CN103450085A - 一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，所述盐酸帕唑帕尼关键中间体的化学名称为2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐。该路线以邻硝基乙基苯为原料，经过卤代，硝基还原，重氮化合环，甲基化和胺解5步反应，制备出2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐，总收率达到38～45%。该路线原料廉价易得，整体收率高，适于放大生产。
Description
（一）技术领域：
本发明涉及化学制药领域，特别是一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法。
（二）背景技术：
盐酸帕唑帕尼化学名为5-[[4-[（2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基）甲胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，是由英国GlaxoSmithKline公司研发的第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）-2、血小板源性生长因子受体（PDGFR）及c-Kit等具有明显抑制作用，2009年10月经美国FDA批准上市。本品对肾细胞癌、非小细胞肺癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用，口服生物利用度和药物动力学性质均较好，不良作用少。
目前已经报道的盐酸帕唑帕尼的合成路线均以2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐（化合物I）为起始原料，经过偶联、甲基化和偶联三步反应制备出目标化合物（见图1）。作为关键起始原料，化合物I的质量直接决定着整个合成路线的收率和终产品的质量。
化合物I的合成路线多以邻乙基苯胺为起始原料，经过硝化、硝基环化、甲基化和硝基还原四步反应（见图2）制备出产物（WO2003106416，US20060252943）。该路线最后一步需要使用Pd/C还原硝基，成本较高。
（三）发明内容：
本发明的目的在于提供一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，所述盐酸帕唑帕尼关键中间体的化学名称为2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐。该路线以邻硝基乙基苯为原料，经过卤代，硝基还原，重氮化合环，甲基化和胺解5步反应，制备出2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐，总收率达到38～45%。该路线原料廉价易得，整体收率高，适于放大生产。
本发明的技术方案：一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）卤代反应：控温20～30℃，向反应容器中加入有机溶剂和邻硝基乙基苯，体系升温至回流，并于该温度下向体系中分批加入卤代试剂，加毕，体系于回流温度下反应2～8h，反应毕，降温至20～30℃，将反应体系转移至饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入重结晶溶剂重结晶得4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11），其中，卤代基团为氯或溴；
（2）硝基还原：控温20～30℃，向反应容器中加入酸类溶剂和4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11），升温至50～60℃，分批加入还原试剂，加后反应5～15h，反应毕，降温至20～30℃，加入碳酸钠淬灭反应至体系pH=7～8，抽滤，滤饼经有机溶剂洗涤后，分液，水相用酯类溶剂或醚类溶剂萃取，有机相合并，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩得到5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12）；
（3）重氮化合环：控温15～25℃，向反应容器中加入酸类溶剂和5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12），搅拌均匀后，控温0～35℃下快速滴加亚硝酸试剂，滴加完毕后，反应0.5～2h，将体系倾入冰水中淬灭，搅拌2～3h后，离心，经有机溶剂洗涤后得到6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13）；
（4）甲基化反应：控温20～30℃，向反应容器中加入有机溶剂和6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13），升温至回流，向体系中滴加甲基化试剂，滴加完毕后反应8～15h，反应毕，降温至20～30℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，离心，加入重结晶溶剂重结晶得到6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）；
（5）胺解反应：控温20～30℃，向反应容器中加入水溶性溶剂、6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）和催化剂，于氨源存在下升温至70～80℃，并保温反应24～35h，反应完毕后，降至室温，抽滤，母液浓缩，得到2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑（化合物I的游离碱），控温15～30℃，滴加浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用醇类溶剂洗涤后得到2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐（化合物I）。
上述所述步骤（1）卤代反应中，有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、氯仿或四氯甲烷；卤代试剂为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因或溴素；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷中的至少一种。
上述所述步骤（1）卤代反应中，邻硝基乙基苯与有机溶剂的用量比为1g/5～30mL；邻硝基乙基苯与卤代试剂的摩尔比为1:1.1～3；邻硝基乙基苯与淬灭使用的饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/5～25mL；邻硝基乙基苯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～20mL。
上述所述步骤（2）硝基还原中，酸类溶剂为甲酸、乙酸、丙酸或浓盐酸；还原试剂为铁粉或锌粉；萃取用酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；萃取用醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或甲基环戊基醚。
上述所述步骤（2）硝基还原中，4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与酸类溶剂的用量比为1g/5～30mL；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与还原试剂的摩尔比为1:2.5～4.0；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与碳酸钠的摩尔比为1:2.5～4.0；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与洗涤用有机溶剂的用量比为1g/8～15mL；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与萃取用酯类溶剂或醚类溶剂的用量比为1g/3～20mL；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与饱和碳酸氢钠水溶液的用量比是1g/5～15mL。
