CN107033187A - 一种米诺膦酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种米诺膦酸的制备方法，以1‑[咪唑并(1,2‑a)吡啶‑3‑基]甲基‑N,N,N‑三甲基碘化铵和氰化钠为原料，包括氰基取代反应、水解反应、膦酸化反应和精制。本发明公开了一种米诺膦酸的制备方法，该方法中严格控制了氰化钠的用量；以DMF为溶剂，原料溶解度好、体系呈均相；采用硅胶柱可截除颜色深、极性大的杂质以及离子化合物氰化钠，获得高纯度的腈化物‑‑中间体1，为整体工艺的顺利完成奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种米诺膦酸的制备方法。
背景技术
米诺膦酸一水合物为第三代含氮芳杂环类双膦酸盐，由日本安斯泰来(原山之内)和小野公司共同研发，于2006年7月向日本厚生省提交申请，2009年1月21日在日本首先获准上市，商品名分别为(小野药品)和(安斯泰来制药)，规格为1mg/片，用药剂量1片/次/日。该药的英文名为Minodronic Acid Hydrate，化学名[1-Hydroxy-2-(imidazo[1，2-a]pyridin-3-yl)ethylidene]bisphosphonic acid monohydrate，中文名为1-羟基-2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]亚乙基)双膦酸一水合物。
双膦酸类药物的常规合成，均是自相应的羧酸类化合物膦酸化来获得，米诺膦酸的合成也是如此。原研山之内制药公司的EP0354806(CN89106373.0)专利路线，是以2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸为原料，经亚磷酸、三氯氧磷处理，再水解来合成米诺膦酸，US4990503、US5039669、JP1999269184以及Chem.Pharm.Bull.，1998，46(11)，1703也是相似方法合成本品，制备工艺如下：
EP0354806中并未提及该芳杂乙酸的合成方法。根据有机化学原理，该芳杂乙酸可用其等价体---羧酸酯(如乙酯或甲酯)、腈或酰胺等水解获得。而文献报道的方法，多数是以其酯或腈的等价体的水解，来完成该芳杂乙酸的合成。
最早在1969年就有报道通过季铵盐的氰化反应即可合成相应的芳杂乙腈[J.Med.Chem.，1969，12(1)：122-126]，所用季铵盐可经Mannich反应、烃基化后获得[JOC，1965，30(7)：2403-07]，具体路线如下：
由于Mannich反应、烃基化反应、氰化反应均为常规经典有机反应，每步收率高、反应经典平稳，中间体比较稳定，可大量顺利合成该芳杂乙腈。氰化物虽然价格低廉，但其不足之处在于毒性大，后处理时废液必须进行氧化等去毒处理。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种米诺膦酸的制备方法，该方法可有效提高中间体1的纯度及产率、并降低了产品的毒性，方法步骤如下：
S1：将1-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]甲基-N，N，N-三甲基碘化铵和氰化钠加入溶剂中，100-110℃，反应8h结束，生成中间体1---2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙腈，反应液为深褐色。后处理时，以二氯甲烷萃取，过硅胶短柱截除极性大、颜色深的杂质，因氰化钠是典型的离子型盐，很难通过Silica Pad，易被截除。故可以得到纯度较高的腈化物---中间体1，为整体工艺的顺利完成奠定了基础。
S2：水解反应：在中间体1中加入浓酸，回流水解5h完成，来制备相应的羧酸中间体2，减压浓缩去盐酸溶液至近干，得白色固体。向其中加入8-12倍体积的异丙醇，加热回流使产品溶解于溶剂。趁热滤除氯化铵，滤液缓慢降温析出晶体。抽滤，减压干燥，得白色固体。所得中间体2必需经CN-和DMF限量检测，合格后方可用于下步膦酸化，否则必需再重结晶后使用。
