CN103172580B - 一种阿那曲唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种阿那曲唑的制备方法，以3,5-二甲基苯甲酸乙酯为原料，通过溴代，氰基化，甲基化，还原，溴代，偶联等步骤制备关键中间体二溴化合物及苄醇中间体再与三氮唑缩合得阿那曲唑该方法通过分两阶段溴代的方法，有效提高反应选择性，避免副产物难以分离、收率低等问题，同时避免使用昂贵原料或者催化剂，解决了原料合成的难题，减少了总的反应步骤数。该方法得到了较高纯度和收率的产品，纯度稳定在99.6～99.8%，总收率9.2%～26.5%，合成方法采用的工艺条件稳定，反应条件温和，整个生产过程中操作简单、污染较低，为规模化生产提供了一种新的思路和方法。
Description
（一）技术领域：
本发明涉及化学制药领域，特别是一种阿那曲唑,化学名为2,2'-[5-(1H-1,2,4-三吡咯-1-基甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)的制备方法。
（二）背景技术：
阿那曲唑，化学名为2,2'-[5-(1H-1,2,4-三吡咯-1-基甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)，是强效的选择性的三唑类芳香酶抑制剂，它能抑制细胞色素P-450所依赖的芳香酶从而阻断雌激素的生物合成，而雌激素为刺激乳腺癌细胞生长的主要因素。阿那曲唑用于治疗乳腺癌，特别适用于那些用激素辅助治疗之后复发的经绝期后妇女的晚期乳癌。
EP1705168报道了合成阿那曲唑的方法，由均三甲苯做原料，通过溴代、氰基化、甲基化、溴代以及缩合五步得到产品（见图3）。该合成路线步骤较短，但是第一步溴代反应选择性很差，且分离很困难。
为了提高最后一步反应的选择性，WO2006000836将中间体做成醛，然后再通过亚胺等步骤最后通过合环得到阿那曲唑（见图4）。该路线较好地解决了三氮唑偶联位置异构选择性问题，但是反应路线较长，成本较高。
专利US20060189670也对最后偶联反应进行了改进，通过修饰三氮唑，然后再通过重氮化反应去除氨基得到阿那曲唑（见图5）。由于延长了反应路线，且取代的三氮唑价格较高，对会对该路线的可行性造成影响。
专利CN101973911用催化偶联的方法合成关键中间体（见图6），此方案可以减少反应步骤数，但是偶联涉及到昂贵金属以及配体的使用，同时反应需要150℃的高温，这些都限制了该方案在放大生产中的应用。格式试剂（CN10130027，见图6～7）也被用于合成阿那曲唑中间体，但是该方法，原料不易得，且格式反应这步较难控制。专利CN101239932A报道了用3,5-二羧基甲苯为原料合成中间体的方法（见图8），但是该方法路线较长。
阿那曲唑的合成中，三氮唑与溴代物（或者类似化合物）的偶联选择性已经有较大的突破，例如专利WO2011083079通过筛选碱，离去基团，反应温度等条件，得到的产品：异构体的比例可以达到37:1，且异构体可通过重结晶方式除去得到合格的产品。然而，上述提到的专利几乎同时存在一个问题，就是关键中间体（特别是二溴中间体）难以合成。
US4935437报道了以3，5-二甲基苯甲酸甲酯为原料，通过溴代，氰基化，还原等步骤合成阿那曲唑（见图9），较为成功地解决了原料或者中间体难以合成的问题。但是该方法，在一些关键步骤存在这反应选择性差，收率较低的问题，比如：在第一步溴代反应过程中，存在多个溴代或者单溴代副产物，选择性差；第二步氰基化容易产生二聚体，严重影响收率；第四步还原条件下，氰基容易被还原；所以该路线需要进一步进行改进。
（三）发明内容：
本发明的目的在于提供一种阿那曲唑的制备方法，以3,5-二甲基苯甲酸乙酯为原料，通过溴代，氰基化，甲基化，还原，溴代，偶联等步骤制备关键中间体二溴化合物及苄醇中间体再与三氮唑缩合得阿那曲唑该方法对阿那曲唑合成路线工艺进行了改进，提高了关键步骤的反应选择性以及收率；另外本发明所涉及的反应简单，后处理方便，是一种比较理想的阿那曲唑的制备方法。
本发明的技术方案：一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）溴代反应：本步骤包括两个阶段，第一阶段为制备单溴化合物中间体，第二阶段为制备中间体3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯；
第一阶段反应过程为：在卤代烃类溶剂存在条件下，加入主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯，将体系升温至回流，并于该温度下向体系中加入溴化试剂，加毕，体系于回流温度下反应4～8h，反应毕，降温至20～30℃，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到单溴化合物中间体其中主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与卤代烃类溶剂的用量比为1g/5～15mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与溴化试剂的摩尔比为1:1.0～1.6；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/5～15mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL；
