CN107827755A - 一种替卡格雷中间体(1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的合成方法 - Google Patents

一种替卡格雷中间体(1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种替卡格雷中间体(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的合成方法，本发明以(5H)‑呋喃‑2‑酮为起始原料，与3,4‑二氟苯硼酸衍生物进行不对称1，4‑加成反应，再经氯化亚砜开环和酰胺化、环合以及Hoffman降解等反应，得到(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺。本发明旨在提供一种适合于工业化生产、成本较低而且操作简单的合成新方法。

Description

一种替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合 成方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成制备领域，涉及一种替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法，替卡格雷是一种具有选择性的小分子抗凝血药。
背景技术
替卡格雷又名替格瑞洛，是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，是氯吡格雷的第二代产品。替卡格雷在降低急性冠状动脉综合征患者的中风和心脏病风险方面优于氯吡格雷，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者症状。替卡格雷的分子结构式如下：
关于替卡格雷的合成路线和制备方法，国内外已有多个报道，如：WO2010030224、WO2011035479、WO2012138981、CN1680340、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321、CN103304567等。在上述专利中，均使用不同的合成路线研究了替卡格雷的制备方法，但多数均是通过以下三个关键中间体片段来组建药物的有效结构：
上述关键中间体中，片段A的化学名称为体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，其合成的难点在于手性环丙烷胺结构的形成，通常有两种合成策略：1、以二氟取代肉桂酸为起始原料，通过与手性试剂(如L-薄荷醇、Evans试剂等)衍生，诱导构建手性三元环，再通过叠氮化反应得到手性胺；2、以氟取代芳香酮为起始原料，经不对称还原为手性醇，再与磷叶立德试剂构建手性三元环，经酰胺化及Hoffman降解得到片段A。文献综述如下：
专利WO2012001531报道了3,4-二氟肉桂酸酰氯化后，与手性薄荷醇反应得到手性底物3,4-二氟肉桂酸。经Corey-Chaykovsky环丙烷化反应形成手性三元环，再经水解、叠氮化、Curtius重排反应生成目标产物，该路线涉及到重氮甲烷和叠氮化钠等易爆、剧毒试剂，且反应收率低，产物须经色谱柱分离纯化。
文献(Bioorg.Med.Chem.,2009,17:2388-2399)报道了以3,4-二氟肉桂酸为原料，经酰氯化后与(4R)-4-苯基-2-噁唑烷酮(Evans试剂)酰胺化反应形成手性底物3,4-二氟肉桂酰胺，再经过手性环丙烷化、水解、叠氮化、Curtius重排反应生成目标产物。该路线也使用了重氮甲烷和叠氮化钠等易爆、剧毒试剂，且收率较低。
专利CN102796007报道了以3,4-二氟苯甲醛为原料，经与磷叶立德试剂反应，制备3,4-二氟肉桂酸酯；再在手性配体和二乙基锌存在下与二碘甲烷发生Simons-Smith不对称环丙烷化反应，得到反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷甲酸酯，经氨解和Hoffmann重排，得到目标化合物。该路线用到了毒性较强的锌试剂和价格昂贵的碘试剂来构建手性三元环。
专利CN104311432A报道，通过樟脑锍叶立德试剂与丙烯腈为原料，通过环丙烷化、水解和Hoffman降解反应制备得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。但是，该工艺涉及的樟脑锍叶立德试剂并不易得。
专利WO2008018822报道了以邻二氟苯为原料，与氯乙酰氯经傅克酰基化得到2-氯-1-(3',4'-二氟)苯乙酮，在手性(S)-DPPM催化剂存在下经BH3-Me2S不对称还原羰基，碱性条件下环合得到手性环氧化合物，再与磷叶立德试剂反应得到手性环丙烷羧酸酯，再经水解、酰氯化、胺化、Hoffmann降解等多步反应，得到目标产品。该路线是目前广泛使用的合成路线，但存在工艺路线长且操作复杂、中间体2-氯-1-(3',4'-二氟)苯乙酮催泪刺激性强、手性辅助剂价格昂贵、硼烷-二甲硫醚还原试剂有恶臭且操作危险等诸多问题。