S3：膦酸化反应：向中间体2中加入亚磷酸、三氯氧磷和甲苯，与中间体2对应的H3PO3为5.0eq、POCl3为4.0eq，110℃反应5-7h。
然后倒出甲苯，加入约7.0倍量的6.0mol/L盐酸水解3h，即可获得米诺膦酸粗品，经活性炭脱色，除去机械杂质等。滤液冷却至60-70℃后，再向其中补加无水乙醇，继续降温并缓慢搅拌析晶。
S4：精制：向米诺膦酸粗品中加入37-40倍的1.0mol/L盐酸溶液重结晶，抽滤后依次以水和乙醇洗，减压干燥，得米诺膦酸。
优选地，所述S1中1-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]甲基-N，N，N-三甲基碘化铵和氰化物按摩尔质量添加比例为1∶(1.0-1.5)。
优选地，所述S1中的溶剂为DMF。
优选地，所述S1中的硅胶柱为10cm，硅胶柱内使用的硅胶为200-300目。
优选地，所述S2中浓酸为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸中的一种，所述浓酸的添加量为中间体1的5-10倍。
本发明的反应路线如下：
与现有技术相比，本发明具有的有益效果在于：
1、本发明在氰基取代反应中，严格控制了氰化钠的用量；以DMF为溶剂，原料溶解度好、体系呈均相；采用硅胶柱可截除颜色深、极性大的杂质以及离子化合物氰化钠，获得高纯度的腈化物--中间体1；氰基取代反应所制得的中间体1的含量在98％以上，为整体工艺的顺利完成奠定了基础。
2、水解反应中以浓酸为溶剂，回流反应，副产物少，反应结束后蒸除溶剂，固体以异丙醇重结晶，可有效除掉氯化铵和纯化产品，抽滤得到白色固体，收率稳定、纯度高、颜色浅。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例1
一种米诺膦酸的制备方法，方法步骤如下：
S1：氰基取代反应：将1-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]甲基-N，N，N-三甲基碘化铵和氰化钠按摩尔质量添加比例为1∶1加入DMF中，110℃，反应8h即告结束，生成中间体1---2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙腈，反应液为深褐色。
然后用二氯甲烷萃取，过硅胶短柱，硅胶柱为10cm，硅胶柱内使用的硅胶为300目。收集流出液，先常压蒸馏尽量回收二氯甲烷，再减压浓缩至干。经水泵减压、40℃真空干燥3h左右，得淡黄色固体，中间体1的含量为98.7％。
S2：水解反应：在中间体1中加入5倍摩尔质量的浓盐酸，回流水解5h完成，来制备相应的羧酸中间体2，减压浓缩去盐酸溶液至近干，得白色固体。向其中加入12倍体积的异丙醇，加热回流使产品溶解于溶剂。趁热滤除氯化铵，滤液缓慢降温析出晶体。抽滤，减压干燥，得白色固体。
S3：膦酸化反应：向中间体2中加入亚磷酸、三氯氧磷和甲苯，与中间体2对应的H3PO3为5.0eq、POCl3为4.0eq，110℃反应5h。
然后倒出甲苯，加入约7.0倍量的6.0mol/L盐酸水解3h，即可获得米诺膦酸粗品，经活性炭脱色，除去机械杂质等。滤液冷却至60℃后，再向其中补加无水乙醇，继续降温并缓慢搅拌析晶。
S4：精制：向米诺膦酸粗品中加入39倍的1.0mol/L盐酸溶液重结晶，抽滤后依次以水和乙醇洗，减压干燥，得米诺膦酸，产率为35.7％。
实施例2
一种米诺膦酸的制备方法，方法步骤如下：
S1：氰基取代反应：将1-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]甲基-N，N，N-三甲基碘化铵和氰化钠按摩尔质量添加比例为1∶1.5加入DMF中，100℃，反应8h即告结束，生成中间体1---2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙腈，反应液为深褐色。
然后用二氯甲烷萃取，过硅胶短柱，硅胶柱为10cm，硅胶柱内使用的硅胶为200目。收集流出液，先常压蒸馏尽量回收二氯甲烷，再减压浓缩至干。经水泵减压、50℃真空干燥3h左右，得淡黄色固体，中间体1的含量为98.9％。