第二阶段反应过程为：在卤代烃类溶剂存在条件下，加入单溴化合物中间体和溴化试剂，将体系升温至回流，并于该温度下保温反应4～8h，反应毕，降温至20-30℃，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到中间体3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯纯度为94.5～95.6%，收率为65.0～80.0%；其中主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与卤代烃类溶剂的用量比为1g/5～15mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与溴化试剂的摩尔比为1:1.0～1.6，主原料饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/5～15mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL；
（2）氰基化反应：在卤代烃类溶剂存在条件下，加入氰化物与缓冲溶液，体系升温至回流，加入3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯加毕，体系于回流温度下反应10～20h，反应毕，降温至20～30℃，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到二氰中间体纯度为97.2～98.0%，收率为66.0～85.0%；其中3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯与卤代烃类溶剂的用量比为1g/2～10mL；3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯与缓冲溶液的用量比为1g/2～10mL；3,5-二甲基苯甲酸乙酯与氰化物的摩尔比为1:2.0～5.0；3,5-二甲基苯甲酸乙酯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL；
（3）甲基化反应：在醚类或者酰胺类溶剂存在条件下，体系降温至0～10℃，加入二氰中间体碱及甲基化试剂，并于该温度下反应1～5h，反应毕，加入饱和盐水以及甲基叔丁基醚，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到甲基化产品纯度为94.2～95.2%，收率为86.0～96.0%；其中二氰中间体与醚类或者酰胺类溶剂的用量比为1g/10～30mL；二氰中间体与碱的摩尔比为1:5.0～10.0；二氰中间体与甲基化试剂的摩尔比为1:5.0～10.0；二氰中间体与饱和盐水用量比为1g/10～30mL；二氰中间体与甲基叔丁基醚用量比为1g/20～40mL；二氰中间体与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL；
（4）还原反应：在醚类溶剂或者醇类溶剂存在条件下，于20～30℃加入甲基化产品以及还原剂和活性炭，体系升温至回流，并于回流条件下反应1～5h，反应毕，加入1N盐酸溶液调节体系pH至5～6，然后加入乙酸乙酯萃取，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到苄醇中间体纯度为94.3～96.3%，收率为85.0～96.0%；其中甲基化产品与醚类溶剂或者醇类溶剂的用量比为1g/5～15mL；甲基化产品与还原剂的摩尔比为1:1.0～4.0；甲基化产品与活性炭的用量比为0.1g/g；甲基化产品与乙酸乙酯用量比为1g/10～20mL；甲基化产品与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL；
（5）羟基活化反应：在卤代烃类溶剂存在条件下，于20-30℃下加入苄醇中间体和卤代物或者加入苄醇中间体磺酰氯和碱，并于该温度下反应1～5h，反应毕，加入饱和碳酸氢钠溶液至体系pH为7～8，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到羟基活化产品其中X为Cl、Br、OTs或OMs；纯度为95.6～99.5%，收率为89.0～94.0%；其中苄醇中间体与卤代烃类溶剂的用量比为1g/3～8mL；苄醇中间体与卤代物的摩尔比为1:0.5～2.0；苄醇中间体与磺酰氯的摩尔比为1:1.0～3.0；苄醇中间体与碱的摩尔比为1:1.0～3.0；苄醇中间体与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL；
（6）偶联反应：在酰胺类溶剂存在条件下，于0～40℃加入1,2,4-三氮唑，碱和羟基活化产品其中X为Cl、Br、OTs或OMs，并于该温度下反应2～10h，反应毕，加入饱和盐水及乙酸乙酯，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到产品阿那曲唑纯度为99.6～99.8%，收率为33.0～45.0%；其中羟基活化产品与酰胺类溶剂的用量比为1g/10～30mL；羟基活化产品与1,2,4-三氮唑的摩尔比为1:0.9～2.0；羟基活化产品与碱的摩尔比为1:0.9～2.0；羟基活化产品与饱和盐水用量比为1g/10～30mL；羟基活化产品与乙酸乙酯用量比为1g/20～40mL；羟基活化产品与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL。