上述所述步骤（3）重氮化合环中，酸类溶剂为甲酸、乙酸、稀盐酸或硫酸；亚硝酸试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯；洗涤用有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、正庚烷、己烷或环己烷中的至少一种。
上述所述步骤（3）重氮化合环中，5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12）与酸类溶剂的用量比为1g/5～30mL；5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12）与亚硝酸试剂的摩尔比为1:1.05～1.50；5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12）与冰水的用量比为1g/10～30mL；5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12）与洗涤用有机溶剂的用量比为1g/5～20mL。
上述所述步骤（4）甲基化反应中，有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正庚烷、环己烷、甲苯或丙酮；甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；重结晶溶剂为二氯甲烷、异丙醇、正庚烷或甲苯。
上述所述步骤（4）甲基化反应中，6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13）与有机溶剂的用量比为1g/5～30mL；6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13）与甲基化试剂的摩尔比为1:1.1～2.0；6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13）与饱和碳酸氢钠溶液的用量比为1g/5～25mL；6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13）与重结晶溶剂的用量比为1g/5～20mL。
上述所述步骤（5）胺解反应中，水溶性溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；催化剂为镍、铜、碘化亚铜、氯化亚铜或硫酸铜；氨源为氨气或氯化铵水溶液；洗涤用醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
上述所述步骤（5）胺解反应中，6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）与水溶性溶剂的用量比为1g/10～30mL；6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.05；6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）与浓盐酸的摩尔比为1:1.05～1.3；6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）与洗涤用醇类溶剂的用量比1g/5～20mL。
本发明的优越性：
1、以邻硝基乙基苯作为原料可以避免使用昂贵原料或者催化剂，反应选择性提高，后处理简单，易于放大。且以邻硝基乙基苯为原料，可以在卤代反应中明显提高反应的选择性，有利于产品的纯化以及收率的提高。少量单取代或者多取代位置异构副产物，可以通过重结晶除去。
2、本路线开发了新的帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐的合成路线，收率高，产品质量好。
3、本路线不使用贵重金属催化剂，制备出的产品纯度高，品质好，且成本较低。
（四）附图说明：
说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为背景技术中帕唑帕尼的合成路线；
图2为背景技术中帕唑帕尼关键中间体2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐的合成路线；
图3为本发明所述一种帕唑帕尼关键中间体的制备方法的合成路线图；
结合图1、图2和图3可以更加直观的理解上述发明的技术方案。
（五）具体实施方式：
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。
实施例1：一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）溴代反应：控温25±5℃，向300L搪瓷釜中加入141kg的二氯甲烷和21.2kg邻硝基乙基苯，体系升温至回流，并于该温度下向体系中分批加入25kg的N-溴代琥珀亚胺。加毕，体系回流温度下反应2h。反应毕，降温至25±5℃，将反应体系转移至127kg的饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入72kg的正庚烷重结晶得到4-溴-1-乙基-2-硝基苯25.8kg，收率80%，纯度98%。
（2）硝基还原：控温25±5℃，向200L反应釜中加入60kg浓盐酸和10kg4-溴-1-乙基-2-硝基苯，升温至55±5℃，分批加入4.9kg铁粉，加毕反应5h，然后降温至25±5℃，加入9.2kg碳酸钠淬灭反应至体系pH=7.5±0.5，抽虑，滤饼用37kg甲基叔丁基醚洗涤后，分液，水相用22kg甲基叔丁基醚萃取，有机相合并，使用33kg饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机相浓缩得到5-溴-2-乙基苯胺7.8kg，收率89.7%,纯度97%。
（3）重氮化合环：控温20±5℃，向500L搪瓷釜中加入210kg冰乙酸和20kg5-溴-2-乙基苯胺，搅拌均匀后，控温20±5℃下快速滴加含8.5kg亚硝酸钾的水溶液，滴加完毕后，反应0.5h，将反应体系倾入100kg冰水中淬灭，搅拌2h后，离心，经52kg甲苯洗涤后得到6-溴-3-甲基-2H-吲唑16.9kg，收率80%,纯度92%。
（4）甲基化反应：控温25±5℃，向1000L搪瓷釜中加入131kg甲苯，30kg6-溴-3-甲基-2H-吲唑，升温至回流，向体系中滴加20.2kg碘甲烷，滴加完毕后反应8h，然后降温至25±5℃，滴加165kg饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，离心，加120kg二氯甲烷重结晶得到6-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑26.2kg，收率82%，纯度93%。
（5）胺解反应：控温25±5℃，向200L高压釜中加入50kg水，10kg6-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑，0.044kg氯化亚铜，氨气置换4次，升温至75±5℃，维持氨压0.3±0.1MPa，反应18h，降至室温，抽滤，母液浓缩，控温20±5℃，滴加4.63kg浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用24kg无水乙醇洗涤后得到2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐（化合物I）7.0kg，收率80%，纯度98.9%。
实施例2：一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）溴代反应：控温25±5℃，向1000L搪瓷釜中加入377kg的1，2-二氯乙烷和30kg邻硝基乙基苯，体系升温至回流，并于该温度下向体系中滴加溴素36.5kg。加毕，体系于回流温度下反应5h，反应毕，降温至25±5℃，将反应体系转移至360kg饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入231kg石油醚重结晶得到4-溴-1-乙基-2-硝基苯37.4kg，收率82%，纯度99%。
（2）硝基还原：控温25±5℃，向500L反应釜中加入105kg冰乙酸和10kg4-溴-1-乙基-2-硝基苯，升温至55±5℃，分批加入8.5kg铁粉，反应6h后降温至25±5℃，加入13.8kg碳酸钠淬灭反应至体系pH=7.5±0.5，抽滤，滤饼用90kg乙酸乙酯洗涤后，分液，水相用45kg乙酸乙酯萃取，有机相合并，使用55kg饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后浓缩得到5-溴-2-乙基苯胺8.01kg，收率92%,纯度98%。
（3）重氮化合环：控温20±5℃，向1000L搪瓷釜中加入420kg冰乙酸和20kg5-溴-2-乙基苯胺，搅拌均匀后，控温10±5℃下快速滴加含7.2kg亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕后，反应1.5h，将反应体系顷入400kg冰水中淬灭，搅拌2.5h后，离心，经87kg甲苯洗涤后得到6-溴-3-甲基-2H-吲唑18.6kg，收率88%，纯度97%。
（4）甲基化反应：控温25±5℃，向1000L搪瓷釜中加入284kg N，N-二甲基甲酰胺，30kg6-溴-3-甲基-2H-吲唑，升温至回流，向体系中滴加19.7kg硫酸二甲酯，滴加完毕后反应12h，降温至25±5℃，滴加330kg饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，离心，加122kg正庚烷重结晶后得到6-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑27.2kg，收率85%，纯度96%。
（5）胺解反应：控温25±5℃，向200L反应釜中加入79kg乙醇，10kg6-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑，0.17kg碘化亚铜，氨气置换4次，升温至75±5℃，维持氨压0.3±0.1MPa，反应30h，降至室温，抽滤，母液浓缩，控温20±5℃，滴加4.73kg浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用40kg无水乙醇洗涤后得到7.46kg2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐（化合物I），收率85%，纯度99.9%。
实施例3：一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）氯代反应：控温25±5℃，向1000L搪瓷釜中加入237kg的乙腈和15kg邻硝基乙基苯，搅拌下加入0.25kg三氯化铁，控温25±5℃,向体系中分批加入39.74kg N-氯代琥珀酰亚胺。加毕，体系于回流温度下反应8h，反应毕，降温至25±5℃，将反应体系转移至360kg饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入231kg石油醚重结晶得到4-溴-1-乙基-2-硝基苯14.36kg，收率78%，纯度97%。
（2）硝基还原：控温25±5℃，向500L反应釜中加入210kg冰乙酸和10kg4-氯-1-乙基-2-硝基苯，升温至55±5℃，分批加入17.6kg锌粉，反应15h后降温至25±5℃，加入28.5kg碳酸钠淬灭反应至体系pH=7.5±0.5。抽虑，滤饼用180kg乙酸乙酯洗涤后，分液，水相用135kg乙酸乙酯萃取，有机相合并，使用165kg饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后浓缩得到5-氯-2-乙基苯胺7.55kg，收率90%,纯度93%。
（3）重氮化合环：控温20±5℃，向1000L搪瓷釜中加入630kg冰乙酸和20kg5-氯-2-乙基苯胺，搅拌均匀后，控温30±5℃下快速滴加26.5kg亚硝酸叔丁酯，滴加完毕后反应2h，将反应体系转入600kg冰水中淬灭，搅拌3h后，离心，经204kg正庚烷淋洗后得到6-氯-3-甲基-2H-吲唑18.2Kg，收率85%，纯度94%。
（4）甲基化反应：控温25±5℃，向1000L搪瓷釜中加入408kg正庚烷，20kg6-氯-3-甲基-2H-吲唑，升温至回流，向体系中滴加32.4kg碳酸二甲酯，滴加完毕后反应15h，降温至25±5℃，滴加720kg饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，离心，加入237kg异丙醇重结晶得到6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑16.9kg，收率78%,纯度90%。
（5）胺解反应：控温25±5℃，向200L反应釜中加入267kg四氢呋喃，10kg6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑，0.163kg镍，80kg饱和氯化铵水溶液，升温至75±5℃，反应35h，反应完毕后，降至室温，抽滤，母液浓缩。控温20±5℃，滴加8.67kg浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用119kg异丙醇洗涤后得8.07kg2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐（化合物I），收率82%，纯度99.2%。
Claims (11)
1.一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）卤代反应：控温20～30℃，向反应容器中加入有机溶剂和邻硝基乙基苯，体系升温至回流，并于该温度下向体系中分批加入卤代试剂，加毕，体系于回流温度下反应2～8h，反应毕，降温至20～30℃，将反应体系转移至饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入重结晶溶剂重结晶得4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11），其中，卤代基团为氯或溴；
（2）硝基还原：控温20～30℃，向反应容器中加入酸类溶剂和4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11），升温至50～60℃，分批加入还原试剂，加后反应5～15h，反应毕，降温至20～30℃，加入碳酸钠淬灭反应至体系pH=7～8，抽滤，滤饼经有机溶剂洗涤后，分液，水相用酯类溶剂或醚类溶剂萃取，有机相合并，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩得到5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12）；
（3）重氮化合环：控温15～25℃，向反应容器中加入酸类溶剂和5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12），搅拌均匀后，控温0～35℃下快速滴加亚硝酸试剂，滴加完毕后，反应0.5～2h，将体系倾入冰水中淬灭，搅拌2～3h后，离心，经有机溶剂洗涤后得到6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13）；
