CN104230926A - 米诺膦酸关键中间体的制备方法 - Google Patents
米诺膦酸关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104230926A CN104230926A CN201410416291.2A CN201410416291A CN104230926A CN 104230926 A CN104230926 A CN 104230926A CN 201410416291 A CN201410416291 A CN 201410416291A CN 104230926 A CN104230926 A CN 104230926A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- imidazo
- acid
- pyridin
- reaction
- target product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备米诺膦酸关键中间体2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)的方法。化合物(Ⅰ)可用于合成治疗骨质疏松症新药米诺膦酸。本发明设计了一条新的合成路线和制备方法，新方法操作简便，成本低、收率高、产物纯度好，不污染环境，适于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗骨质疏松新药米诺膦酸关键中间体的制备方法
技术背景
米诺膦酸(minodronic acid)是由日本小野制药株式会社和日本Astellas制药株式会社共同开发的第三代含氮芳杂环双膦酸类化合物，已被确定为有效的抗骨质疏松症新药，于2009年4月在日本首次上市。药理试验结果表明本品抑制骨吸收的活性分别是英卡膦酸二钠、阿仑膦酸钠和帕米膦酸二钠的2、10和100倍。在小鼠和大鼠中显示抗肿瘤诱导的骨溶解活性及在体外试验中显示抗骨髓瘤活性。其在临床试验中同样表现优良。
米诺膦酸化学结构为：
专利CN1027167公开的化学合成方法为：
合成米诺膦酸的关键中间体为2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)。
目前，文献有关中间体(Ⅰ)的制备方法均存在合成路线长、反应条件苛刻、原料成本高、环境污染严重等问题。
专利CN101531681公开的一种制备方法，即在N2保护下，用丁二酸单乙酯酰氯在三叔丁基氢化铝锂下还原成4-醛基丁酸乙酯，再与三甲基氯硅烷 和溴溶液反应生成3-溴-4-醛基丁酸乙酯，与2-氨基吡啶反应成环，最后水解。该路线的缺点，原料丁二酸单乙酯酰氯的成本很高，且用到昂贵的还原剂和剧毒性液溴，氯仿，还原反应工艺条件需要-70℃低温反应，条件苛刻不利于工业化生产，实验操作也繁琐，反应步骤长，副产物多，收率也偏低。
《中国医药工业杂志》35(4)，2004，193～194及J Med.Chem.12(1)，1969,122～126报道的合成方法为：以咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，与低聚甲醛和二甲胺基盐酸盐反应生成3-[(N,N-二甲胺基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶，与卤代烷反应生成季铵盐，再经氰基取代、碱性水解后得到中间体(Ⅰ)。该方法不但反应步骤多、操作繁琐，而且使用了剧毒物质氰化钠，对环境和操作人员的劳动保护影响较大。
专利CN102584817以2-氧代-(2,3-二氢咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸为原料，经酯化、氯化、还原、酸解得到中间体(Ⅰ)。该路线不但原料难得而且使用了剧毒的三氯氧磷和强刺激腐蚀性的二氯亚砜，贵金属钯催化下的氢气还原 危险性较大。
专利CN101812062以4-氧基-2-丁烯酸乙酯为原料，与2-氨基吡啶缩合成环生成2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸乙酯，由盐酸水解得中间体(Ⅰ)。该方法的起始原料4-氧基-2-丁烯酸乙酯非常不稳定，难于保存。而且制备4-氧基-2-丁烯酸乙酯的工艺条件复杂，原料成本高、收率极低。
专利CN102101860以1,4-丁内酯为原料，经过开环、氧化、溴代、与2-氨基吡啶合环、水解五个步骤得到目标产物中间体(Ⅰ)。该方法不但步骤繁琐、使用剧毒的溴而且1,4-丁内酯在硫酸催化下的开环反应是可逆反应，转化率较低。
发明内容
本发明针对上述2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)制备工艺中存在的诸多问题，经过大量的试验和反复的改进研究，取得了惊人的发现，发现了 一种原料易得、工艺路线简单，适用于工业化大生产的制备2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)的合成方法。
本发明以市售化工原料咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲醇(Ⅲ)为起始原料，通过卤化反应生成3-卤代甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)，再与干冰(CO2)的格式反应得到2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)，
其中X为卤素：碘(-I)、溴(-Br)、氯(-Cl)。
化合物(Ⅱ)的制备方法是用氢卤酸(HI、HBr、HCl)置换醇羟基，生成相应的卤代物。
当用盐酸进行卤代反应时，可以使用催化剂二氯化锌(ZnCl2)等。
将化合物(Ⅱ)制成Mg的格式试剂后，无需分离直接与二氧化碳(CO2)进行羰基化反应，生成目标产物(Ⅰ)。
作为反应原料使用的二氧化碳(CO2)可以是干冰或通入干燥的二氧化碳气体。
作为目标产物(Ⅰ)可以通过与盐酸反应，生成其盐酸盐，即2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸盐酸盐(Ⅳ)。
附图说明
图1目标产物(Ⅰ)的1H-NMR谱图。
图2目标产物(Ⅰ)的1H-NMR谱图。
具体实施例
下面用实例更加详细地说明本发明，本发明并不仅限于以下实例的内容。
实例1 3-溴甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)制备