上述所述步骤（1）中第一阶段中的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯甲烷或四氯化碳，重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷，溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与卤代烃类溶剂的用量比为1g/5～10mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与溴化试剂的摩尔比为1:1.0～1.4；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/8～15mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与重结晶溶剂的用量比为1g/8～15mL；第二阶段中的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯甲烷或四氯化碳，重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷，溴化试剂为溴素；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与卤代烃类溶剂的用量比为1g/5～10mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与溴化试剂的摩尔比为1:1.0～1.4；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/8～15mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与重结晶溶剂的用量比为1g/8～15mL。
上述所述步骤（2）中卤代烃类溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯甲烷或氯仿；氰化物为氰化钾或氰化钠；缓冲溶液为饱和碳酸氢钠、5%磷酸二氢钠、5%磷酸二氢钾、5%磷酸氢二钠或5%磷酸氢二钾溶液；重结晶溶剂为异丙醇或正己烷；3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯与卤代烃类溶剂的用量比为1g/2～8mL；3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯与缓冲溶液的用量比为1g/2～8mL；3,5-二甲基苯甲酸乙酯与氰化物的摩尔比为1:2.0～3.0；3,5-二甲基苯甲酸乙酯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～10mL。
上述所述步骤（3）中醚类溶剂为四氢呋喃或二氧六环，酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺；甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或溴甲烷；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷；二氰中间体与醚类或者酰胺类溶剂的用量比为1g/15～30mL；二氰中间体与碱的摩尔比为1:6.0～10.0；二氰中间体与甲基化试剂的摩尔比为1:5.0～8.0；二氰中间体与饱和盐水用量比为1g/15～30mL；二氰中间体与甲基叔丁基醚用量比为1g/20～35mL；二氰中间体与重结晶溶剂的用量比为1g/5～10mL。
上述所述步骤（4）中醚类溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环，醇类溶剂为甲醇或乙醇，还原剂为加入相对于甲基化产品0.1g/g活性炭的硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷二甲硫醚、氢化铝锂或硼氢化钾，重结晶溶剂为为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷；甲基化产品与醚类溶剂的用量比为1g/5～10mL；甲基化产品与还原剂的摩尔比为1:1.0～3.0；甲基化产品与乙酸乙酯用量比为1g/15～20mL；甲基化产品与重结晶溶剂的用量比为1g/8～15mL。
上述所述步骤（5）中卤代烃类溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯甲烷或氯仿，卤代物为三氯氧磷、二氯亚砜、五氯化磷、三溴氧磷或三溴化磷，磺酰氯为甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯，碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺，重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷；苄醇中间体与卤代烃类溶剂的用量比为1g/3～6mL；苄醇中间体与卤代物的摩尔比为1:0.5～1.0；苄醇中间体与磺酰氯的摩尔比为1:1.0～2.0；苄醇中间体与碱的摩尔比为1:1.0～2.0；苄醇中间体与重结晶溶剂的用量比为1g/8～15mL。
上述所述步骤（6）中酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或乙腈中的至少一种；碱为氢化钠、甲醇钠或乙醇钠；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的至少一种；羟基活化产品与酰胺类溶剂的用量比为1g/10～25mL；与1,2,4-三氮唑的摩尔比为1:0.9～1.5；羟基活化产品与碱的摩尔比为1:0.9～1.5；羟基活化产品与饱和盐水用量比为1g/10～25mL；羟基活化产品与乙酸乙酯用量比为1g/20～30mL；羟基活化产品与重结晶溶剂的用量比为1g/8～15mL。
上述所述步骤（1）中第一阶段中的溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺，主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与溴化试剂的摩尔比为1:1.2；第二阶段中主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与溴化试剂的摩尔比为1:1.2。
上述所述步骤（2）中缓冲溶液为饱和碳酸氢钠；3,5-二甲基苯甲酸乙酯与氰化物的摩尔比为1:2.5。
