CN103965059A - 一种制备(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式I(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法；所述的方法以1-(3,4-二氟苯基)乙烯为原料，依次经过新化合物式IV、式V得到式I混旋体，后经对映纯的有机手性酸拆分，分离的得到式I盐，游离得到纯的式I化合物，式I为制备抗凝血药替卡格雷关键中间体；该方法工艺安全、环境友好、成本低廉，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及抗凝血药替卡格雷关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺制备方法及盐。
背景技术
由阿斯利康公司（AstraZeneca）研发的替卡格雷于2011年7月20日获FDA批准用于减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者血栓事件的发生。它是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。
2012年替卡格雷（或替格瑞洛）商品名倍林达，已获得国家食品药品监督管理局（SFDA）颁发的进口药品许可证，这意味着，这一针对急性冠脉综合征（ACS）患者的药品已获准在中国正式上市。
(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(式I)作为合成替卡格雷关键中间体，因此开发适合工业上生产的制备高度对映纯的环丙烷胺方法则显得尤为重要。
WO2001092200报告制备经反式(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺羰基叠氮化物与甲苯中重排，接着升高温度下与盐酸反应得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，对映体纯度91.8%，之后使用R-(-)-扁桃酸拆分得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐，实施例没有给出手性纯度，且整个工艺要使用三甲基氧化锍盐及易爆炸的叠氮钠。
WO2011132083报道了以下制备工艺：
WO2011017108也报道了如下合成路线：
最后WO2012001531也开发了一种新的合成路线：
以上现有技术报道的合成路线较长，且收率和纯度均不理想，有的还需使用易爆危险品，均限制以上方法工业化生产。
现在，我们已经发现了用于制备高度对映纯的反式(1R,2S)环丙烷胺的有利方法，该方法具有以下优点：立体选择性、高产率、成本低、适合大规模生产。
发明内容
根据本发明，提供了一种制备式(I) (1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺化合物的新方法及其新化合物中间体：
本发明提供了一种制备式(IV)化合物的方法，该方法在含卤代烷烃的溶剂中进行，例如二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷，优选三氯甲烷。该反应通常在20-80℃温度下进行，优选40-60℃。该反应通常在适当的相转移催化剂(如季铵盐，例如苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵，优选苄基三甲基氯化铵)催化下，在碱存在下和卤仿、三卤乙酸、三卤乙酸C1-4烷基酯(例如氯仿、溴仿、碘仿、三氯乙酸、三溴乙酸、三氯乙酸甲酯、三氯乙酸乙酯、三氯乙酸叔丁酯，优选氯仿)反应，使式(III) 化合物转化为式(IV) 化合物，其中式(IV)为新化合物；
其中，X为卤素，选自：氯、溴、碘。
碱包含碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或C1-5烷氧化碱金属，例如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选氢氧化钠。
其中式(III) 化合物是商业化产品，也可以通过常规的文献方法制备。
本发明还提供了一种新的制备式(V)化合物及其制备方法，
其中X为卤素，选自氯、溴、碘；R1和R2分别独立选自任意取代的苄基，如两个以上取代基团任意取代的苄基，苯环上2’、3’、4’位被任意卤素或C1-4烷基或C1-4烷氧基任意取代的苄基；优选当式(V)化合物R1 =R2=苄基时，为以下新化合物：
该反应通常在碱存在下和有机胺反应，使式(IV)化合物转化为式(V)的化合物，该方法优选在极性非质子溶剂中进行，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，六甲基磷酰胺，优选二甲基甲酰胺。该反应通常在在40-120℃温度下进行，优选60-80℃。
该步有机胺包括伯胺，通式为NH2R1、NH2R2，其中R1和R2的定义同式(V)的化合物，优选苄基胺。
碱选自C1-5烷氧化碱金属、碱金属氢氧化物或碱金属氢化物，C1-5烷氧化碱金属选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，碱金属氢化物选自氢化钠、氢化钾，氢化锂，优选叔丁醇钾；
本发明还提供了一种新的制备式(II)化合物的方法：