S2：水解反应：在中间体1中加入10倍摩尔质量的浓盐酸，回流水解5h完成，来制备相应的羧酸中间体2，减压浓缩去盐酸溶液至近干，得白色固体。向其中加入8倍体积的异丙醇，加热回流使产品溶解于溶剂。趁热滤除氯化铵，滤液缓慢降温析出晶体。抽滤，减压干燥，得白色固体。
S3：膦酸化反应：向中间体2中加入亚磷酸、三氯氧磷和甲苯，与中间体2对应的H3PO3为5.0eq、POCl3为4.0eq，110℃反应7h。
然后倒出甲苯，加入约7.0倍量的6.0mol/L盐酸水解3h，即可获得米诺膦酸粗品，经活性炭脱色，除去机械杂质等。滤液冷却至70℃后，再向其中补加无水乙醇，继续降温并缓慢搅拌析晶。
S4：精制：向米诺膦酸粗品中加入37倍的1.0mol/L盐酸溶液重结晶，抽滤后依次以水和乙醇洗，减压干燥，得米诺膦酸，产率为37.2％。
实施例3
一种米诺膦酸的制备方法，方法步骤如下：
S1：氰基取代反应：将1-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]甲基-N，N，N-三甲基碘化铵和氰化钠按摩尔质量添加比例为1∶1.2加入DMF中，105℃，反应8h即告结束，生成中间体1---2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙腈，反应液为深褐色。
然后用二氯甲烷萃取，过硅胶短柱，硅胶柱为10cm，硅胶柱内使用的硅胶为200目。收集流出液，先常压蒸馏尽量回收二氯甲烷，再减压浓缩至干。经水泵减压、45℃真空干燥3h左右，得淡黄色固体，中间体1的含量为99.3％。
S2：水解反应：在中间体1中加入6倍摩尔质量的浓盐酸，回流水解5h完成，来制备相应的羧酸中间体2，减压浓缩去盐酸溶液至近干，得白色固体。向其中加入10倍体积的异丙醇，加热回流使产品溶解于溶剂。趁热滤除氯化铵，滤液缓慢降温析出晶体。抽滤，减压干燥，得白色固体。
S3：膦酸化反应：向中间体2中加入亚磷酸、三氯氧磷和甲苯，与中间体2对应的H3PO3为5.0eq、POCl3为4.0eq，110℃反应6h。
然后倒出甲苯，加入约7.0倍量的6.0mol/L盐酸水解3h，即可获得米诺膦酸粗品，经活性炭脱色，除去机械杂质等。滤液冷却至69℃后，再向其中补加无水乙醇，继续降温并缓慢搅拌析晶。
S4：精制：向米诺膦酸粗品中加入38倍的1.0mol/L盐酸溶液重结晶，抽滤后依次以水和乙醇洗，减压干燥，得米诺膦酸，产率为36.5％。
实施例4
一种米诺膦酸的制备方法，方法步骤如下：
S1：氰基取代反应：将1-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]甲基-N，N，N-三甲基碘化铵和氰化钠按摩尔质量添加比例为1∶1.3加入DMF中，105℃，反应8h即告结束，生成中间体1---2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙腈，反应液为深褐色。
然后用二氯甲烷萃取，过硅胶短柱，硅胶柱为10cm，硅胶柱内使用的硅胶为250目。收集流出液，先常压蒸馏尽量回收二氯甲烷，再减压浓缩至干。经水泵减压、42℃真空干燥3h左右，得淡黄色固体，中间体1的含量为98.3％。
S2：水解反应：在中间体1中加入7倍摩尔质量的浓硫酸，回流水解5h完成，来制备相应的羧酸中间体2，减压浓缩去盐酸溶液至近干，得白色固体。向其中加入9倍体积的异丙醇，加热回流使产品溶解于溶剂。趁热滤除氯化铵，滤液缓慢降温析出晶体。抽滤，减压干燥，得白色固体。
S3：膦酸化反应：向中间体2中加入亚磷酸、三氯氧磷和甲苯，与中间体2对应的H3PO3为5.0eq、POCl3为4.0eq，110℃反应6h。
然后倒出甲苯，加入约7.0倍量的6.0mol/L盐酸水解3h，即可获得米诺膦酸粗品，经活性炭脱色，除去机械杂质等。滤液冷却至69℃后，再向其中补加无水乙醇，继续降温并缓慢搅拌析晶。
S4：精制：向米诺膦酸粗品中加入40倍的1.0mol/L盐酸溶液重结晶，抽滤后依次以水和乙醇洗，减压干燥，得米诺膦酸，产率为39.2％。