专利WO2011132083报道了以邻二氟苯为原料，在三氯化铝催化下与氯丙酰氯经傅克酰基化得到3-氯-1-(3,4-二氟苯)丙酮，然后氯被硝基取代，不对称还原羰基，用偶氮二甲酸二乙酯进行环丙烷化反应，形成三元环，最后还原硝基得到产物。该路线涉及硼烷还原、硝基取代、硝基还原等多个危险反应，也需要使用手性辅助剂、硼烷-二甲硫醚还原试剂、Mitsunobu试剂、钯催化剂等价格昂贵的试剂，且关环反应产率较低。
虽然上述公开报道的合成路线种类繁多，但均存在不足之处，如步骤较长、关键反应的收率不高、需使用价格昂贵的试剂和催化剂、涉及易燃易爆的危险试剂或者生产工艺、环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种原料易得，收率较高，品质较好，操作简便，适合工业化生产的(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺合成方法。
本发明主要为一种替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法，具体合成路线如下：
(1)(5H)-呋喃-2-酮(化合物(I))为起始原料，在过渡金属铑配合物与手性配体形成的络合物催化下，与3,4-二氟苯硼酸衍生物进行不对称1，4-加成反应，得到(R)-4-(3,4-二氟苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物(II))；
(2)化合物(II)经氯化亚砜开环，再与氨水反应，得到(R)-4-氯-3-(3,4-二氟苯基)丁酰胺(化合物(III))；
(3)化合物(III)在碱性条件下，环合制备得到(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺(化合物(IV))；
(4)化合物(IV)经Hoffman降解，在氢氧化钠溶液中，与次氯酸钠溶液反应，得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物(V))。
本发明所述(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(V)具体的合成方法为：
(1)在氮气保护下，过渡金属铑配合物与手性配体在溶剂中，-10～110℃(优选20～40℃)配位0.1～2h，络合形成催化剂；再加入碱、(5H)-呋喃-2-酮以及3,4-二氟苯硼酸衍生物，-10～110℃(优选20～40℃)进行不对称1，4-加成反应，经过后处理得到(R)-4-(3,4-二氟苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物(II))的溶液。
步骤(1)中，所述过渡金属铑配合物为氯化双(亚乙基)铑(I)二合物，乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑，1,5环辛二烯氯化铑中的一种或任意几种。优选为氯化双(亚乙基)铑(I)二合物。
所述的手性配体为C2-不对称轴手性双膦配体类化合物，所述C2-不对称轴手性双膦配体类化合物为BINAP及其衍生物，SEGPHOS及其衍生物，SYNPHOS及其衍生物，C3-TUNEPHOS及其衍生物中的一种或任意几种，优选为(S)-BINAP。各类手性配体的结构如下：
所述反应溶剂为甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氧六环，二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意几种，优选为甲苯和/或四氢呋喃；所述碱为：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠中的一种或者任意几种，优选氢氧化钠和氢氧化钾；所述的3,4-二氟苯硼酸衍生物为3,4-二氟苯硼酸，3,4-二氟苯硼酸酐，3,4-二氟苯硼酸频哪醇酯，3,4-二氟苯氟硼酸钾盐中的一种或任意几种，优选为3,4-二氟苯硼酸。
所述的过渡金属铑配合物、手性配体、(5H)-呋喃-2-酮、3,4-二氟苯硼酸衍生物比例为0.001～0.1:0.002～0.2:1.0:0.8～5.0，优选0.005～0.02:0.01～0.04:1.0:1.2～3.0。
在步骤(2)中，反应条件为：在氮气保护下，化合物(II)的溶液、氯化亚砜、催化剂在20～100℃(优选60～90℃)反应后，蒸馏除去氯化亚砜，在-20～30℃(优选0～10℃)采用氨水酰胺化，再经过后处理得到化合物(III)的溶液。
所述化合物(II)的溶液的溶剂为甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氧六环，二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，优选甲苯；所述催化剂为二甲基甲酰胺、无水氯化锌、无水三氯化铝中的任意一种，优选为无水氯化锌；所述化合物(II)、氯化亚砜、催化剂的摩尔量比为1:1～10:0.01～1，优选1:2～5:0.05～0.15。