该反应在酸存在下还原氢化，使式(V)化合物反应制备式(II)的化合物，式(II)化合物为反式构型为优势构型的混旋体，该方法在含1-6碳原子的脂肪醇中进行，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等，优选乙醇。该反应通常在20-100℃温度下进行，优选35-75℃。
该步可加入适当的酸包括有机酸(如C1-6烷基酸、C1-6烷基苯磺酸、C1-6烷基磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、酒石酸、苹果酸、丁二酸、丙二酸，优选乙酸)或无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸，优选盐酸)，适宜的金属催化剂选自钯碳、氢氧化钯、镍碳、铂碳，优选钯碳，适宜的氢气压力0.1~2兆帕，优选0.2~0.6兆帕。
式(II)的化合物和对映纯的有机手性酸在适当的溶剂中成盐，优选在20-70℃温度下，转化为高度对映纯的式(I)化合物的各种盐：
对映纯的有机手性酸包括L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲氧基苯甲酰基-L-酒石酸、二乙酰基-L-酒石酸、二特戊酰基-L-酒石酸、D-扁桃酸、O-乙酰基-D-扁桃酸、O-苯甲酰基-D-扁桃酸、对氯-D-扁桃酸、邻氯-D-扁桃酸、间氯-D-扁桃酸、对氟-D-扁桃酸、对溴-D-扁桃酸、对硝基-D-扁桃酸、对甲氧基-D-扁桃酸、对羟基-D-扁桃酸、邻羟基-D-扁桃酸、间羟基-D-扁桃酸、D-樟脑磺酸、3-溴-D-樟脑磺酸，优选L-酒石酸、O-乙酰基-D-扁桃酸。
适当溶剂包括含1-6碳原子的脂肪醇(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇)、含4-8碳原子的极性醚(四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基乙二醇、二甲氧基乙二醇)、含2-6碳原子的脂族酯(甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸正丁酯)、水。拆分步骤和结晶可以在上述有机溶剂、水、或水和上述有机溶剂的混合体系、或上述不同有机溶剂的混合体系中进行。
在本发明进一步的实施方案中，使用的对映纯的有机酸为L-酒石酸，适当溶剂包括含1-6碳原子的脂肪醇、水、含1-6碳原子的脂肪醇和水的混合物，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、水和以上溶剂的混合溶剂，例如甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水、甲醇-乙醇、甲醇-异丙醇混合溶剂，优选乙醇-水混合溶剂。
在本发明进一步的实施方案中，使用的对映纯的有机酸为二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲氧基苯甲酰基-L-酒石酸、二乙酰基-L-酒石酸、二特戊酰基-L-酒石酸、D-扁桃酸、D-樟脑磺酸、3-溴-D-樟脑磺酸，适当溶剂包括含1-6碳原子的脂肪醇、含2-6碳原子的脂族酯、含1-6碳原子的脂肪醇和含2-6碳原子的脂族酯的混合物，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸正丁酯和以上溶剂的混合溶剂，例如甲醇-甲酸甲酯、乙醇-乙酸乙酯、叔丁醇-乙酸叔丁酯、异丙醇-乙酸异丙酯混合溶剂，优选乙醇-乙酸乙酯混合溶剂。
在本发明进一步的实施方案中，使用的对映纯的有机酸为O-乙酰基-D-扁桃酸、O-苯甲酰基-D-扁桃酸、对氯-D-扁桃酸、邻氯-D-扁桃酸、间氯-D-扁桃酸、对氟-D-扁桃酸、对溴-D-扁桃酸、对硝基-D-扁桃酸、对甲氧基-D-扁桃酸、对羟基-D-扁桃酸、邻羟基-D-扁桃酸、间羟基-D-扁桃酸，适当溶剂包括含1-6碳原子的脂肪醇、含4-8碳原子的醚、含1-6碳原子的脂肪醇和含4-8碳原子的醚的混合物，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基乙二醇、二甲氧基乙二醇和以上溶剂的混合溶剂，例如甲醇-甲基叔丁基醚、乙醇-甲基叔丁基醚、甲醇-正丙醚、乙醇-乙醚、异丙醇-异丙醚混合溶剂，优选乙醇-甲基叔丁基醚混合溶剂。
本发明还提供新的(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺式I盐为(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺二苯甲酰基-L-酒石盐、二对甲氧基苯甲酰基-L-酒石盐、二乙酰基-L-酒石盐、二特戊酰基-L-酒石盐、O-乙酰基-D-扁桃盐、O-苯甲酰基-D-扁桃盐、对氯-D-扁桃盐、邻氯-D-扁桃盐、间氯-D-扁桃盐、对氟-D-扁桃盐、对溴-D-扁桃盐、对硝基-D-扁桃盐、对甲氧基-D-扁桃盐、对羟基-D-扁桃盐、邻羟基-D-扁桃盐、间羟基-D-扁桃盐、D-樟脑磺酸或3-溴-D-樟脑磺酸盐。
具体实施方式
以下实施例举例说明本发明，但并非限制本发明。
合成和分析方法信息：所有商业化的试剂均直接使用未经纯化，溶剂未经处理。柱层析分离使用200-300目硅胶。熔点未校正。NMR(1H, 19F)核磁共振在Mercury® 400MHz核磁共振仪上检测，溶剂为氘代氯仿和氘代二甲基亚砜。低分辨质谱在Agilent®
