CN111777549A - 一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺 - Google Patents

一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑甲氧基‑3‑溴‑5‑氟吡啶的合成工艺，包括如下步骤：将2‑甲氧基‑5‑氨基吡啶溶于酸，加入亚硝酸或亚硝酸盐制得重氮化中间态，再与氟化试剂反应获得2‑甲氧基‑5‑氟吡啶；将2‑甲氧基‑5‑氟吡啶与溴代试剂进行溴代反应，获得2‑甲氧基‑3‑溴‑5‑氟吡啶。本发明提供的合成工艺原料廉价易得、反应条件温和、高收率、易于工业化生产等优点。

Description

一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及医药中间体的合成，具体涉及一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶是重要的医药中间体，为第二代TRK抑制剂LOXO-195的重要片段。现国内外针对该靶点的新药研发正处于快速发展阶段，未来对该中间体具有大量的需求。据本发明的发明人研究了解，目前仅有一篇专利(PCT Int.Appl.,2011006074)报道了该中间体的合成。专利中以价格昂贵的3-溴-5-氟-2-羟基吡啶和碘甲烷为起始原料，以甲苯为溶剂，在碳酸银作用下反应，收率仅为44％。该路线虽然只有一步反应，但是后处理需要柱层析，加之起始原材料价格昂贵，收率较低，导致2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成所需成本很高。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，该合成工艺具有原料廉价易得、反应条件温和、高收率、易于工业化生产等优点。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，包括如下步骤：
将2-甲氧基-5-氨基吡啶溶于酸，加入亚硝酸或亚硝酸盐制得重氮化中间态，再与氟化试剂反应获得2-甲氧基-5-氟吡啶；
将2-甲氧基-5-氟吡啶与溴代试剂进行溴代反应，获得2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶。
本发明的有益效果为：
本发明的合成工艺中包含2-甲氧基-5-氨基，是一种能够进行规模化生产的药物中间体，相比3-溴-5-氟-2-羟基吡啶更容易获得。本发明的工艺反应条件温和，合成工艺的反应温度低于100℃，常压即可进行反应。本发明产率较高，以2-甲氧基-5-氨基吡啶计算，收率超过50％。本发明的制备工艺提纯方法无需柱层析，纯化方法简单。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例8制备产品的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例8制备产品的傅里叶红外谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成存在由于原料昂贵、反应过程收率低、反应后纯化复杂导致成本高的问题，本发明提出了一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，包括如下步骤：
将2-甲氧基-5-氨基吡啶溶于酸，加入亚硝酸或亚硝酸盐制得重氮化中间态，再与氟化试剂反应获得2-甲氧基-5-氟吡啶；
将2-甲氧基-5-氟吡啶与溴代试剂进行溴代反应，获得2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶。
本发明提供的合成工艺原料廉价易得、反应条件温和、高收率、易于工业化生产等优点。
该实施方式的一些实施例中，所述酸为盐酸、硝酸或硫酸。当酸为盐酸时，反应效果更好。
该实施方式的一些实施例中，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾。当采用亚硝酸钠时，反应效率更高。
该实施方式的一些实施例中，所述氟化试剂为四氟硼酸、氟硼酸或四氟硼酸钠。当氟化试剂为四氟硼酸时，反应效果更加优异。
该实施方式的一些实施例中，制备的2-甲氧基-5-氟吡啶的过程为：将2-甲氧基-5-氨基吡啶与酸混合，降温至0～5℃，滴加亚硝酸或亚硝酸盐进行反应，在升高温度至室温，加入氟化试剂，升温至35～45℃进行反应。采用该过程反应效果更好。本发明所述的室温是指室内环境的温度，一般为15～30℃。
本发明获得的2-甲氧基-5-氟吡啶仅需要进行有机萃取即可，具体为：采用有机溶剂对反应体系进行萃取，去除萃取有机相的有机溶剂即可获得2-甲氧基-5-氟吡啶。
