CN105175400A - 一种阿法替尼中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种阿法替尼中间体的制备方法。一种N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的制备方法，是在极性溶剂与水的混合溶剂中，将4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、锌粉与酸性物质混合进行还原反应后，过滤，加碱，制得。该方法具有产品收率高、低污染、生产成本低等优势。

Description

一种阿法替尼中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及一种阿法替尼中间体的制备方法。
背景技术
阿法替尼是一种表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体酪氨酸激酶(HER2)的不可逆抑制剂，是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物，可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。
专利文献号WO200250043A1和WO03094921A2公开了一种阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(化合物VII)为原料，依次经过氟原子的取代、硝基还原、氨基的酰胺化反应和成盐得到阿法替尼二马来酸盐。
其中，N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺(IX)是制备阿法替尼的关键中间体，其通过对4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(VIII)的6位硝基经还原反应氨化制得。上述方法采用Fe-HAc体系完成还原反应，虽然具有成本低廉的优势，但反应中容易腐蚀反应釜，产生大量铁泥，目标产物等有机物质吸附较严重，且使用大量甲醇及二氯甲烷进行后处理，其产率偏低、工业污染严重、生产成本高。综上所述，急需寻找一种环保、高效的还原4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢本高。综上所述，急需寻找一种环保、高效的还原4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(VIII)的方法。
发明内容
本发明提供了一种阿法替尼中间体N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺(式I化合物)的制备方法，是在极性溶剂与水的混合溶剂中，将式II化合物、锌粉与酸性物质混合进行还原反应后，过滤，加碱，制得，
在本发明的一些实施方案中，所述锌粉的用量相对于式II化合物为3eq～10eq，优选4～6eq，更优选5eq。
在本发明的一些实施方案中，所述酸性物质的用量相对于式II化合物为约0eq～15eq，优选1～15eq，更优选10eq。
在本发明的一些实施方案中，所述酸性物质选自醋酸、盐酸或强酸弱碱盐。其中，所述酸性物质选自醋酸、盐酸或氯化钙，优选醋酸。
在本发明的一些实施方案中，所述极性溶剂与水的体积比为1:1-3:1。
在本发明的一些实施方案中，所述极性溶剂为C1-C4脂肪醇，选自甲醇、乙醇，优选乙醇。
在本发明的一些实施方案中，所述碱选自10％NaOH或氨水，优选氨水。
本发明具有产品收率高、低污染、生产成本低等优势。
具体实施方案
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
对比例
参照WO200250043A1的方法制备N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。
取1.0g(2.47mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、15.6mL乙醇、1.34mL冰醋酸、7.8mL水加入到反应瓶中，加热至回流，缓慢加入铁粉0.55g(9.8mmol)，保持回流搅拌4h，静止冷却至室温后将反应液减压浓缩，得到褐色粘稠固体。加入150ml二氯甲烷/甲醇(9:1)的混合液，搅拌后固体部分溶解，加入1.6毫升浓氨水并充分搅拌后，用硅胶膜过滤，滤饼使用50ml二氯甲烷/甲醇(9:1)的混合液分批淋洗，合并滤液并减压蒸发，所得固体加入少量二甲醚搅拌后抽滤，得到灰白色固体。45℃鼓风干燥后称重并检测，质量：0.65g，收率：70.2％，纯度：96.8％。
实施例1
取1.0g(2.47mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、20mL乙醇、1.5mL冰醋酸、10mL水加入到反应瓶中，加热至回流，分批加入锌粉0.50g(7.69mmol)，保持回流搅拌1h，趁热过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，将滤液减压蒸馏至体积大约减少一半后，自然冷却至室温，滴加氨水至中性，抽滤，滤饼用20mL水淋洗，得到灰白色固体N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。干燥并测试后，质量：0.79g，收率：85.36％，纯度96.09％。
实施例2
取1.0g(2.47mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉加入20mL甲醇，取催化量氯化钙溶于10ml水后加入到反应瓶中，搅拌均匀后加入锌粉0.50g(7.69mmol)，保持回流搅拌2h，趁热过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，合并滤液后倾入50ml水中，滴加少量10％NaOH至溶液为弱碱性，有固体析出，抽滤，滤饼用10mL水淋洗，得到灰白色固体N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。干燥并测试后，质量：0.69g，收率：74.53％，纯度97.32％。
实施例3
取2.0g(4.94mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、35mL乙醇、6.5mL浓盐酸、35mL水加入到反应瓶中，加热至回流，分批缓慢加入锌粉1.60g(24.7mmol)。保持回流搅拌1h，趁热过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，将滤液减压蒸馏至体积大约减少一半后，自然冷却至室温，滴加氨水至中性，抽滤，滤饼用50mL水淋洗，得到灰白色固体N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。干燥并测试后，质量：1.55g，收率：83.72％，纯度97.59％。
实施例4
取2.0g(4.94mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、50mL乙醇、4.5mL冰醋酸、17mL水加入到反应瓶中，加热至回流，分批缓慢加入锌粉3.21g(49.4mmol)。保持回流搅拌1h，趁热过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，将滤液减压蒸馏至体积大约减少一半后，自然冷却至室温，滴加氨水至中性，抽滤，滤饼用40mL水淋洗，得到灰白色固体N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。干燥并测试后，质量：1.62g，收率：87.50％，纯度98.03％。
实施例5
取1.5kg(3.71mol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、30L乙醇、2.25L冰醋酸、15L水加入到反应釜中，加热至回流，分批加入锌粉1.2kg(18.46mol)，保持回流搅拌1h，趁热过滤，滤液用少量乙醇淋洗，将滤液减压蒸馏至体积大约减少一半后，自然冷却至室温，滴加氨水至中性，析出大量固体，抽滤，滤饼用约2L水淋洗，得到灰白色固体N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。干燥并测试后，质量：1.26kg，收率：90.61％，纯度98.29％。

Claims (10)

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，在极性溶剂与水的混合溶剂中，将式II化合物、锌粉与酸性物质混合进行还原反应后，过滤，加碱，制得，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述锌粉的用量相对于式II化合物为3eq～10eq。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述锌粉的用量相对于式II化合物为4～6eq。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述锌粉的用量相对于式II化合物为5eq。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述酸性物质的用量相对于式II化合物为约0eq～15eq，优选1～15eq，更优选10eq。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性物质选自醋酸、盐酸或强酸弱碱盐。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述酸性物质选自醋酸、盐酸或氯化钙，优选醋酸。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述极性溶剂与水的体积比为1:1-3:1。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述极性溶剂为C1-C4脂肪醇，选自甲醇、乙醇，优选乙醇。
10.根据权利要1的方法，其特征在于，所述碱选自10％NaOH或氨水，优选氨水。
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