在装有回流冷凝器、气体回收装置的反应瓶中，加入氢溴酸(48％)170ml、甲苯1000ml及咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲醇(Ⅲ)177.8g(1.2mol)，慢慢加入浓硫酸50ml，搅拌下再滴加浓硫酸50ml，然后将混合物缓慢加热至微微回流3小时。分出有机层，分别用水、盐酸、5％碳酸钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥脱水后减压浓缩，异丙醚析晶，得3-溴甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)235.5g(93％)。2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)制备。
3-溴甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(105.5g，0.5mol)溶于四氢呋喃300ml，通入氮气，搅拌冷却至10～15℃，慢慢加入镁屑(43g，1.77mol)与200ml四氢呋喃组成的悬浮液，于20℃搅拌1小时。冷却至-30℃，加入过量的干冰，搅拌反应2小时。加入饱和氯化铵水溶液200ml，过滤，浓缩后氯仿萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥脱水，浓缩后加入盐酸乙醇析晶，得2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)盐酸盐88.4g(83％)。m.p.260～262℃1HNMR(DMSO-d6)δ：4.28(s2H)；7.53～8.82(m5H)。(图谱见图1)
实例2
3-氯甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)制备
在装有回流冷凝器、气体回收装置的反应瓶中，加入盐酸200ml、二氯化锌30g、甲苯1000ml及咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲醇(Ⅲ)177.8g(1.2 mol)，慢慢加入浓硫酸50ml，搅拌下再滴加浓硫酸50ml，然后将混合物缓慢加热至微微回流3小时。分出有机层，分别用水、盐酸、5％碳酸钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥脱水后减压浓缩，异丙醚析晶，得3-氯甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)171g(85％)。
2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)制备
3-氯甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(83.8g，0.5mol)溶于四氢呋喃300ml，通入氮气，搅拌冷却至10～15℃，慢慢加入镁屑(43g，1.77mol)与200ml四氢呋喃组成的悬浮液，于20℃搅拌1小时。冷却至-30℃，通入过量干燥的CO2气体，搅拌反应2小时。加入饱和氯化铵水溶液200ml，过滤，浓缩后氯仿萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥脱水，浓缩后加入盐酸乙醇析晶，得2-[咪唑并(1,2-α) 吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)盐酸盐82g(77％)。m.p.260～262℃1HNMR(DMSO-d6)δ：4.28(s 2H)；7.53～8.82(m 5H)。(图谱见图2)
实例3
3-碘甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)制备
在装有回流冷凝器、气体回收装置的反应瓶中，加入氢碘酸(57％)150ml、甲苯1000ml及咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲醇(Ⅲ)177.8g(1.2mol)，慢慢加入浓硫酸50ml，搅拌下再滴加浓硫酸50ml，然后将混合物缓慢加热至微微回流3小时。分出有机层，分别用水、盐酸、5％碳酸钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥脱水后减压浓缩，异丙醚析晶，得3-碘甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(Ⅱ)299.5g(96.6％)。
2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)制备
3-碘甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(155g，0.5mol)溶于四氢呋喃300ml，通入氮气，搅拌冷却至10～15℃，慢慢加入镁屑(43g，1.77mol)与200ml四氢呋喃组成的悬浮液，于20℃搅拌1小时。冷却至-30℃，加入过量的干冰，搅拌反应2小时。加入饱和氯化铵水溶液200ml，过滤，浓缩后氯仿萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥脱水，浓缩后加入盐酸乙醇析晶，得2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)盐酸盐94.5g(88.7％)。m.p.260～262℃1HNMR(DMSO-d6)δ：4.28(s 2H)；7.53～8.82(m 5H)。
Claims (6)
1.一种制备米诺膦酸关键中间体2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)的方法，该方法包括以下步骤：
(a)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲醇(Ⅲ)用氢卤酸置换醇羟基，生成相应的卤代物(Ⅱ)；
