CN105254670A - （r）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法 - Google Patents

（r）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法 Download PDF

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任晓峰
张智强
李果
赵钊
宋金津
李慧龙
赵欣
吴海明
李静雅
王凯
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Abstract

本发明涉及一种（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法。它是以(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始化合物溶于DMF，使用氨基锂参与反应，然后缓慢滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯后，加热反应，经处理后使用氢溴酸脱去乙基，得到化合物（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤。本发明所使用起始原料简单易得，安全稳定，合成方法操作简单，产品收率高，纯度大，对环境污染较小，为批量化生产化合物(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤提供了一种简单可行的方法。

Description

（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法
技术领域
本发明属于核苷类抗乙肝病毒（HBV）和抗艾滋病毒（HIV）药物富马酸替诺福韦二吡呋酯中间体的制备领域，更具体的说是涉及一种制备化合物（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的新型方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯是用于治疗HIV和HBV感染的核苷类逆转录酶抑制剂，（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤是合成富马酸替诺福韦二吡呋酯的重要中间体，是其进入体内后发挥药理作用的有效成分。（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的分子式为：C9H14N5O4P，分子量：287.21，其
化学结构式如下：
Ⅰ
制备方法已有报道：国外文献：WO2008007392A2；US20090286981A1；US20140303368A1；DrugFut，1998,23,1279；国内文献：药学实践杂质，2009，27，31；中国药学杂志，2004，13，1054，描述了该化合物的制备方法。其所制备的基本方法如下：
方法一：
方法二：
方法三：
上述两种方法均可制得化合物（Ⅰ），两种方法在反应中均需使用氮气保护，反应条件要求较高，操作不便，第一种方法反应会生成氢气，实际操作较为危险，而第二种方法使用叔丁醇镁成本较高，第三种方法使用的反应试剂氨基钠较为活泼，反应不易控制，这些对于进一步放大规模化生产有所限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法，其特点是，使用的起始原料氨基锂，简单易得，安全稳定，成本较低；制备方法操作简单，产品收率高，纯度大，对环境污染较小，适用于工业化等。
本发明提供的（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法经过的步骤：
以化合物(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤（Ⅱ）和化合物对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（Ⅲ）为起始原料，于DMF溶液中，在氨基锂作用下反应生成化合物（Ⅳ）；由得到的化合物（Ⅳ）经氢溴酸水解得到化合物（Ⅰ）：
本发明提供的（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法具体经过的步骤：
1）化合物（Ⅱ）的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶液于5-10℃下加入氨基锂后搅拌0.5-1h，然后升温25-30℃，维持温度搅拌2-3h后，加入氯化镁再搅拌1-2h，之后升温至50-55℃搅拌反应4-5h，再升温至75-80℃，然后加入化合物（Ⅲ），搅拌反应4-5h，待反应完毕后，降至室温，向混合液中加入冰乙酸，于70℃以下，减压蒸馏除去溶剂。
2）向残余物中加入二氯甲烷和水，搅拌1-2h后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，合并滤液，搅拌0.5-1h后静置分层，取二氯甲烷层，减压蒸馏除去溶剂，得到残余物即化合物（Ⅳ）。