该实施方式的一些实施例中，溴代反应的条件为：反应温度为20～90℃，反应时间为2～6h。当反应温度为65～75℃时，反应效率更高。当反应时间为4.5～5.5h时，反应更完全。
该实施方式的一些实施例中，溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或液溴。当溴代试剂选择N-溴代丁二酰亚胺时，反应效果更好。
采用2-甲氧基-5-氟吡啶与溴代试剂进行溴代反应获得的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶仅需要简单萃取洗涤即可，具体为：向反应体系中加水，加水萃取分离的有机相采用饱和食盐水进行洗涤，将洗涤后有机相中的有机溶剂去除即可。
本发明合成过程中的2-甲氧基-5-氨基吡啶，可以市售，也可以自行合成，为进一步降低成本，该实施方式的一些实施例中，采用2-甲氧基-5-硝基吡啶，加入还原剂进行硝基还原反应获得2-甲氧基-5-氨基吡啶。
在一种或多种实施例中，硝基还原反应的条件为：反应温度为20～90℃，反应时间为2～6h。当反应温度为55～65℃时，反应效率更高。当反应时间为3.5～4.5h时，反应更完全。
在一种或多种实施例中，还原剂为钯碳、还原铁粉、还原锌粉或水合肼。当还原剂为钯碳时，反应效果更好。
在一种或多种实施例中，硝基还原反应的溶剂体系为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃或乙酸乙酯。当硝基还原反应的溶剂为甲醇时，反应效率更好。
制备2-甲氧基-5-氨基吡啶的过程无需纯化，仅需抽滤即可。
为了进一步降低成本，在一种或多种实施例中，采用2-氯-5-硝基吡啶与甲醇混合，加入碱，加热进行反应获得2-甲氧基-5-硝基吡啶，所述碱为金属钠、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠。当碱为氢化钠时，反应效果更好，更安全。
在该系列实施例中，加热进行反应的条件为：反应温度为20～70℃，反应时间为1～6h。当反应温度为55～65℃时，反应效率更高。当反应时间为2.5～3.5h时，反应更完全。
制备2-甲氧基-5-硝基吡啶的过程无需纯化，仅需抽滤即可。
本发明优选了一种成本更为低的合成工艺，步骤如下：
(1)将2-氯-5-硝基吡啶原料加入到甲醇中，室温搅拌下加入碱，升温反应得中间体1；
(2)将步骤(1)所得中间体1加入到有机溶剂中，加入还原剂，升温搅拌反应得中间体2；
(3)将步骤(2)所得中间体2溶于酸，降温下加入亚硝酸或盐，制备得到重氮化中间态，再与氟化试剂反应，得中间体3；
(4)将步骤(3)所得中间体3溶于有机溶剂，加入溴代试剂，得目标化合物2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶。
其合成过程如下式所示：
Figure BDA0002572977750000041
其中，中间体1为2-甲氧基-5-硝基吡啶，中间体2为2-甲氧基-5-氨基吡啶，中间体3为2-甲氧基-5-氟吡啶。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1：
将2-氯-5-硝基吡啶加入到反应瓶中，加入5倍量体积的甲醇，搅拌下分批加入2.0摩尔当量的氢化钠，加完，升温至60℃保温搅拌反应3h，TLC检测2-氯-5-硝基吡啶消失，降温搅拌，抽滤，50℃鼓风干燥烘干，得类白色固体中间体1，摩尔收率87％。
实施例2：
将2-氯-5-硝基吡啶加入到反应瓶中，加入5倍量体积的甲醇，搅拌下分批加入2.0摩尔当量的氢化钠，加完，升温至20℃保温搅拌反应3h，TLC检测2-氯-5-硝基吡啶消失，降温搅拌，抽滤，50℃鼓风干燥烘干，得类白色固体中间体1，摩尔收率68％。
实施例3：
将2-氯-5-硝基吡啶加入到反应瓶中，加入5倍量体积的甲醇，搅拌下分批加入2.0摩尔当量的氢化钠，加完，升温至70℃保温搅拌反应3h，TLC检测2-氯-5-硝基吡啶消失，降温搅拌，抽滤，50℃鼓风干燥烘干，得类白色固体中间体1，摩尔收率80％。
实施例4：
将中间体1加入到反应瓶中，加入5倍量体积的甲醇，加入5％质量比的钯碳，氮气置换3次，联通氢气，升温至60℃保温搅拌反应4h，TLC检测中间体1消失，搅拌降温，抽滤，滤液旋干得浅黄色固体中间体2，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率81％。
实施例5：
将中间体1加入到反应瓶中，加入5倍量体积的甲醇，加入5％质量比的钯碳，氮气置换3次，联通氢气，升温至20℃保温搅拌反应4h，TLC检测中间体1消失，搅拌降温，抽滤，滤液旋干得浅黄色固体中间体2，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率75％。
实施例6：
将中间体1加入到反应瓶中，加入5倍量体积的甲醇，加入5％质量比的钯碳，氮气置换3次，联通氢气，升温至70℃保温搅拌反应4h，TLC检测中间体1消失，搅拌降温，抽滤，滤液旋干得浅黄色固体中间体2，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率80％。
实施例7：
将中间体2加入到反应瓶中，加入5倍量体积的质量分数为18％盐酸，降温至0℃，加入1.5摩尔倍数的硝酸钠，滴加完毕，保温反应1h，而后升至室温搅拌反应2h，再将1.5摩尔倍数的四氟硼酸加入到反应液中，升温至40℃搅拌反应2h，TLC检测中间体2消失，搅拌降温，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，滤液旋干得中间体3油状物，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率61％。
实施例8：
将中间体3加入到反应瓶中，加入5倍量体积的四氢呋喃，分批加入1.05摩尔当量的N-溴代丁二酰亚胺，加完升温至70℃保温搅拌反应5h，TLC检测中间体3消失，搅拌降温，加水，有机相饱和食盐水洗涤，有机相干燥，滤液旋干得类浅黄色油状物，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率83％，结构表征如图1～2所示，为2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶。
实施例9：
将中间体3加入到反应瓶中，加入5倍量体积的四氢呋喃，分批加入1.05摩尔当量的N-溴代丁二酰亚胺，加完升温至20℃保温搅拌反应5h，TLC检测中间体3消失，搅拌降温，加水，有机相饱和食盐水洗涤，有机相干燥，滤液旋干得类浅黄色油状物，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率40％。
实施例10：
将中间体3加入到反应瓶中，加入5倍量体积的四氢呋喃，分批加入1.05摩尔当量的N-溴代丁二酰亚胺，加完升温至90℃保温搅拌反应5h，TLC检测中间体3消失，搅拌降温，加水，有机相饱和食盐水洗涤，有机相干燥，滤液旋干得类浅黄色油状物，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率80％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，包括如下步骤：
将2-甲氧基-5-氨基吡啶溶于酸，加入亚硝酸或亚硝酸盐制得重氮化中间态，再与氟化试剂反应获得2-甲氧基-5-氟吡啶；
将2-甲氧基-5-氟吡啶与溴代试剂进行溴代反应，获得2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶。
2.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，所述酸为盐酸、硝酸或硫酸。
3.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾。
4.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，所述氟化试剂为四氟硼酸、氟硼酸或四氟硼酸钠。
5.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，制备的2-甲氧基-5-氟吡啶的过程为：将2-甲氧基-5-氨基吡啶与酸混合，降温至0～5℃，滴加亚硝酸或亚硝酸盐进行反应，在升高温度至室温，加入氟化试剂，升温至35～45℃进行反应。
6.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，溴代反应的条件为：反应温度为20～90℃，反应时间为2～6h。
7.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或液溴。
8.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，采用2-甲氧基-5-硝基吡啶，加入还原剂进行硝基还原反应获得2-甲氧基-5-氨基吡啶。
9.如权利要求8所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，硝基还原反应的条件为：反应温度为20～90℃，反应时间为2～6h。
10.如权利要求8所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，还原剂为钯碳、还原铁粉、还原锌粉或水合肼。
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