-piperidina-l-carboxílico; N4-metil-N4- (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -N2-piperidin-4-pirimidin-2 , 4-diamina; N2-{2- [3- (1-amino-etil) -fenil] -1-metil-etil}- N4-metil-N4- (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; N2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etil] -N4-metil-N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-di mina; N2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etil] -N-metil-N4- (7-fenil- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; [3- (2- {4- [metil- (7-fenil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -fenil] -metanol; N2- [2- (3-aminometil-fenil) -1-metil-etil] -N4-metil- N4- (7-fenil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; N2- [2- (3-aminometil-fenil) lS-metil-etil] -6-metil-N4-metil-N4- (7-fenil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2 , 4-diamina; N2-{2- [3- (lR-amino-etil) -fenil] -lS-metil-etil}-N4-metil-N4- (7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-c]pirimidin-5-il) -pirimidin-2, 4-diamina; 3- (2S-{ 4- [Metil- (7-fenil- [1,2, 4] trizólo [1,5-c]pirimidin-5-il) -ainino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -bencenesulfonamida; y N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-3- (2S-{4- [metil- (7-fenil- [1,2,4] tri-azolo [1, 5-c]pirimidin-5-il) -amino] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -bencene-sulfonamida . 4.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable. 5. - Un método para el tratamiento de inflamación caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 6.- Un método para tratar artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de la célula pancreática ß, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de afección respiratoria en adultos (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración de músculo, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes de tipo I y diabetes de tipo II, enfermedades de reabsorción ósea, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, infarto al corazón, infarto al miocardio, daño de repercusión por isquemia, ateroesclerosis, trauma de cerebro, esclerosis múltiple, malaria cerebral, asepsia, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debido a infección por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, por virus de herpes o de herpes zoster en un mamífero caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 7. - Un método para disminuir las concentraciones en el plasma de cualquiera o ambos de TNF-a e IL-1 caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 8.- Un método para disminuir las concentraciones en el plasma de cualquiera o ambos de IL-6 e IL-8 caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 9. - Un método para tratar la enfermedad de diabetes en un mamífero caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para producir un efecto antagonista de glucagón. 10.- Un método para el tratamiento de un trastorno de dolor en un mamífero caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 11.- Un método para disminuir la producción de prostaglandinas en un mamífero caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 12.- Un método para disminuir la actividad enzimática de cilooxigenasa en un mamífero caracterizado porgue comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación
1.
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