3）室温下，向化合物（Ⅳ）中加入氢溴酸，然后加热至90-95℃，搅拌反应4-5h后，冷却至室温，再搅拌0.5-1h后，过滤并用二氯甲烷淋洗滤饼。
4）合并滤液后，分液取水相，于20-30℃下，水相用50%氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3，维持温度搅拌1-2h后，冷却至0-5℃，然后再搅拌4-5h；过滤，滤饼用冷水淋洗。
5）将得到的固体溶于水中，然后加热至回流至完全溶解，稍冷后，加入活性炭，维持温度搅拌15-20min，然后趁热过滤；将滤液冷却降温至0-5℃，维持温度搅拌4-5h，过滤，滤饼用冷水淋洗，将过滤得到的固体在70-75℃下真空干燥，得到白色固体，即为化合物（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤（Ⅰ）。
上述化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅲ）、氨基锂、氯化镁的质量比为1:2.5:0.24:0.49。
上述化合物（Ⅱ）、水、活性炭的质量比为1:9:0.027。
本发明提供的（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法。它是以(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始化合物溶于DMF，使用氨基锂参与反应，然后缓慢滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯后，加热反应，经处理后使用氢溴酸脱去乙基，得到化合物（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤。本发明的特点是:使用的起始原料氨基锂，简单易得，安全稳定，成本较低；制备方法操作简单，产品收率高，纯度大，对环境污染较小，为批量化生产化合物(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤提供了一种简单可行的方法。
附图说明
图1为化合物（Ⅰ）1H-NMR图谱。
图2为化合物（Ⅰ）HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1：
室温下，在三口烧瓶中将100.0g化合物（Ⅱ）溶于400mLDMF中，然后冷却至5-10℃，维持温度加入23.5g氨基锂后搅拌0.5h，然后加热至25-30℃，维持温度搅拌2h后，加入49.2g氯化镁再搅拌1h。升温至50-55℃，维持温度搅拌反应4h。再升温至75-80℃，然后加入250.0g化合物（Ⅲ），维持温度搅拌反应4h。待反应完毕后，降至室温，向混合液中加入60.0g冰乙酸，于70℃以下，减压蒸馏除去溶剂。向残余物种加入500mL二氯甲烷和100mL水，搅拌1h后，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷淋洗，合并滤液，搅拌0.5h后静置分层，取二氯甲烷层，减压蒸馏除去溶剂，得到残余物即化合物（Ⅳ）。室温下，向化合物（Ⅳ）中加入650mL氢溴酸，然后加热至90-95℃，搅拌反应4h后，冷却至室温，再搅拌0.5h后，过滤并用300mL二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液后，分液取水相。于20-30℃下，水相用50%氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3，维持温度搅拌1h后，冷却至0-5℃，然后再搅拌4h。过滤，滤饼用100mL冷水淋洗。将得到的固体溶于900mL水中，然后加热至完全溶解，稍冷后，加入2.7g活性炭，维持温度搅拌15min，然后趁热过滤，将滤液冷却降温至0-5℃，维持温度搅拌4h，过滤，滤饼用50mL冷水淋洗，将过滤得到的固体在70-75℃下真空干燥，得到白色固体90.3g，即为化合物（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤（Ⅰ），收率60.7%。HPLC纯度99.33%，m.p.:280.8℃-282.9℃，1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.16(d,J=4Hz,2H),7.34(s,2H),4.30-4.15(m,2H),3.91-3.90(m,1H),3.64-3.54(m,2H),1.03(d,J=4Hz,2H)。
实施例2：