实施例5
一种米诺膦酸的制备方法，方法步骤如下：
S1：氰基取代反应：将1-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]甲基-N，N，N-三甲基碘化铵和氰化钠按摩尔质量添加比例为1∶1.1加入DMF中，100℃，反应8h即告结束，生成中间体1---2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙腈，反应液为深褐色。
然后用二氯甲烷萃取，过硅胶短柱，硅胶柱为10cm，硅胶柱内使用的硅胶为200目。收集流出液，先常压蒸馏尽量回收二氯甲烷，再减压浓缩至干。经水泵减压、48℃真空干燥3h左右，得淡黄色固体，中间体1的含量为98.6％。
S2：水解反应：在中间体1中加入9倍摩尔质量的浓硝酸，回流水解5h完成，来制备相应的羧酸中间体2，减压浓缩去盐酸溶液至近干，得白色固体。向其中加入11倍体积的异丙醇，加热回流使产品溶解于溶剂。趁热滤除氯化铵，滤液缓慢降温析出晶体。抽滤，减压干燥，得白色固体。
S3：膦酸化反应：向中间体2中加入亚磷酸、三氯氧磷和甲苯，与中间体2对应的H3PO3为5.0eq、POCl3为4.0eq，110℃反应5h。
然后倒出甲苯，加入约7.0倍量的6.0mol/L盐酸水解3h，即可获得米诺膦酸粗品，经活性炭脱色，除去机械杂质等。滤液冷却至61℃后，再向其中补加无水乙醇，继续降温并缓慢搅拌析晶。
S4：精制：向米诺膦酸粗品中加入37倍的1.0mol/L盐酸溶液重结晶，抽滤后依次以水和乙醇洗，减压干燥，得米诺膦酸，产率为38.1％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种米诺膦酸的制备方法，其特征在于，方法步骤如下：
S1：氰基取代反应：将1-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]甲基-N，N，N-三甲基碘化铵和氰化钠加入溶剂中，100-110℃，反应8h结束，生成2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙腈，然后用二氯甲烷萃取，过硅胶柱脱色，得到中间体1。
S2：水解反应：在中间体1中加入浓酸，回流水解5h，减压浓缩去酸溶液得白色固体，向其中加入8-12倍体积的异丙醇，加热溶解，趁热滤除氯化铵，滤液缓慢降温析出晶体，抽滤，减压干燥，得到中间体2。
S3：膦酸化反应：向中间体2中加入亚磷酸、三氯氧磷和甲苯，110℃反应5-7h；反应结束后倒出甲苯，再加入盐酸水解3h，即获得米诺膦酸粗品。
S4：精制：向米诺膦酸粗品中加入盐酸溶液重结晶，抽滤后依次以水和乙醇洗，减压干燥，得米诺膦酸。
2.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸的制备方法，其特征在于：所述S1中1-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]甲基-N，N，N-三甲基碘化铵和氰化物按摩尔质量添加比例为1∶(1.0-1.5)。
3.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸的制备方法，其特征在于，所述S1中的溶剂为DMF。
4.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸的制备方法，其特征在于，所述S1中的硅胶柱为10cm，硅胶柱内使用的硅胶为200-300目。
5.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸的制备方法，其特征在于，所述S2中浓酸为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸中的一种，所述浓酸的添加量为中间体1的5-10倍。
6.权利1-5任意一项所述制备方法制得的米诺膦酸。
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