CN103435557A - 5-氟胞嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及5-氟胞嘧啶的制备方法。本发明所要解决的技术问题是传统合成方法中使用剧毒化学品、设备复杂、后处理繁琐、污染大和成本高。本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种5-氟胞嘧啶的制备方法，包括以下步骤：先将氟乙酸甲酯与甲酸乙酯缩合反应，再与尿素反应生成再经二氯亚砜氯化生成然后氨水氨解生成
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及5-氟胞嘧啶的制备方法。
背景技术
5-氟胞嘧啶又叫氟胞嘧啶、5-氟胞苷、安确治、安拉喷，为白色或类白色结晶性粉末，其结构如式1所示：
5-氟胞嘧啶对真菌的抑制作用是由于它进入敏感真菌的细胞内，在胞核嘧啶脱氨酶的作用下，脱去氨基而形成抗代谢物—5-氟尿嘧啶。后者又转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷而抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成。对念珠菌、隐球菌和地丝菌有良好的抑制作用，对部分曲菌，以及引起皮肤真菌病的分支孢子菌、瓶真菌等也有作用。
5-氟胞嘧啶除了本身是抗菌药以外，又是制备卡培西他滨的主要中间体。卡培西他滨能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成，是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，主要用来治疗大肠肿瘤，结肠肿瘤，胰腺肿瘤，转移性乳腺癌等肿瘤疾病。
卡培西他滨在中国于2012年2月1号正式上市，因此5-氟胞嘧啶具有广阔的市场前景，开发更加环保和更低成本的新工艺对于5-氟胞嘧啶的广泛应用具有极其重大的实际意义。
目前制备5-氟胞嘧啶的方法，是以氟乙酸甲酯、甲酸乙酯和甲氧基异尿素经缩合成嘧啶环，经三氯氧磷氯化、氨水在高压釜中氨化、硫酸水解步骤。该工艺主要存在的问题是必须使用剧毒品硫酸二甲酯和三氯氧磷，而且后处理非常繁琐导致生产周期很长，总收率只有30%左右。
该工艺涉及的主要反应式为：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是传统合成方法中使用剧毒化学品、设备复杂、后处理繁琐、污染大和成本高。
本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种5-氟胞嘧啶的制备方法，包括以下步骤：先将氟乙酸甲酯与甲酸乙酯缩合反应，再与尿素反应生成再经二氯亚砜氯化生成
然后氨水氨解生成
最后硫酸水解得到5-氟胞嘧啶。
本发明的反应式如下：
进一步地，上述5-氟胞嘧啶的制备方法的具体操作步骤包括：
a、在甲苯中分批加入甲醇钠，加完后，先滴加甲酸乙酯，再滴加氟乙酸甲酯，滴完搅拌1.0～2.0h后，升温至36～38℃反应5～8h；然后加入甲醇和甲醇钠，搅拌并降温至15～25℃，再加入尿素反应4～6小时，反应完毕，除去溶剂，再加入水，温度降至20℃以下，搅拌1～2小时，用浓盐酸调节pH=3～4，温度控制在20℃以下搅拌1～2小时；过滤得到固体，用水洗涤，得到化合物
（5-FU）；
b、将
（5-FU）、二氯亚砜和DMF（N,N-二甲基甲酰胺）升温到回流反应，反应至
（5-FU）含量≤0.2%，反应结束后，回收二氯亚砜，然后再减压蒸馏得到化合物
（5-FU-1）；
c、将氨水和
（5-FU-1）升温到65～75℃反应，反应至
（5-FU-1）含量≤0.5%，反应结束后，过滤得到固体，用水洗涤，得到化合物
（5-FU-2）；
d、将
（5-FU-2）和水升温到25～35℃，滴加浓硫酸，加完后升温到85～95℃反应，反应至