上述所述步骤（3）中醚类或者酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，碱为氢化钠，甲基化试剂为碘甲烷；二氰中间体与碱的摩尔比为1:8.0；二氰中间体与甲基化试剂的摩尔比为1:6.0。
上述所述步骤（4）中还原剂为加入相对于甲基化产品0.1g/g活性炭的硼氢化钠；甲基化产品与还原剂的摩尔比为1:1.2。
上述所述步骤（5）中卤代物为三溴化磷或二氯亚砜，碱为三乙胺；苄醇中间体与卤代物的摩尔比为1:0.5；苄醇中间体与磺酰氯的摩尔比为1:1.1；苄醇中间体与碱的摩尔比为1:1.1。
上述所述步骤（6）中酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；羟基活化产品与1,2,4-三氮唑的摩尔比为1:1.0。
本发明的优越性：本发明提供的方法具有反应简单、后处理方便等合成特点。具体如下：1、以3,5-二甲基苯甲酸乙酯作为原料可以避免使用昂贵原料或者催化剂，反应选择性提高，后处理简单，易于放大。且使用乙酯代替甲酯为原料，可以在溴代反应中明显提高反应的选择性，有利于产品的纯化以及收率的提高。少量单溴或者多溴副产物，可以通过重结晶除去。2、原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯通过分两阶段溴代的方法收率由40-50%可以提高到80%，纯度大于95%，可以有效提高反应选择性，避免副产物难以分离、收率低等问题。3、由二溴化合物合成氰基化合物，通过加入缓冲溶剂后，可以有效降低体系的碱性，从而减少二聚体杂质的产生，有效地提高了反应的选择性，收率可以提高至85%。4、乙酯还原成醇的步骤中，使用硼氢化钠（活性炭）的方法，可以有效地控制氰基还原的副产物由10～15%减少到小于1%，收率可以从60～70%提高到85～96%。
（四）附图说明：说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明所涉一种阿那曲唑的制备方法的步骤流程图。
图2为本发明所涉一种阿那曲唑的制备方法的反应过程流程图。
图3为背景技术中专利EP1705168以均三甲苯为原料合成阿那曲唑的反应过程流程图。
图4为背景技术中专利WO2006000836通过合环制备阿那曲唑的反应过程流程图。
图5为背景技术中专利US20060189670通过修饰三氮唑，然后再通过重氮化反应去除氨基制备阿那曲唑的反应过程流程图。
图6为背景技术中专利CN10130027使用催化偶联法合成中间体的反应过程流程图。
图7为背景技术中专利CN10130027使用格氏试剂构建中间体的反应过程流程图。
图8为背景技术中专利CN101239932A以3,5-二羧基甲苯为原料合成中间体的反应过程流程图。
图9为背景技术中专利US4935437以3，5-二甲基苯甲酸甲酯为原料合成阿那曲唑的反应过程流程图。
结合图1和图2可以更加直观的理解上述发明的技术方案。
（五）具体实施方式：
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。
实施例1：一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）溴代反应：20～30℃下，于1000L搪瓷釜中加入300kg的1,2-二氯乙烷，加入26.7kg的3,5-二甲基苯甲酸乙酯，将体系升温至回流，并于该温度下向体系中加入32.0kg的N-溴代丁二酰亚胺，加毕，体系于回流温度下反应4h，反应毕，降温至20～30℃，加入340kg的饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，静置，分液，得有机相，加入100kg的甲醇重结晶得到单溴化合物中间体
在170kg的1,2-二氯乙烷中加入重结晶得到的单溴化合物中间体和29.0kg的溴素，将体系升温至回流，并于该温度下保温反应6h，反应毕，降温至20-30℃，加入3000.0kg的饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，静置，分液，得有机相，加入120kg的环己烷重结晶得到中间体3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯纯度95.6%，收率80.0%。
（2）氰基化反应：20-30℃下，于2000L搪瓷釜中加入200.0kg的二氯甲烷，37.8kg的氰化钠和550.0kg的饱和碳酸氢钠缓冲溶液，体系升温至回流，加入104.4kg的3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯加毕，体系于回流温度下反应12h，反应毕，降温至20～30℃，静置，分液，得有机相，加入400.0kg的异丙醇重结晶得到二氰中间体纯度98.0%，收率85.0%。
（3）甲基化反应：于2000L搪瓷釜中加入550.0kg的N,N-二甲基甲酰胺，体系降温至0～10℃，加入26.6kg的二氰中间体37.4kg的氢化钠及100.0kg的碘甲烷，并于该温度下反应4h，反应毕，加入750kg的饱和盐水以及450.0kg的甲基叔丁基醚，静置，分液，得有机相，加入100.0kg的环己烷重结晶得到甲基化产品纯度95.2%，收率96.0%。
（4）还原反应：于500L搪瓷釜中加入195kg的四氢呋喃，于20～30℃加入28.4kg的甲基化产品以及2.6kg的硼氢化钠和活性炭2.7kg，体系升温至回流，并于回流条件下反应5h，反应毕，加入1N盐酸溶液调节体系pH至5～6，然后加入360.0kg的乙酸乙酯萃取，静置，分液，得有机相，加入110.0kg的环己烷重结晶得到苄醇中间体纯度96.3%，收率96.0%。
（5）羟基活化反应：于1000L搪瓷釜中加入320kg的二氯甲烷，于20-30℃下加入48.4kg的苄醇中间体和27.0kg的三溴化磷，并于该温度下反应3h，反应毕，加入500.0kg的饱和碳酸氢钠溶液至体系pH为7～8，静置，分液，得有机相，加入170.0kg的环己烷重结晶得到羟基活化产品纯度99.5%，收率94.0%。