室温下，在三口烧瓶中将100.0g化合物（Ⅱ）溶于400mLDMF中，然后冷却至5-10℃，维持温度加入23.5g氨基锂后搅拌0.5h，然后加热至25-30℃，维持温度搅拌2h后，加入49.2g氯化镁再搅拌1h。升温至50-55℃，维持温度搅拌反应4h。再升温至75-80℃，然后加入250.0g化合物（Ⅲ），维持温度搅拌反应4h。待反应完毕后，降至室温，向混合液中加入60.0g冰乙酸，于70℃以下，减压蒸馏除去溶剂。向残余物种加入500mL二氯甲烷和100mL水，搅拌1h后，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷淋洗，合并滤液，搅拌0.5h后静置分层，取二氯甲烷层，减压蒸馏除去溶剂，得到残余物即化合物（Ⅳ）。室温下，向化合物（Ⅳ）中加入650mL氢溴酸，然后加热至90-95℃，搅拌反应4h后，冷却至室温，再搅拌0.5h后，过滤并用300mL二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液后，分液取水相。于20-30℃下，水相用50%氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3，维持温度搅拌1h后，冷却至0-5℃，然后再搅拌4h。过滤，滤饼用100mL冷水淋洗。将得到的固体溶于900mL水中，然后加热至完全溶解，稍冷后，加入2.7g活性炭，维持温度搅拌15min，然后趁热过滤，将滤液冷却降温至0-5℃，维持温度搅拌4h，过滤，滤饼用50mL冷水淋洗，将过滤得到的固体在70-75℃下真空干燥，得到白色固体88.5g，即为化合物（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤（Ⅰ），收率59.5%。
实施例3：
室温下，在三口烧瓶中将50.0g化合物（Ⅱ）溶于200mLDMF中，然后冷却至5-10℃，维持温度加入11.8g氨基锂后搅拌0.5h，然后加热至25-30℃，维持温度搅拌2h后，加入24.6g氯化镁再搅拌1h。升温至50-55℃，维持温度搅拌反应4h。再升温至75-80℃，然后加入125.0g化合物（Ⅲ），维持温度搅拌反应4h。待反应完毕后，降至室温，向混合液中加入30.0g冰乙酸，于70℃以下，减压蒸馏除去溶剂。向残余物种加入250mL二氯甲烷和50mL水，搅拌1h后，过滤，滤饼用10mL二氯甲烷淋洗，合并滤液，搅拌0.5h后静置分层，取二氯甲烷层，减压蒸馏除去溶剂，得到残余物即化合物（Ⅳ）。室温下，向化合物（Ⅳ）中加入325mL氢溴酸，然后加热至90-95℃，搅拌反应4h后，冷却至室温，再搅拌0.5h后，过滤并用150mL二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液后，分液取水相。于20-30℃下，水相用50%氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3，维持温度搅拌1h后，冷却至0-5℃，然后再搅拌4h。过滤，滤饼用50mL冷水淋洗。将得到的固体溶于450mL水中，然后加热至完全溶解，稍冷后，加入1.4g活性炭，维持温度搅拌15min，然后趁热过滤，将滤液冷却降温至0-5℃，维持温度搅拌4h，过滤，滤饼用25mL冷水淋洗，将过滤得到的固体在70-75℃下真空干燥，得到白色固体47.6g，即为化合物（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤（Ⅰ），收率64.0%。
实施例4：
室温下，在三口烧瓶中将250.0g化合物（Ⅱ）溶于1000mLDMF中，然后冷却至5-10℃，维持温度加入58.8g氨基锂后搅拌0.5h，然后加热至25-30℃，维持温度搅拌2h后，加入123.0g氯化镁再搅拌1h。之后升温至50-55℃，维持温度搅拌反应4h。再升温至75-80℃，然后加入625.0g化合物（Ⅲ），维持温度搅拌反应4h。待反应完毕后，降至室温，向混合液中加入150.0g冰乙酸，于70℃以下，减压蒸馏除去溶剂。向残余物种加入1250mL二氯甲烷和250mL水，搅拌1h后，过滤，滤饼用50mL二氯甲烷淋洗，合并滤液，搅拌0.5h后静置分层，取二氯甲烷层，减压蒸馏除去溶剂，得到残余物即化合物（Ⅳ）。室温下，向化合物（Ⅳ）中加入1625mL氢溴酸，然后加热至90-95℃，搅拌反应4h后，冷却至室温，再搅拌0.5h后，过滤并用750mL二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液后，分液取水相。于20-30℃下，水相用50%氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3，维持温度搅拌1h后，冷却至0-5℃，然后再搅拌4h。过滤，滤饼用250mL冷水淋洗。将得到的固体溶于2250mL水中，然后加热至完全溶解，稍冷后，加入4.1g活性炭，维持温度搅拌15min，然后趁热过滤，将滤液冷却降温至0-5℃，维持温度搅拌4h，过滤，滤饼用125mL冷水淋洗，将过滤得到的固体在70-75℃下真空干燥，得到白色固体223.8g，即为化合物（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤（Ⅰ），收率60.2%。
以上采用以上多个实施例对本发明进行描述，但本发明不限于上述实施例，本发明人员可以设计出多个其他的修改和实施方式，都属于本发明所属范围之内。