(b)化合物(Ⅱ)制成Mg的格式试剂后与二氧化碳进行羰基化反应，生成目标产物(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于,步骤(a)中所述的卤代物(Ⅱ)中X为卤素：碘、溴、氯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于,步骤(a)中的氢卤酸选用盐酸进行卤代反应时，使用催化剂二氯化锌。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于,步骤(b)中将化合物(Ⅱ)制成Mg的格式试剂后，无需分离直接与二氧化碳进行羰基化反应，生成目标产物(Ⅰ)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于,步骤(b)中二氧化碳选自干冰或干燥的二氧化碳气体。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于目标产物(Ⅰ)通过与盐 酸反应，生成其盐酸盐，即2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸盐酸盐(Ⅳ)。
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410416291.2A CN104230926A (zh) | 2014-08-22 | 2014-08-22 | 米诺膦酸关键中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410416291.2A CN104230926A (zh) | 2014-08-22 | 2014-08-22 | 米诺膦酸关键中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104230926A true CN104230926A (zh) | 2014-12-24 |
Family
ID=52219922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410416291.2A Pending CN104230926A (zh) | 2014-08-22 | 2014-08-22 | 米诺膦酸关键中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104230926A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107033187A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-08-11 | 江苏笃诚医药科技股份有限公司 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
| CN114380819A (zh) * | 2020-10-22 | 2022-04-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种唑吡坦中间体化合物 |
-
2014
- 2014-08-22 CN CN201410416291.2A patent/CN104230926A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107033187A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-08-11 | 江苏笃诚医药科技股份有限公司 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
| CN114380819A (zh) * | 2020-10-22 | 2022-04-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种唑吡坦中间体化合物 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101891649B (zh) | 一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的生产方法 | |
| CN103992225B (zh) | 一种水杨醛衍生物及其制备方法 | |
| CN105541844B (zh) | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 | |
| CN109320489A (zh) | 一种色烷类化合物及其制备方法 | |
| CN103788069B (zh) | 埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 | |
| CN104230926A (zh) | 米诺膦酸关键中间体的制备方法 | |
| CN102249928A (zh) | 一种n,n-二异丙基乙二胺的合成方法 | |
| CN102167716A (zh) | 氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
| CN106946880B (zh) | 一种制备瑞博西尼中间体的方法 | |
| CN102285937A (zh) | 非布索坦的合成方法 | |
| CN112939893B (zh) | 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法 | |
| CN107417548A (zh) | 可比司他中间体及其制备方法 | |
| CN107118088A (zh) | 一种间羟基苯乙酮的制备方法 | |
| CN110041274B (zh) | 一种空气氧化的多组分一锅法制备5-氟烷基化三氮唑类化合物的方法 | |
| CN107915687A (zh) | 一种多取代吩嗪类衍生物及其氧化物的高效制备方法 | |
| CN103664960B (zh) | 普纳替尼的制备方法 | |
| CN105732454A (zh) | 一种l-焦谷氨酸苄酯的生产工艺 | |
| CN111484528A (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法 | |
| CN103601671A (zh) | 碘代三氟甲基吡啶的制备方法 | |
| CN114990590B (zh) | 一种电催化无金属转酰胺化反应的新方法 | |
| CN112062785B (zh) | 奥扎莫德及其中间体的制备方法 | |
| CN109503400A (zh) | 一种5-氨基乙酰丙酸盐的制备方法 | |
| CN103274948A (zh) | 西那卡塞的制备方法 | |
| CN113403635B (zh) | 一种制备n取代吡咯烷酮衍生物的方法 | |
| CN110551069B (zh) | 一种5-苯基戊醇类化合物及其中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141224 |