（5-FU-2）含量≤0.1％，反应结束后，降温到20～25℃，将反应体系滴入到0～10℃的水中，再用氨水调PH至7～8，控制温度15～20℃，过滤得到固体，该固体用水重结晶，干燥，得到化合物5-氟胞嘧啶（5-FC）。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述甲醇钠、甲酸乙酯、氟乙酸甲酯、尿素的摩尔比为1.1～1.5︰1.1～1.5︰1.0︰1.5～2.0。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述甲醇和甲醇钠与氟乙酸甲酯的质量比为1.0～1.16︰0.4～0.6︰1.0。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述加入甲醇钠的温度为25～35℃。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述滴加甲酸乙酯过程的温度为10～20℃。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述滴加氟乙酸甲酯过程的温度为15～20℃。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤b所述
（5-FU）、二氯亚砜和DMF的摩尔比为1.0︰2.0～2.6︰0.05～0.1。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤b所述的反应过程中，尾气用30%氢氧化钠水溶液吸收。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤c和d所述氨水的质量浓度为20～30%。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤c所述氨水和
（5-FU-1）的摩尔比为2.0～5.0︰1.0。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤d所述浓硫酸的质量浓度为35%～60%。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤d所述
（5-FU-2）、水和浓硫酸的摩尔比为1.0︰8.0～11.0︰1.0～3.0。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤d所述滴加浓硫酸过程的温度为55～65℃。
本发明提供制备5-氟胞嘧啶的方法，避免使用剧毒化学品，制备得到的5-氟胞嘧啶的纯度为99.8%，总产率高达55%～60%。工艺过程中使用的甲苯也容易回收，直接套用，大大减少了含有机物的废液排放，大幅度降低了5-氟胞嘧啶的生产周期和成本。
具体实施方式
5-氟胞嘧啶的制备方法的具体操作步骤包括：
a、在甲苯中分批加入甲醇钠，加完后，先滴加甲酸乙酯，再滴加氟乙酸甲酯，滴完搅拌1.0～2.0h后，升温至36～38℃反应5～8h；然后加入甲醇和甲醇钠，搅拌并降温至15～25℃，再加入尿素反应4～6小时，反应完毕，除去溶剂，再加入水，温度降至20℃以下，搅拌1～2小时，用浓盐酸调节pH=3～4，温度控制在20℃以下搅拌1～2小时；过滤得到固体，用水洗涤，得到化合物5-FU；
b、将5-FU、二氯亚砜和DMF升温到回流反应，反应至5-FU含量≤0.2%，反应结束后，常压蒸馏回收二氯亚砜，然后再减压蒸馏得到化合物5-FU-1；其中，DMF是作为氯化反应的催化剂；
c、将氨水和5-FU-1升温到65～75℃反应，反应至5-FU-1含量≤0.5%，反应结束后，过滤，用水洗涤固体，得到化合物5-FU-2；
d、将5-FU-2和水升温到25～35℃，滴加浓硫酸，加完后升温到85～95℃反应，反应至5-FU-2≤0.1％，反应结束后，降温到20～25℃，将反应体系滴入到0～10℃的水中，再用氨水调PH至7～8，控制温度小于15～20℃，过滤，得到固体，该固体用水重结晶，干燥，得到化合物5-FC。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述甲醇钠、甲酸乙酯、氟乙酸甲酯、尿素的摩尔比为1.1～1.5︰1.1～1.5︰1。0︰1.5～2.0；所述甲醇和甲醇钠与氟乙酸甲酯的质量比为1.0～1.16：0.4～0.6：1.0。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述加入甲醇钠的温度为25～35℃。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述滴加甲酸乙酯过程的温度为10～20℃。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述滴加氟乙酸甲酯过程的温度为15～20℃。