Claims (10)

1.一种（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于经过的步骤：
1）以化合物(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤（Ⅱ）和化合物对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（Ⅲ）为起始原料，于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在氨基锂作用下反应生成化合物（Ⅳ）；
2）由得到的化合物（Ⅳ）经氢溴酸水解得到化合物（Ⅰ）：
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）中，氨基锂、氯化镁作为反应试剂；化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅲ）、氨基锂、氯化镁的质量比为1:2.5:0.24:0.49。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）中，加入氨基锂的温度为5-10℃，加入氨基锂后反应温度为25-30℃，反应时间为2h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）中，加入氯化镁的温度为25-30℃，加入氯化镁后反应温度为50-55℃，反应时间为4h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）中，加入化合物（Ⅲ）的温度为75-80℃，加入化合物（Ⅲ）后的反应温度为75-80℃，反应时间为4h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2）中，反应温度为90-95℃，反应时间为4h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2）中，反应后处理过程中采用水和活性炭精制；化合物（Ⅱ）、水、活性炭的质量比为1:9:0.027。
8.一种（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于经过下述的步骤：
1）化合物（Ⅱ）的（DMF）溶液于5-10℃下加入氨基锂后搅拌0.5-1h，然后升温25-30℃，维持温度搅拌2-3h后，加入氯化镁再搅拌1-2h，之后升温至50-55℃搅拌反应4-5h，再升温至75-80℃，然后加入化合物（Ⅲ），搅拌反应4-5h，待反应完毕后，降至室温，向混合液中加入冰乙酸，于70℃以下，减压蒸馏除去溶剂；
2）向残余物中加入二氯甲烷和水，搅拌1-2h后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，合并滤液，搅拌0.5-1h后静置分层，取二氯甲烷层，减压蒸馏除去溶剂，得到残余物即化合物（Ⅳ）；
3）室温下，向化合物（Ⅳ）中加入氢溴酸，然后加热至90-95℃，搅拌反应4-5h后，冷却至室温，再搅拌0.5-1h后，过滤并用二氯甲烷淋洗滤饼；
4）合并滤液后，分液取水相，于20-30℃下，水相用50%氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3，维持温度搅拌1-2h后，冷却至0-5℃，然后再搅拌4-5h；过滤，滤饼用冷水淋洗；
5）将得到的固体溶于水中，然后加热至回流至完全溶解，稍冷后，加入活性炭，维持温度搅拌15-20min，然后趁热过滤；将滤液冷却降温至0-5℃，维持温度搅拌4-5h，过滤，滤饼用冷水淋洗，将过滤得到的固体在70-75℃下真空干燥，得到白色固体，即为化合物（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤（Ⅰ）。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤1）化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅲ）、氨基锂、氯化镁的质量比为1:2.5:0.24:0.49。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤5）化合物（Ⅱ）、水、活性炭的质量比为1:9:0.027。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112290094A (zh) * 2020-10-20 2021-01-29 合肥国轩高科动力能源有限公司 一种高浸润高安全性电解液添加剂、电解液、制备方法及电池

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101870713A (zh) * 2010-05-28 2010-10-27 杭州和素化学技术有限公司 一种替诺福韦酯的产业化生产工艺
CN102219805A (zh) * 2011-03-10 2011-10-19 苏州腾龙生物医药技术有限公司 一种新型的泰诺福韦生产工艺
US20130165413A1 (en) * 2010-12-13 2013-06-27 Aptuit Laurus Private Limited Process for the preparation of tenofovir

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101870713A (zh) * 2010-05-28 2010-10-27 杭州和素化学技术有限公司 一种替诺福韦酯的产业化生产工艺
US20130165413A1 (en) * 2010-12-13 2013-06-27 Aptuit Laurus Private Limited Process for the preparation of tenofovir
CN103298812A (zh) * 2010-12-13 2013-09-11 劳乐斯实验室私营有限公司 用于制备替诺福韦的方法
CN102219805A (zh) * 2011-03-10 2011-10-19 苏州腾龙生物医药技术有限公司 一种新型的泰诺福韦生产工艺

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112290094A (zh) * 2020-10-20 2021-01-29 合肥国轩高科动力能源有限公司 一种高浸润高安全性电解液添加剂、电解液、制备方法及电池
CN112290094B (zh) * 2020-10-20 2022-03-11 合肥国轩高科动力能源有限公司 一种高浸润高安全性电解液添加剂、电解液、制备方法及电池

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