（6）偶联反应：于100L搪瓷釜中加入4.5kg的N,N-二甲基甲酰胺，0～10℃下，加入0.52kg的1,2,4-三氮唑，0.2kg的氢化钠和2.3kg的并于该温度下反应8h，反应毕，加入59.0kg的饱和盐水及27kg的乙酸乙酯，静置，分液，得有机相，加入15kg的环己烷:乙酸乙酯=3:1溶剂重结晶，得到产品阿那曲唑纯度99.6%，收率45.0%。
实施例2：一种阿那曲唑的体制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）溴代反应：20～30℃下，于1000L搪瓷釜中加入234.7kg的二氯甲烷，加入35.6kg的3,5-二甲基苯甲酸乙酯，将体系升温至回流，并于该温度下向体系中加入38.3kg的N-溴代丁二酰亚胺，加毕，体系于回流温度下反应4h，反应毕，降温至20～30℃，加入197.7kg的饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，静置，分液，得有机相，加入139.4kg的甲醇重结晶得到单溴化合物中间体
在240kg的二氯甲烷中加入重结晶得到的单溴化合物中间体和34.4kg的溴素，将体系升温至回流，并于该温度下保温反应4h，反应毕，降温至20-30℃，加入200.0kg的饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，静置，分液，得有机相，加入140kg的环己烷重结晶得到中间体3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯纯度94.5%，收率77.0%。
（2）氰基化反应：20-30℃下，于2000L搪瓷釜中加入428.3kg的二氯甲烷，49.0kg的氰化钠和386.4kg的饱和碳酸氢钠缓冲溶液，体系升温至回流，加入168.0kg的3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯加毕，体系于回流温度下反应10h，反应毕，降温至20～30℃，静置，分液，得有机相，加入631.9kg的异丙醇重结晶得到二氰中间体纯度97.7%，收率66.0%。
（3）甲基化反应：于1000L搪瓷釜中加入192.6kg的N,N-二甲基甲酰胺，体系降温至0～10℃，加入22.8kg的二氰中间体12.0kg的氢化钠及71.0kg的碘甲烷，并于该温度下反应1h，反应毕，加入252.5kg的饱和盐水以及316.7kg的甲基叔丁基醚，静置，分液，得有机相，加入70.6kg的环己烷重结晶得到甲基化产品；纯度94.2%，收率86.0%。
（4）还原反应：于500L搪瓷釜中加入120.0kg的四氢呋喃，于20～30℃加入28.4kg的甲基化产品以及2.2kg的硼氢化锂和2.8kg活性炭，体系升温至回流，并于回流条件下反应1h，反应毕，加入1N盐酸溶液调节体系pH至5～6，然后加入243.0kg的乙酸乙酯萃取，静置，分液，得有机相，加入78.1kg的环己烷重结晶得到苄醇中间体纯度95.2%，收率88%。
（5）羟基活化反应：于1000L搪瓷釜中加入193.1kg的二氯甲烷，于20-30℃下加入48.4kg的苄醇中间体和12.0kg的二氯亚砜，并于该温度下反应1h，反应毕，加入350.0kg的饱和碳酸氢钠溶液至体系pH为7～8，静置，分液，得有机相，加入159.7kg的环己烷重结晶得到羟基活化产品纯度95.6%，收率92.0%。
（6）偶联反应：于1000L搪瓷釜中加入234.9kg的N,N-二甲基甲酰胺，0～10℃下，加入6.2kg的1,2,4-三氮唑，2.1kg的氢化钠和26.1kg的并于该温度下反应2h，反应毕，加入308.0kg的饱和盐水及469.8kg的乙酸乙酯，静置，分液，得有机相，加入78.3kg的正庚烷烷:乙酸乙酯=3:1溶剂重结晶，得到产品阿那曲唑纯度99.6%，收率39.0%。
实施例3：一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）溴代反应：20～30℃下，于2000L搪瓷釜中加入319.0kg的1,2-二氯乙烷，加入17.8kg的3,5-二甲基苯甲酸乙酯，将体系升温至回流，并于该温度下向体系中加入28.5kg的N-溴代丁二酰亚胺，加毕，体系于回流温度下反应8h，反应毕，降温至20～30℃，加入295.2kg的饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，静置，分液，得有机相，加入194.3kg的甲醇重结晶得到单溴化合物中间体
在321.8kg的1,2-二氯乙烷中加入重结晶得到的单溴化合物中间体和25.6kg的溴素，将体系升温至回流，并于该温度下保温反应8h，反应毕，降温至20-30℃，加入295.2kg的饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，静置，分液，得有机相，加入163.4kg的环己烷重结晶得到中间体3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯纯度94.9%，收率65.0%。
（2）氰基化反应：20-30℃下，于2000L搪瓷釜中加入428.3kg的二氯甲烷，24.5kg的氰化钠和386.4kg的饱和碳酸氢钠缓冲溶液，体系升温至回流，加入33.6kg的3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯加毕，体系于回流温度下反应20h，反应毕，降温至20～30℃，静置，分液，得有机相，加入379.2kg的异丙醇重结晶得到二氰中间体纯度97.2%，收率70.4%。
（3）甲基化反应：于2000L搪瓷釜中加入577.8kg的N,N-二甲基甲酰胺，体系降温至0～10℃，加入21.4kg的二氰中间体24.0kg的氢化钠及141.9kg的碘甲烷，并于该温度下反应5h，反应毕，加入757.6kg的饱和盐水以及633.4kg的甲基叔丁基醚，静置，分液，得有机相，加入211.9kg的环己烷重结晶得到甲基化产品纯度95.0%，收率86.3%。