1024型质谱上用电喷雾方法(ESI)进行。HPLC在岛津(SHIMADZU) HPLC仪上进行，型号为SIL-20A或者Agilent® HPLC仪，型号为LC-20AD。手性HPLC在Agilent® HPLC仪上进行，型号为1200。
步骤 a：1-(3,4-二氟苯基)乙酮的制备：
在室温下将无水三氯化铝(117g)加入到1,2-二氟苯(50g)和乙酰氯(86g)的混合溶液中去，并将形成的浆状物加热至30oC搅拌。将反应物搅拌6小时。然后将得到的红色反应液冷却到20oC，倒入800g冰水混合物中，并搅拌30分钟。分离有机相。将水相用二氯甲烷(3×500ml)萃取。将合并的有机相用水(2×500ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×500ml)、15%的食盐水(2×500ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩除去溶剂，然后减压蒸馏、收集馏分(95oC/13mmHg)，得到标题化合物(51g)。
1H
NMR(CDCl3,400MHz): δ7.80~7.86(m,
1H), 7.74~7.79(m, 1H), 7.26~7.34(m, 1H), 2.62(s, 1H)。
步骤 b：1-(3,4-二氟苯基)-1-乙醇的制备：
在室温下将1-(3,4-二氟苯基)乙酮(5g)加入到甲醇(40ml)中去，用冰水浴冷却到0oC。然后在10分钟内分批加入硼氢化钠(1.5g)。在0～5oC下搅拌1小时。再温热至20oC搅拌2小时。将6N盐酸(15ml)加入，调节pH值至3。加入水(50ml)，将水相用甲基叔丁基醚(2×40ml)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2×40ml)、15%的食盐水(2×40ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩得到标题化合物(5g)。
1H
NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.05~7.20(m,
3H), 4.84(q, 1H, J=6.4Hz), 2.19(br, 1H), 1.44(d, 1H, J=6.4Hz)。
步骤 c：1-(3,4-二氟苯基)乙烯的制备：
在室温下将1-(3,4-二氟苯基)-1-乙醇(2g)溶于甲苯(10ml)中去，然后加入浓硫酸(2.5g)。加热到110oC下共沸除水16小时。然后将得到的棕色反应液冷却到20oC，倒入水(30g)中，用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)中和pH值至6。分离有机相。将水相用甲苯(2×20ml)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)、15%的食盐水(2×50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩除去溶剂，然后减压蒸馏、收集馏分(97~100oC/10mmHg)，得到标题化合物(1.4g)。
1H
NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.38(m, 1H),
7.30(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.89(dd, 1H, J1 =17.6Hz, J2 =6.8Hz),
5.72(d, 1H, J=17.6Hz), 5.22(d, 1H, J=6.8Hz)。
步骤 d：4-(2,2-二氯环丙烷)-1,2-二氟苯的制备：
在室温下将苄基三甲基氯化铵(0.12g)加入到1-(3,4-二氟苯基)乙烯(1.4g)的氯仿(5g)溶液中去，然后在10分钟内滴加入50%的氢氧化钠溶液(6.5g)。加热到40oC搅拌1小时，在50oC下搅拌5小时。然后将得到的棕色悬浊液冷却到0oC，在低于40oC下，加入6N盐酸(10mL)，然后加入水(50ml)稀释，将水相用甲基叔丁基醚(3×60ml)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)、15%的食盐水(2×50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩得到标题化合物(2.0g)。
1H
NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.40(m, 2H),
7.32(m, 1H), 2.95(dd, 1H, J1 =8.0Hz, J2 =10.4Hz),
2.01(dd, 1H, J1 =7.6Hz, J2 =10.4Hz), 1.90(dd,
1H, , J1 =8.0Hz, J2 =7.6Hz)。
步骤 e：N,N’-二苄基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1,1-二胺的制备：
在室温下将苄基胺(2.0g)加入到4-(2,2-二氯环丙烷)-1,2-二氟苯(2.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中去，再加入叔丁醇钾(2.6g)，然后在80oC下，搅拌24小时。然后将得到的混合液冷却到20oC，加入水(50ml)稀释，将水相用甲基叔丁基醚(3×40ml)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2×40ml)、15%的食盐水(2×40ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩得到的棕色残留物经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯=50：1~10：1为洗脱剂)得到标题化合物(2.0g)。