在步骤(3)中，所述的环合反应条件为：在氮气保护下，在内温0～110℃下，化合物(III)的溶液与碱反应，再通过溶剂重结晶得到化合物(IV)。
所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠等醇钠钾盐中的一种或任意几种，优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱与所述化合物(III)(根据化合物(I)理论摩尔量)摩尔量比为0.8～10:1，优选1～3:1；所述重结晶溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、庚烷、己烷、石油醚中的一种或任意几种。
(4)化合物(IV)的Hoffman降解反应条件，参照文献Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 22(2012)3598–3602中的相关描述进行：化合物(IV)在9倍摩尔当量的30％氢氧化钠溶液中，与2.25倍当量的14.5％的次氯酸钠溶液在40℃下反应，醋酸异丙酯萃取，浓缩后得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物(V))。
本发明的优点如下：
本发明路线相对比较简单，所用的原料均为市售的商业化物料，无复杂的特殊操作，且多步反应串联进行处理，适合于工业化生产，为替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成制备提供一条新的方案。
具体实施方式
为了更好的解释本发明内容，以下结合具体实施例进一步说明本发明，但本发明的保护内容不仅限于此。
实施例
化合物(II)的制备：根据化合物(5H)-呋喃-2-酮(化合物(I))为起始原料制备化合物(II)，具体为：在氮气氛围下，反应瓶内依次加入230mg氯化双(亚乙基)铑(I)二合物(0.6mmol，1.5mol％)，747mg(S)-BINAP(1.2mmol，3mol％)和70mL脱气甲苯，搅拌10min，然后在加入10mL的2M氢氧化钾水溶液。在室温搅拌反应30min后，加入8.2g 3,4-二氟苯硼酸(52mmol，1.3eq)和3.36g 2(5H)-呋喃酮(40mmol，1eq)，室温搅拌至反应完成。反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分层，水相再用甲苯萃取三次，合并有机相，硫酸钠干燥，直接用于下一步反应。
化合物(III)的制备：在氮气氛围下，反应瓶中加入整批化合物(II)的甲苯溶液，14.28g氯化亚砜(120mmol，3eq)和0.55g氯化锌(4mmol，0.1eq)，在85℃搅拌40h。反应完毕后，减压蒸馏至反应体积约为80mL，降温至0～10℃。控制反应温度约0～5℃，将反应液缓慢滴加至11.33g 30％氨水(200mmol，5eq)，滴毕，搅拌3h。反应完毕后，反应液升温至20～30℃，过滤，分层，水相中加入100g甲苯，萃取1次。合并有机相，100g1N盐酸洗涤1次，100g水洗涤1次，取有机相即为化合物(III)的甲苯溶液，直接用于下一步反应。
化合物(IV)的制备：在反应瓶中加入整批化合物(III)的甲苯溶液，控制反应瓶内温于40～50℃，缓慢滴加入8.0g 30％液碱(60mmol，1.5eq)，搅拌反应5h。反应完毕，趁热分层，取有机相，再用100g水在40～50℃洗涤1次。取甲苯层，减压蒸馏至无馏分，加入11.9g乙酸乙酯加热至60℃，搅拌溶解。控制反应液在60℃，缓慢加入23.8g正庚烷，保温搅拌1h。保温完毕，缓慢降温至0～5℃，继续保温1h，过滤，得到白色固体6.37g(三步收率80％)即为化合物(IV)。
化合物(V)的制备：反应瓶中加入6.0g化合物(IV)(30.3mmol，1.0eq)，36.4g 30％氢氧化钠水溶液(272.7mmol，9.0eq)和35.0g 14.5％次氯酸钠水溶液(68.2mmol，2.25eq)，保温于40℃反应14h。反应完毕后，加入100g醋酸异丙酯，搅拌分层。有机相继续用水洗涤1次，减压蒸去溶剂得到4.2g油状物即为化合物(V)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，收率81.9％。
综上所述，本发明路线相对比较简单，所用的原料均为市售的商业化物料，无复杂的特殊操作，且多步反应串联进行处理，适合于工业化生产，为替卡格雷重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成制备提供一条新的方案。

Claims (9)

1.一种替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)(5H)-呋喃-2-酮(化合物(I))为起始原料，在过渡金属铑配合物与手性配体形成的络合物催化下，与3,4-二氟苯硼酸衍生物进行不对称1，4-加成反应，得到(R)-4-(3,4-二氟苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物(II))；