（4）还原反应：于1000L搪瓷釜中加入360.5kg的四氢呋喃，于20～30℃加入28.4kg的甲基化产品以及8.7kg的硼氢化锂和2.8kg活性炭，体系升温至回流，并于回流条件下反应5h，反应毕，加入1N盐酸溶液调节体系pH至5～6，然后加入486.0kg的乙酸乙酯萃取，静置，分液，得有机相，加入267.3kg的环己烷重结晶得到苄醇中间体纯度94.3%，收率85.0%。
（5）羟基活化反应：于1000L搪瓷釜中加入257.5kg的二氯甲烷，于20-30℃下加入24.2kg的苄醇中间体34.4kg的甲基磺酰氯和30.4kg的三乙胺，并于该温度下反应5h，反应毕，加入500.0kg的饱和碳酸氢钠溶液至体系pH为7～8，静置，分液，得有机相，加入239.6kg的环己烷重结晶得到羟基活化产品纯度95.6%，收率89.0%。
（6）偶联反应：于2000L搪瓷釜中加入864.0kg的N,N-二甲基甲酰胺，0～10℃下，加入13.8kg的1,2,4-三氮唑和32.0kg的并于该温度下反应10h，反应毕，加入1132.8kg的饱和盐水及1152.0kg的乙酸乙酯，静置，分液，得有机相，加入288.0kg的环己烷:乙酸乙酯=3:1溶剂重结晶，得到产品阿那曲唑纯度99.8%，收率33.0%。
由此可见，本发明中公开的一种阿那曲唑的制备方法，该方法通过技术开发解决了原料合成的难题，并减少了总的反应步骤数，得到较高纯度和收率的产品，纯度稳定在99.6～99.8%，总收率9.2%～26.5%，合成方法采用的工艺条件稳定，反应条件温和，整个生产过程中操作简单、污染较低，为规模化生产提供了一种新的思路和方法。
Claims (13)
1.一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)溴代反应：本步骤包括两个阶段，第一阶段为制备单溴化合物中间体，第二阶段为制备中间体3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯；
第一阶段反应过程为：在卤代烃类溶剂存在条件下，加入主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯，将体系升温至回流，并于该温度下向体系中加入溴化试剂，加毕，体系于回流温度下反应4～8h，反应毕，降温至20～30℃，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到单溴化合物中间体其中主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与卤代烃类溶剂的用量比为1g/5～15mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与溴化试剂的摩尔比为1:1.0～1.6；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/5～15mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL；
第二阶段反应过程为：在卤代烃类溶剂存在条件下，加入单溴化合物中间体和溴化试剂，将体系升温至回流，并于该温度下保温反应4～8h，反应毕，降温至20-30℃，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到中间体3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯纯度为94.5～95.6％，收率为65.0～80.0％；其中主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与卤代烃类溶剂的用量比为1g/5～15mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与溴化试剂的摩尔比为1:1.0～1.6，主原料饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/5～15mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL；
(2)氰基化反应：在卤代烃类溶剂存在条件下，加入氰化物与缓冲溶液，体系升温至回流，加入3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯加毕，体系于回流温度下反应10～20h，反应毕，降温至20～30℃，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到二氰中间体纯度为97.2～98.0％，收率为66.0～85.0％；其中3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯与卤代烃类溶剂的用量比为1g/2～10mL；3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯与缓冲溶液的用量比为1g/2～10mL；3,5-二甲基苯甲酸乙酯与氰化物的摩尔比为1:2.0～5.0；3,5-二甲基苯甲酸乙酯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL；缓冲溶液为饱和碳酸氢钠、5％磷酸二氢钠、5％磷酸二氢钾、5％磷酸氢二钠或5％磷酸氢二钾溶液；