1H
NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.23-7.33(m,
10H), 7.00(m, 1H), 6.76(m, 2H), 3.82(s, 4H), 1.96(m, 1H), 1.05(m, 1H), 0.90(m,
1H)。
步骤 f：2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺的制备：
氮气下将10%钯碳催化剂(40mg)加入到N,N’-二苄基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1,1-二胺(0.4g)的乙醇(8ml)和乙酸(0.66g)溶液中去。在65oC下，氢气压力为3大气压下，吸氢24小时。过滤，除去钯碳，滤液浓缩得到的棕色残留物经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯=10：1~1：1为洗脱剂)得到标题化合物(0.14g)。
1H
NMR(CDCl3, 400MHz): δ6.97(m, 1H),
6.72(m, 2H), 2.49(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.70(br, 1H), 1.05(m, 1H), 0.88(m, 1H)。
步骤 g1：(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺L-酒石酸盐(1:1)的制备：
在室温下将2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺(1.01g)溶于乙醇(8mL)中，加热到70oC。将L-酒石酸(0.54g)溶于甲醇(8mL)中，然后在70oC加入到上述澄清液体中。在70oC下搅拌该澄清液体。然后所得溶液在4小时内冷却到20oC，然后通过过滤分离得到白色固体。用乙醇(5ml)洗涤。所得该白色固体干燥得到标题化合物(0.61g)。
HPLC>
99%; de> 99% (Chiral HPLC); LC-MS(ESI): m/z = 170(M+H+); 1H
NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ7.30(m,
1H), 7.20(m, 1H), 7.00(m, 1H), 3.97(s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.20(m, 1H),
1.13-1.28(m, 2H)。
步骤 g2：(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺O-乙酰基-R-扁桃酸盐的制备：
在室温下将2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺(1.0g)溶于甲基叔丁基醚(10mL)中，加热到70oC。将O-乙酰基-R-扁桃酸(0.57g)溶于甲醇(20mL)中，然后在70oC加入到上述澄清液体中。在70oC下搅拌该澄清液体。然后所得溶液在4小时内冷却到20oC，然后通过过滤分离得到白色固体。用甲基叔丁基醚(10ml)洗涤。所得该白色固体干燥得到标题化合物(0.63g)。
HPLC>
99%; de> 99% (Chiral HPLC); LC-MS(ESI): m/z = 170(M+H+); 1H
NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ7.40(m,
5H), 7.28(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.01(m, 1H), 6.25(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.25(m,
1H), 2.16(s, 3H), 1.16-1.29(m, 2H)。
步骤 g3：(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺二苯甲酰基-L-酒石酸盐(1:1)的制备：
在室温下将2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺(0.6g)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加热到70oC。将二苯甲酰基-L-酒石酸(0.77g)溶于乙醇(5mL)中，然后在70oC加入到上述澄清液体中。在70oC下搅拌该澄清液体。然后所得溶液在4小时内冷却到20oC，然后通过过滤分离得到白色固体。用乙酸乙酯(5ml)洗涤。所得该白色固体干燥得到标题化合物(0.52g)。
HPLC>
99%; de=94.5% (Chiral HPLC); LC-MS(ESI): m/z = 170(M+H+); 1H
NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ7.66(m,
10H), 7.20(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.96(s, 2H), 2.71(m,
1H), 2.20(m, 1H), 1.14-1.28(m, 2H)。
步骤 g4：(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(1:1)的制备：
在室温下将2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺(0.6g)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加热到70oC。将二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(0.82g)溶于乙醇(5mL)中，然后在70oC加入到上述澄清液体中。在70oC下搅拌该澄清液体。然后所得溶液在4小时内冷却到20oC，然后通过过滤分离得到白色固体。用乙酸乙酯(5ml)洗涤。所得该白色固体干燥得到副标题化合物(0.53g)。
HPLC>99%;
de=95.0% (Chiral HPLC); LC-MS (ESI): m/z = 170(M+H+); 1H
NMR(d6-DMSO, 400MHz): δ7.66(m,
10H), 7.20(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.94(s, 2H), 2.71(m,
1H), 2.40(s, 6H), 2.20(m, 1H), 1.13-1.29(m, 2H)。
步骤 i：(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺的制备：
在室温下将由步骤g2所得的(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺O-乙酰基-R-扁桃酸盐(0.63g)加入到甲基叔丁基醚(30ml)中去悬浮，然后滴加入15%氢氧化钠溶液(30mL)，在22oC下搅拌1小时。分离有机相。将水相用甲基叔丁基醚(2×50ml)萃取。将合并的有机相用15%碳酸氢钠溶液(2×30ml)，15%的食盐水(2×30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩得到标题化合物(0.27g)。
HPLC>
99 %; ee> 99 % (Chiral HPLC); LC-MS(ESI): m/z = 170(M+H+); 1H
NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.00(m,
1H), 6.76(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.74(br, 2H), 1.05(m, 1H), 0.90(m,
1H)。
步骤 j：(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺 L-酒石酸盐(1:1)的手性富集：
在室温下将由步骤g3所得的(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷胺二苯甲酰-L-酒石酸盐(0.50g)加入到乙醇(5ml)和水(2.5mL)中去，加热到70oC下，搅拌1小时，然后在4小时内冷却到20oC。在20oC下搅拌1小时，过滤、干燥得到标题化合物(0.38g)。
HPLC>
99 %; de> 99 % (Chiral HPLC)。
Claims (12)
1.一种制备式I(1R, 2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法，包含以下步骤：
通过式III的化合物与卤代烷烃或三卤乙酸或三卤乙酸C1-4烷基酯反应制备式IV的化合物；
其中，X为卤素，选自：氯、溴、碘；
通过式IV的化合物与有机伯胺反应制备式V的化合物；
有机伯胺选自NH2R1、NH2R2，其中，R1和R2分别独立选自任意取代的苄基；
通过式V的化合物制备式II的化合物；
将式II化合物经对映纯的有机手性酸成盐，分离的得到式I盐，游离得到纯的式I化合物。
2.一种式IV及式V的化合物：
其中X为卤素，选自氯、溴、碘；R1和R2分别独立选自任意取代的苄基，优选两个以上取代基团任意取代的苄基，苯环上2’、3’、4’位被任意卤素或C1-4烷基或C1-4烷氧基任意取代的苄基，进一步优选R1=R2=苄基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤a）所述卤代烷烃、三卤乙酸、三卤乙酸C1-4烷基酯选自氯仿、溴仿、碘仿、三氯乙酸、三溴乙酸、三氯乙酸甲酯、三氯乙酸乙酯、三氯乙酸叔丁酯，优选氯仿。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于所述的步骤a）使用碱、相转移催化剂在卤代烷烃溶剂中反应，碱选自碱金属氢氧化物或烷氧基碱金属化合物，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，烷氧基碱金属化合物选自C1-5烷氧化碱金属，甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选氢氧化钠；卤代烷烃选自二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷，优选三氯甲烷；相转移催化剂选自季铵盐，例如苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵，优选苄基三甲基氯化铵。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤b）中任意取代苄基选自两个以上取代基团任意取代的苄基，苯环上2’、3’、4’位被任意卤素或C1-4烷基或C1-4烷氧基任意取代的苄基，优选苄基。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤b）在碱，有机溶剂中反应，碱选自C1-5烷氧化碱金属、碱金属氢氧化物或碱金属氢化物，C1-5烷氧化碱金属选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，碱金属氢化物选自氢化钠、氢化钾，氢化锂，优选叔丁醇钾；有机溶剂为极性非质子溶剂，选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，六甲基磷酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤c）在金属催化剂和有机酸或无机酸存在下，在适宜反应温度和压力下，制备式II的化合物；其中金属催化剂选自钯碳、氢氧化钯、镍碳、铂碳，优选钯碳，有机酸选自C1-6烷基酸、C1-6烷基取代苯磺酸、C1-6烷基磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、酒石酸、苹果酸、丁二酸、丙二酸，优选乙酸；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸，优选盐酸；反应温度选自20℃-100℃，优选35℃-75℃；压力选自0.1~2兆帕，优选0.2~0.6兆帕。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤d）有机手性酸选自L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲氧基苯甲酰基-L-酒石酸、二乙酰基-L-酒石酸、二特戊酰基-L-酒石酸、D-扁桃酸、O-乙酰基-D-扁桃酸、O-苯甲酰基-D-扁桃酸、对氯-D-扁桃酸、邻氯-D-扁桃酸、间氯-D-扁桃酸、对氟-D-扁桃酸、对溴-D-扁桃酸、对硝基-D-扁桃酸、对甲氧基-D-扁桃酸、对羟基-D-扁桃酸、邻羟基-D-扁桃酸、间羟基-D-扁桃酸、D-樟脑磺酸、3-溴-D-樟脑磺酸，优选L-酒石酸和O-乙酰基-D-扁桃酸。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于所述的步骤d）有机手性酸为L-酒石酸时，选自在含1-6碳原子的脂肪醇或水或含1-6碳原子的脂肪醇和水的混合物中反应，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、水和以上溶剂的混合溶剂，进一步优选乙醇和水混合溶剂。
10.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于所述的步骤d）有机手性酸为二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲氧基苯甲酰基-L -酒石酸、二乙酰基-L -酒石酸、二特戊酰基-L-酒石酸、D-扁桃酸、D-樟脑磺酸、3-溴-D-樟脑磺酸；选自在含1-6碳原子的脂肪醇、含2-6碳原子的脂族酯或二者混合溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸正丁酯和以上溶剂的混合溶剂，进一步优选乙醇-乙酸乙酯混合溶剂。
11.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于所述的步骤d）有机手性酸为O-乙酰基-D-扁桃酸、O-苯甲酰基-D-扁桃酸、对氯-D-扁桃酸、邻氯-D-扁桃酸、间氯-D-扁桃酸、对氟-D-扁桃酸、对溴-D-扁桃酸、对硝基-D-扁桃酸、对甲氧基-D-扁桃酸、对羟基-D-扁桃酸、邻羟基-D-扁桃酸、间羟基-D-扁桃酸，选自在含1-6碳原子的脂肪醇、含4-8碳原子的醚、含1-6碳原子的脂肪醇和含4-8碳原子的醚的混合物，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基乙二醇、二甲氧基乙二醇和以上溶剂的混合溶剂，进一步优选乙醇-甲基叔丁基醚混合溶剂。
12.一种如权利要求1所述步骤d）式I盐化合物为(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺二苯甲酰基-L-酒石盐、二对甲氧基苯甲酰基-L-酒石盐、二乙酰基-L-酒石盐、二特戊酰基-L-酒石盐、O-乙酰基-D-扁桃盐、O-苯甲酰基-D-扁桃盐、对氯-D-扁桃盐、邻氯-D-扁桃盐、间氯-D-扁桃盐、对氟-D-扁桃盐、对溴-D-扁桃盐、对硝基-D-扁桃盐、对甲氧基-D-扁桃盐、对羟基-D-扁桃盐、邻羟基-D-扁桃盐、间羟基-D-扁桃盐、D-樟脑磺酸或3-溴-D-樟脑磺酸盐。
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