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤b所述5-FU、二氯亚砜和DMF的摩尔比为1.0︰2.0～2.6︰0.05～0.1。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤b所述的反应过程中，尾气用30%氢氧化钠水溶液吸收。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤c和d所述氨水的质量浓度为20～30%。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤c所述氨水和5-FU-1的摩尔比为2.0～5.0︰1.0。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤d所述浓硫酸的质量浓度为35%～60%。
其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤d所述5-FU-2、水和浓硫酸的摩尔比为1.0︰8.0～11.0︰1.0～3.0。
在步骤a中，甲醇钠、甲酸乙酯、氟乙酸甲酯、尿素用量过低和过高都会严重影响收率。
在步骤b中，二氯亚砜的用量过低，5-FU反应不完全；过高，反应的后处理麻烦，会对二氯亚砜造成浪费。DMF的用量过低，导致5-FU反应不完全；过高，会导致产生不可知的杂质。
在步骤d中，硫酸浓度过低，会使反应时间过长；硫酸浓度过高，会导致产品颜色发黑。
本发明实施例中各个化合物的检测及中控条件如下：
化合物5-FU的HPLC检测条件为：流动相为乙腈︰（水-0.1%三氟乙酸-0.1%三乙胺）=9︰1，流速为1.0min/L，柱子型号为C18柱，柱温为25℃，柱长为25cm，柱内径为50mm。
HPLC中控5-FU含量和5-FU-1的HPLC检测条件：流动相为乙腈︰（水-0.1%三氟乙酸-0.1%三乙胺）=9︰3，流速为1.0min/L，柱子型号为C18柱，柱温为25℃，柱长为25cm，柱内径为50mm。
HPLC中控5-FU-1含量和5-FU-2的HPLC检测条件：流动相为乙腈︰（水-0.1%三氟乙酸-0.1%三乙胺）=7︰2，流速为1.0min/L，柱子型号为C18柱，柱温为25℃，柱长为25cm，柱内径为50mm。
HPLC中控5-FU-2含量和5-FC的HPLC检测条件：流动相为乙腈︰（水-0.1%三氟乙酸-0.1%三乙胺）=7︰2，流速为1.0min/L，柱子型号为C18柱，柱温为25℃，柱长为25cm，柱内径为50mm。
实施例1
a、在1L三口烧瓶中通入氮气，加入甲苯(500g)。分批加入甲醇钠（52.9g，0.98mol），控制温度小于30℃。加完后，降温至10℃，开始滴加甲酸乙酯（72.5g，0.98mol），滴加过程中控制反应体系温度在10～20℃。
甲酸乙酯滴加结束后，滴加氟乙酸甲酯（60g，0.65mol），滴加过程中控制温度15～20℃。滴完搅拌1.0h后，升温至36～38℃，搅拌反应5h。加入甲醇（65g）和甲醇钠（30g，0.56mol），搅拌降温至20℃。
加入尿素(67.2g,1.12mol)，室温（28℃）搅拌反应5小时。减压脱溶回收甲醇，至无溶剂蒸馏出来后，再加入水（100g），温度降至20℃以下，搅拌1小时。用浓盐酸调节PH=3～4，温度控制在20℃以下搅拌1小时。过滤，用水（20mL）洗涤2次得到类白色固体5-FU，在烘箱50℃减压烘干得到类白色固体5-FU（60.8g，产率为72%，HPLC纯度为99.3%）。
b、在250mL三口烧瓶中加入5-FU（65g，0.45mol）、二氯亚砜（115.8g，0.99mol）和DMF（3.3g，0.045mol），升温到回流温度（80℃），尾气用30%氢氧化钠水溶液吸收，HPLC中控5-FU含量≤0.2%。反应结束后，常压蒸馏回收二氯亚砜，然后减压蒸馏得到5-FU-1（75.5g，收率为91%，HPLC纯度为99.2%）。
c、在250mL高压釜中加入25%氨水（122.8g，0.93mol）和5-FU-1（50g，0.31mol），升温到70℃搅拌反应，HPLC中控5-FU-1含量≤0.5%。反应结束后，过滤，用水洗涤两次得到湿品5-FU-2（45.6g，HPLC纯度为99.8%，含水5%）。
d、在250mL的三口烧瓶中加入5-FU-2（45.6g，湿品，0.29mol）和水（50g），升温到30度，开始滴加浓硫酸（43.3g，0.44mol），滴加过程中控制温度在55～65℃，加完后升温到90℃，HPLC中控5-FU-2含量≤0.1％。反应结束后，降温到20℃，将反应体系滴入到5℃的水（50g）中。用25％氨水调PH至7～8，控制温度小于20℃。过滤，得到湿品，在湿品中加入水（65g）进行重结晶，得到白色固体5-FC，80℃下真空干燥得到产品5-FC（33.3g，收率89%，HPLC纯度为99.8%）。总收率为58.3%。
实施例2
a、在1L三口烧瓶中通入氮气，加入甲苯(500g)。分批加入甲醇钠（52.9g，0.98mol），控制温度小于30℃。加完后，降温至10℃，开始滴加甲酸乙酯（72.5g，0.98mol），滴加过程中控制反应体系温度在10～20℃。
甲酸乙酯滴加结束后，滴加氟乙酸甲酯（60g，0.65mol），滴加过程中控制温度15～20℃。滴完搅拌1.0h后，升温至36～38℃，搅拌反应5h。加入甲醇（65g）和甲醇钠（30g，0.56mol），搅拌降温至20℃。
加入尿素(67.2g,1.12mol)，室温（28℃）搅拌反应5小时。减压脱溶回收甲醇，至无溶剂蒸馏出来后，再加入水（100g），温度降至20℃以下，搅拌1小时。用浓盐酸调节PH=3～4，温度控制在20℃以下搅拌1小时。过滤，用水（20mL）洗涤2次得到类白色固体5-FU，在烘箱50℃减压烘干得到类白色固体5-FU（60.8g，产率为72%，HPLC纯度为99.3%）。
b、在250mL三口烧瓶中加入5-FU（65g，0.45mol）、二氯亚砜（115.8g，0.99mol）和DMF（3.0g，0.041mol），升温到回流温度（80℃），尾气用30%氢氧化钠水溶液吸收，HPLC中控5-FU含量≤0.2%。反应结束后，常压蒸馏回收二氯亚砜，然后减压蒸馏得到5-FU-1（77.6g，收率为94%，HPLC纯度为99%）。
c、在250mL高压釜中加入25%氨水（122.8g，0.93mol）和5-FU-1（50g，0.31mol），升温到70℃搅拌反应，HPLC中控5-FU-1含量≤0.5%。反应结束后，过滤，用水洗涤两次得到湿品5-FU-2（45.6g，HPLC纯度为99.8%，含水5%）。
d、在250ml的三口烧瓶中加入5-FU-2（50.0g，湿品，0.32mol）和水（55g），升温到30度，开始滴加浓硫酸（34.3g，0.35mol），滴加过程中控制温度在55～65℃，加完后升温到90℃，HPLC中控5-FU-2≤0.1％。反应结束后，降温到20℃，将反应体系滴入到5℃的水（50g）中。用25％氨水调PH至7-8，控制温度小于20℃。过滤，得到湿品，在湿品中加入水（70g）进行重结晶，得到白色固体5-FC，80℃下真空干燥得到产品5-FC（37.9g，收率85%，HPLC纯度为99.6%）。总收率为57.5%。
实施例3
a、在1L三口烧瓶中通入氮气，加入甲苯(500g)。分批加入甲醇钠（52.9g，0.98mol），控制温度小于30℃。加完后，降温至10℃，开始滴加甲酸乙酯（72.5g，0.98mol），滴加过程中控制反应体系温度在10～20℃。
甲酸乙酯滴加结束后，滴加氟乙酸甲酯（60g，0.65mol），滴加过程中控制温度15～20℃。滴完搅拌1.0h后，升温至36～38℃，搅拌反应5h。加入甲醇（62g）和甲醇钠（30g，0.56mol），搅拌降温至20℃。
加入尿素(67.2g,1.12mol)，室温（28℃）搅拌反应5小时。减压脱溶回收甲醇，至无溶剂蒸馏出来后，再加入水（100g），温度降至20℃以下，搅拌1小时。用浓盐酸调节PH=3～4，温度控制在20℃以下搅拌1小时。过滤，用水（20mL）洗涤2次得到类白色固体5-FU，在烘箱50℃减压烘干得到类白色固体5-FU（60.8g，产率为72%，HPLC纯度为99.3%）。
b、在250mL三口烧瓶中加入5-FU（65g，0.45mol）、二氯亚砜（115.8g，0.99mol）和DMF（1.64g，0.023mol），升温到回流温度（80℃），尾气用30%氢氧化钠水溶液吸收，HPLC中控5-FU含量≤0.2%。反应结束后，常压蒸馏回收二氯亚砜，然后减压蒸馏得到5-FU-1（75.1g，收率为91%，HPLC纯度为88.6%）。
c、在250mL高压釜中加入25%氨水（122.8g，0.93mol）和5-FU-1（50g，0.31mol），升温到70℃搅拌反应，HPLC中控5-FU-1含量≤0.5%。反应结束后，过滤，用水洗涤两次得到湿品5-FU-2（45.6g，HPLC纯度为99.8%，含水5%）。
d、在250ml的三口烧瓶中加入5-FU-2（50.0g，湿品，0.32mol）和水（55g），升温到30度，开始滴加浓硫酸（82.2g，0.84mol），滴加过程中控制温度在55～65℃，加完后升温到90℃，HPLC中控5-FU-2≤0.1％。反应结束后，降温到20℃，将反应体系滴入到5℃的水（50g）中。用25％氨水调PH至7～8，控制温度小于20℃。过滤，得到湿品，在湿品中加入水（70g）进行重结晶，得到棕色固体5-FC，80℃下真空干燥得到产品5-FC（39.2g，收率88%，HPLC纯度为99.1%）。总收率为57.7%。
Claims (10)
1.5-氟胞嘧啶的制备方法，包括以下步骤：先将氟乙酸甲酯与甲酸乙酯缩合反应，再与尿素反应生成再经二氯亚砜氯化生成
然后氨水氨解生成
最后硫酸水解得到5-氟胞嘧啶。
2.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于：具体操作步骤包括：
a、在甲苯中分批加入甲醇钠，加完后，先滴加甲酸乙酯，再滴加氟乙酸甲酯，滴完搅拌1.0～2.0h后，升温至36～38℃反应5～8h；然后加入甲醇和甲醇钠，搅拌并降温至15～25℃，再加入尿素反应4～6小时，反应完毕，除去溶剂，再加入水，温度降至20℃以下，搅拌1～2小时，用浓盐酸调节pH=3～4，温度控制在20℃以下搅拌1～2小时；过滤得到固体，用水洗涤，得到化合物
b、将二氯亚砜和DMF升温到回流反应，反应至
含量≤0.2%，反应结束后，回收二氯亚砜，然后再减压蒸馏得到化合物
c、将氨水和
升温到65～75℃反应，反应至
含量≤0.5%，反应结束后，过滤得到固体，用水洗涤，得到化合物
d、将
和水升温到25～35℃，滴加浓硫酸，加完后升温到85～95℃反应，反应至含量≤0.1％，反应结束后，降温到20～25℃，将反应体系滴入到0～10℃的水中，再用氨水调PH至7～8，控制温度15～20℃，过滤得到固体，该固体用水重结晶，干燥，得到化合物5-氟胞嘧啶。
3.根据权利要求2所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤a所述甲醇钠、甲酸乙酯、氟乙酸甲酯、尿素的摩尔比为1.1～1.5︰1.1～1.5︰1.0︰1.5～2.0；所述甲醇和甲醇钠与氟乙酸甲酯的质量比为1.0～1.16︰0.4～0.6︰1.0。
4.根据权利要求2所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤a所述加入甲醇钠的温度为25～35℃；所述滴加甲酸乙酯过程的温度为10～20℃；所述滴加氟乙酸甲酯过程的温度为15～20℃。
5.根据权利要求2所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤b所述
二氯亚砜和DMF的摩尔比为1.0︰2.0～2.6︰0.05～0.1。
6.根据权利要求2所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于：，步骤c和d所述氨水的质量浓度为20～30%。
7.根据权利要求2所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤c所述氨水和
的摩尔比为2.0～5.0︰1.0。
8.根据权利要求2所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤d所述浓硫酸的质量浓度为35%～60%。
9.根据权利要求2所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤d所述水和浓硫酸的摩尔比为1.0︰8.0～11.0︰1.0～3.0。
10.根据权利要求2所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤d所述滴加浓硫酸过程的温度为55～65℃。
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