(2)化合物(II)经氯化亚砜开环，再与氨水反应，得到(R)-4-氯-3-(3,4-二氟苯基)丁酰胺(化合物(III))；
(3)化合物(III)在碱性条件下，环合制备得到(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷甲酰胺(化合物(IV))；
(4)化合物(IV)经Hoffman降解，在氢氧化钠溶液中，与次氯酸钠溶液反应，得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物(V))；
上述步骤的总反应式为：
2.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法，其特征是在步骤(1)中，所述的不对称1，4-加成反应条件为：在氮气保护下，过渡金属铑配合物与手性配体在溶剂中，-10～110℃(优选20～40℃)，配位0.1～2h，络合形成催化剂；再加入碱、(5H)-呋喃-2-酮以及3,4-二氟苯硼酸衍生物，-10～110℃(优选20～40℃)，进行不对称1，4-加成反应，经过后处理得到(R)-4-(3,4-二氟苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物(II))的溶液。
3.根据权利要求2所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法，其特征在于：所述的过渡金属铑配合物为氯化双(亚乙基)铑(I)二合物，乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑，1,5环辛二烯氯化铑中的一种或任意几种；所述手性配体为C2-不对称轴手性双膦配体类化合物的BINAP及其衍生物，SEGPHOS及其衍生物，SYNPHOS及其衍生物，C3-TUNEPHOS及其衍生物。
4.根据权利要求2所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氧六环，二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意几种，优选为甲苯和/或四氢呋喃；所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠中的一种或任意几种，优选氢氧化钠或氢氧化钾；所述3,4-二氟苯硼酸衍生物为3,4-二氟苯硼酸，3,4-二氟苯硼酸酐，3,4-二氟苯硼酸频哪醇酯，3,4-二氟苯氟硼酸钾盐，优选为3,4-二氟苯硼酸。
5.根据权利要求2所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法，其特征在于：所述的过渡金属铑配合物、手性配体、(5H)-呋喃-2-酮、3,4-二氟苯硼酸衍生物的比例为0.001～0.1:0.002～0.2:1.0:0.8～5.0，优选0.005～0.02:0.01～0.04:1.0:1.2～3.0。
6.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，反应条件为：在氮气保护下，化合物(II)的溶液、氯化亚砜、催化剂在20～100℃(优选60～90℃)反应后，蒸馏除去氯化亚砜，在-20～30℃(优选0～10℃)采用氨水酰胺化，再经过后处理得到化合物(III)的溶液。
7.根据权利要求6所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法，其特征在于：化合物(II)的溶液的溶剂为甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氧六环，二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，优选甲苯；所述催化剂为二甲基甲酰胺、无水氯化锌、无水三氯化铝中的任意一种，优选为无水氯化锌；所述化合物(II)、氯化亚砜、催化剂的摩尔量比为1:1～10:0.01～1，优选1:2～5:0.05～0.15。
8.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的环合反应条件为：在氮气保护下，在内温0～110℃下，化合物(III)的溶液与碱反应，再通过重结晶溶剂进行重结晶得到化合物(IV)。
9.根据权利要求8所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠等醇钠钾盐中的一种或任意几种，优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱与所述化合物(III)(根据化合物(I)理论摩尔量)摩尔量比为0.8～10:1，优选1～3:1；所述重结晶溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、庚烷、己烷、石油醚中的一种或任意几种。
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