(3)甲基化反应：在醚类或者酰胺类溶剂存在条件下，体系降温至0～10℃，加入二氰中间体碱及甲基化试剂，并于该温度下反应1～5h，反应毕，加入饱和盐水以及甲基叔丁基醚，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到甲基化产品纯度为94.2～95.2％，收率为86.0～96.0％；其中二氰中间体与醚类或者酰胺类溶剂的用量比为1g/10～30mL；二氰中间体与碱的摩尔比为1:5.0～10.0；二氰中间体与甲基化试剂的摩尔比为1:5.0～10.0；二氰中间体与饱和盐水用量比为1g/10～30mL；二氰中间体与甲基叔丁基醚用量比为1g/20～40mL；二氰中间体与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL；
(4)还原反应：在醚类溶剂或者醇类溶剂存在条件下，于20～30℃加入甲基化产品以及还原剂和活性炭，体系升温至回流，并于回流条件下反应1～5h，反应毕，加入1N盐酸溶液调节体系pH至5～6，然后加入乙酸乙酯萃取，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到苄醇中间体纯度为94.3～96.3％，收率为85.0～96.0％；其中甲基化产品与醚类溶剂或者醇类溶剂的用量比为1g/5～15mL；甲基化产品与还原剂的摩尔比为1:1.0～4.0；甲基化产品与活性炭的用量比为0.1g/g；甲基化产品与乙酸乙酯用量比为1g/10～20mL；甲基化产品与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL；
(5)羟基活化反应：在卤代烃类溶剂存在条件下，于20-30℃下加入苄醇中间体和卤代物或者加入苄醇中间体磺酰氯和碱，并于该温度下反应1～5h，反应毕，加入饱和碳酸氢钠溶液至体系pH为7～8，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到羟基活化产品其中X为Cl、Br、OTs或OMs；纯度为95.6～99.5％，收率为89.0～94.0％；其中苄醇中间体与卤代烃类溶剂的用量比为1g/3～8mL；苄醇中间体与卤代物的摩尔比为1:0.5～2.0；苄醇中间体与磺酰氯的摩尔比为1:1.0～3.0；苄醇中间体与碱的摩尔比为1:1.0～3.0；苄醇中间体与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL；
(6)偶联反应：在反应溶剂存在条件下，于0～40℃加入1,2,4-三氮唑，碱和羟基活化产品其中X为Cl、Br、OTs或OMs，并于该温度下反应2～10h，反应毕，加入饱和盐水及乙酸乙酯，静置，分液，得有机相，向有机相中加入重结晶溶剂得到产品阿那曲唑纯度为99.6～99.8％，收率为33.0～45.0％；其中羟基活化产品与反应溶剂的用量比为1g/10～30mL；羟基活化产品与1,2,4-三氮唑的摩尔比为1:0.9～2.0；羟基活化产品与碱的摩尔比为1:0.9～2.0；羟基活化产品与饱和盐水用量比为1g/10～30mL；羟基活化产品与乙酸乙酯用量比为1g/20～40mL；羟基活化产品与重结晶溶剂的用量比为1g/5～15mL。
2.根据权利要求1所述一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中第一阶段中的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯甲烷或四氯化碳，重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷，溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与卤代烃类溶剂的用量比为1g/5～10mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与溴化试剂的摩尔比为1:1.0～1.4；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/8～15mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与重结晶溶剂的用量比为1g/8～15mL；第二阶段中的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯甲烷或四氯化碳，重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷，溴化试剂为溴素；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与卤代烃类溶剂的用量比为1g/5～10mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与溴化试剂的摩尔比为1:1.0～1.4；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/8～15mL；主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与重结晶溶剂的用量比为1g/8～15mL。
3.根据权利要求1所述一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中卤代烃类溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯甲烷或氯仿；氰化物为氰化钾或氰化钠；重结晶溶剂为异丙醇或正己烷；3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯与卤代烃类溶剂的用量比为1g/2～8mL；3,5-二溴甲基苯甲酸乙酯与缓冲溶液的用量比为1g/2～8mL；3,5-二甲基苯甲酸乙酯与氰化物的摩尔比为1:2.0～3.0；3,5-二甲基苯甲酸乙酯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～10mL。