（4）甲基化反应：控温20～30℃，向反应容器中加入有机溶剂和6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13），升温至回流，向体系中滴加甲基化试剂，滴加完毕后反应8～15h，反应毕，降温至20～30℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，离心，加入重结晶溶剂重结晶得到6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）；
（5）胺解反应：控温20～30℃，向反应容器中加入水溶性溶剂、6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）和催化剂，于氨源存在下升温至70～80℃，并保温反应24～35h，反应完毕后，降至室温，抽滤，母液浓缩，得到2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑（化合物I的游离碱），控温15～30℃，滴加浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用醇类溶剂洗涤后得到2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐（化合物I）。
2.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（1）卤代反应中，有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、氯仿或四氯甲烷；卤代试剂为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因或溴素；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷中的至少一种。
3.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（1）卤代反应中，邻硝基乙基苯与有机溶剂的用量比为1g/5～30mL；邻硝基乙基苯与卤代试剂的摩尔比为1:1.1～3；邻硝基乙基苯与淬灭使用的饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/5～25mL；邻硝基乙基苯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～20mL。
4.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（2）硝基还原中，酸类溶剂为甲酸、乙酸、丙酸或浓盐酸；还原试剂为铁粉或锌粉；萃取用酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；萃取用醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或甲基环戊基醚。
5.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（2）硝基还原中，4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与酸类溶剂的用量比为1g/5～30mL；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与还原试剂的摩尔比为1:2.5～4.0；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与碳酸钠的摩尔比为1:2.5～4.0；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与洗涤用有机溶剂的用量比为1g/8～15mL；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与萃取用酯类溶剂或醚类溶剂的用量比为1g/3～20mL；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与饱和碳酸氢钠水溶液的用量比是1g/5～15mL。
6.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（3）重氮化合环中，酸类溶剂为甲酸、乙酸、稀盐酸或硫酸；亚硝酸试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯；洗涤用有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、正庚烷、己烷或环己烷中的至少一种。
7.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（3）重氮化合环中，5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12）与酸类溶剂的用量比为1g/5～30mL；5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12）与亚硝酸试剂的摩尔比为1:1.05～1.50；5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12）与冰水的用量比为1g/10～30mL；5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12）与洗涤用有机溶剂的用量比为1g/5～20mL。
8.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（4）甲基化反应中，有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正庚烷、环己烷、甲苯或丙酮；甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；重结晶溶剂为二氯甲烷、异丙醇、正庚烷或甲苯。
9.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（4）甲基化反应中，6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13）与有机溶剂的用量比为1g/5～30mL；6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13）与甲基化试剂的摩尔比为1:1.1～2.0；6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13）与饱和碳酸氢钠溶液的用量比为1g/5～25mL；6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13）与重结晶溶剂的用量比为1g/5～20mL。
10.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（5）胺解反应中，水溶性溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；催化剂为镍、铜、碘化亚铜、氯化亚铜或硫酸铜；氨源为氨气或氯化铵水溶液；洗涤用醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
11.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（5）胺解反应中，6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）与水溶性溶剂的用量比为1g/10～30mL；6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.05；6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）与浓盐酸的摩尔比为1:1.05～1.3；6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）与洗涤用醇类溶剂的用量比1g/5～20mL。
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