4.根据权利要求1所述一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中醚类溶剂为四氢呋喃或二氧六环，酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺；甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或溴甲烷；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷；二氰中间体与醚类或者酰胺类溶剂的用量比为1g/15～30mL；二氰中间体与碱的摩尔比为1:6.0～10.0；二氰中间体与甲基化试剂的摩尔比为1:5.0～8.0；二氰中间体与饱和盐水用量比为1g/15～30mL；二氰中间体与甲基叔丁基醚用量比为1g/20～35mL；二氰中间体与重结晶溶剂的用量比为1g/5～10mL。
5.根据权利要求1所述一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中醚类溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环，醇类溶剂为甲醇或乙醇，还原剂为加入相对于甲基化产品0.1g/g活性炭的硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷二甲硫醚、氢化铝锂或硼氢化钾，重结晶溶剂为为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷；甲基化产品与醚类溶剂的用量比为1g/5～10mL；甲基化产品与还原剂的摩尔比为1:1.0～3.0；甲基化产品与乙酸乙酯用量比为1g/15～20mL；甲基化产品与重结晶溶剂的用量比为1g/8～15mL。
6.根据权利要求1所述一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中卤代烃类溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯甲烷或氯仿，卤代物为三氯氧磷、二氯亚砜、五氯化磷、三溴氧磷或三溴化磷，磺酰氯为甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯，碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或三乙胺，重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷；苄醇中间体与卤代烃类溶剂的用量比为1g/3～6mL；苄醇中间体与卤代物的摩尔比为1:0.5～1.0；苄醇中间体与磺酰氯的摩尔比为1:1.0～2.0；苄醇中间体与碱的摩尔比为1:1.0～2.0；苄醇中间体与重结晶溶剂的用量比为1g/8～15mL。
7.根据权利要求1所述一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于所述步骤(6)中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或乙腈中的至少一种；碱为氢化钠、甲醇钠或乙醇钠；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的至少一种；羟基活化产品与反应溶剂的用量比为1g/10～25mL；与1,2,4-三氮唑的摩尔比为1:0.9～1.5；羟基活化产品与碱的摩尔比为1:0.9～1.5；羟基活化产品与饱和盐水用量比为1g/10～25mL；羟基活化产品与乙酸乙酯用量比为1g/20～30mL；羟基活化产品与重结晶溶剂的用量比为1g/8～15mL。
8.根据权利要求1或2所述一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中第一阶段中的溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺，主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与溴化试剂的摩尔比为1:1.2；第二阶段中主原料3,5-二甲基苯甲酸乙酯与溴化试剂的摩尔比为1:1.2。
9.根据权利要求1或3所述一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中缓冲溶液为饱和碳酸氢钠；3,5-二甲基苯甲酸乙酯与氰化物的摩尔比为1:2.5。
10.根据权利要求1或4所述一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中醚类或者酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，碱为氢化钠，甲基化试剂为碘甲烷；二氰中间体与碱的摩尔比为1:8.0；二氰中间体与甲基化试剂的摩尔比为1:6.0。
11.根据权利要求1或5所述一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中还原剂为加入相对于甲基化产品0.1g/g活性炭的硼氢化钠；甲基化产品与还原剂的摩尔比为1:1.2。
12.根据权利要求1或6所述一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中卤代物为三溴化磷或二氯亚砜，碱为三乙胺；苄醇中间体与卤代物的摩尔比为1:0.5；苄醇中间体与磺酰氯的摩尔比为1:1.1；苄醇中间体与碱的摩尔比为1:1.1。
13.根据权利要求1或7所述一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于所述步骤(6)中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；羟基活化产品与1,2,4-三氮唑的摩尔比为1:1.0。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |