CN103923019A - 2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法 - Google Patents

2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法，涉及医药中间体的制备技术领域，其步骤包括：（1）2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与N,N-二甲基苯胺甲苯溶液反应，待温度达到后滴加三氯氧磷，滴加完毕后反应得到的产品经水和盐酸处理后得到无色透明液体即2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶；（2）将无色透明液体与氨水进行反应，反应完毕后过滤，滤饼用水洗后干燥得到类白色固体2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶；（3）类白色固体2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与盐酸水溶液反应，反应完毕后，减压除去盐酸，经氨水调节pH后，析出固体，经过过滤、冷却、过滤、纯化后得白色固体即2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶。本发明的有益效果是操作易于控制，产品的产率和纯度都较高。

Description

2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及一种2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法。
背景技术：
2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶是一种医药中间体，是人工合成的抗真菌药物，对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌等具有较高抗菌活性。对着色真菌、少数曲霉属有一定抗菌活性，对其他真菌的抗菌作用均差。口服吸收良好，3～4小时血药达到高峰，血中半衰期为8～12小时，可透过血脑屏障。临床上该品用于念珠菌和隐球菌感染，单用效果不如两性霉素B，可与两性霉素B合用以增疗效（协同作用）。该品为抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。其作用机制在于它进入敏感真菌的细胞内，在胞核嘧啶脱氨酶的作用下，脱去氨基而形成抗代谢物——5-氟脲嘧啶。后者又转变为5-氟脲嘧啶脱氧核苷而抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成。该品用于念珠菌属心内膜炎、隐球菌属脑膜炎、念珠菌属或隐球菌属真菌败血症、肺部感染和尿路感染。同时，2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶是畅销药物：抗癌药卡培他滨和抗艾滋药物恩曲他滨的重要中间体。2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶作为抗真菌药物，为医药界做出了很大的贡献。
经检索,传统的药典记载方法是以5-氟脲嘧啶为原料，其投料配比是5-氟尿嘧啶：三氯氧磷：N,N-二甲基苯胺：饱和食盐水：碎冰=1：2.3：1.3：3.9：3.9.将5-氟脲嘧啶和三氯氧磷投入氯化罐，搅拌冷却在20℃以下，滴加N,N-二甲基苯胺，滴加完毕后，缓慢升温到110℃（±2），搅拌反应2h后，经甩虑、冰水洗涤、抽干后得5-氟-2，4-二氯嘧啶，用生成的5-氟-2，4-二氯嘧啶在氨水和乙醇的条件下进行氨化反应，其投料比为双氯化合物：乙醇：氨水：水=1：45：1：4。将双氯物和乙醇加入氨化釜中，搅拌溶解后，搅拌滴加氨水，温度控制在35℃以下，滴毕降温至25℃搅拌反应3h，减压回收乙醇，搅拌加水，甩虑结晶水洗两次，甩干得氨基物2-氯-4-氨基-5-氟嘧啶，最后用生成的氨基物在盐酸下进行水解反应，反应温度为90-95℃，搅拌反应2h，减压蒸除盐酸至干，加水使结晶溶解，加活性炭脱色20min，过滤、冷却至室温。搅拌滴加氨水，使虑液pH：7-8，放置过夜，甩虑、结晶用冰水洗涤至几乎无氯根为止，即得2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶。该条工艺路线存在几个问题，首先，第一步氯化反应，氯化温度要严格控制，若是温度控制不好的话有可能上氯不完全；其次，第二步氨化，此氨化容易出现副产物2，4-二氨基-5-氟嘧啶，使产物不好分离。同时，此步氨化反应的废氨水可以回收用于中和第一步氯化中过剩的三氯氧磷，从而节省生产成本。
经检索，[中国药科大学学报]1989年，第20卷，第35～36页，中公开了一篇关于氟胞嘧啶合成工艺的改进，该方法是以2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶为起始原料合成最终产品。此法第一部也是氯化，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶和三氯氧磷在氯化罐中搅拌冷却在20℃以下滴加N,N-二甲基苯胺，滴加完毕后，缓慢升温至110度，搅拌反应2-3h，反应结束后经处理得到氯化物2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶。然后将氯化物进行氨化，此步氨化为氨气加压反应，参照5-氟胞嘧啶的合成，医药工业，1982，李年平，莫安同。最后将氨化产物进行水解，将氨化物与浓盐酸加入水解釜，搅拌下加热，与95-100℃反应3h左右，减压浓缩至干，加水溶解冷却，用氨水调节pH:8.0-8.5,冷却后过滤析出沉淀，甩干即得氟胞嘧啶粗品。该制备方法虽然成本低，但是第二步氨化为加压反应，采用大量无水甲醇做溶媒，带来操作不便即生产不够安全的弊病。此外，最后一步水解反应的产品质量不够稳定，氟胞嘧啶环上的氨基易转化为羟基，又复变为氟脲嘧啶。
发明内容：
时下环境的污染、抗生素的滥用，深部真菌感染已成为一个严重的问题。为了克服现有技术所存在的高成本、危险系数高的缺陷。本发明的目的在于提供一种反应条件温和、后处理简单、生产成本低的2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法，产品的纯度和产率均有所提高。
本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。
一种2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与N,N二甲基苯胺的有机溶液，三氯氧磷发生化学反应，反应生成物经水洗、中和、萃取、干燥旋干得到无色透明液体2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶，
其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、二甲苯、二氯甲烷等溶剂；
（2）将上述所得的无色透明液体2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶与氨水在碱性条件下发生化学反应，反应生成物经冷却、过滤、洗涤、干燥后得到类白色固体2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶，
（3）将上述得到的类白色固体2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与盐酸水溶液发生酸化反应，反应完毕后，减压出去盐酸，经碱性调节PH、析晶、冷却、过滤、洗涤、干燥后的白色固体2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶，
上述步骤（1）中，反应温度为20～100℃，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与N,N-二甲基苯胺的摩尔比为1：（0.5～3.5），2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1：（0.5～5）。
上述步骤（1）中，所用有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、二甲苯、甲苯、二氯甲烷，优选有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯。
上述步骤（1）中，反应优选温度为40～90℃，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与N,N-二甲基苯胺的优选摩尔比为1：（0.7～2），2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与三氯氧磷的优选摩尔比为1：（0.6～3)。
上述步骤（2）中，反应温度为30～100℃，2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶与氨水的摩尔比为1：（1～15）。
上述步骤（2）中，反应优选温度50～100℃，2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶与氨水的优选摩尔比为1：（2～10）。
上述步骤（3）中，反应温度为40～150℃，2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与盐酸的摩尔比为1：（0.5～12），2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与氨水的摩尔比为1：（0.5～8）。
上述步骤（3）中，反应优选温度50～150℃，2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与盐酸的优选摩尔比为1：（1～10），2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与氨水的优选摩尔比为1：（0.8～7）。
本发明的有益效果为：
与公知的方法相比，步骤（1）中，氯化反应，以5-氟脲嘧啶的前体2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶为起始原料，此法成本低，收率高；步骤（2）中的氨化反应，避免了传统方法出现的副产物，且氨化所用的氨水回收再利用，用于步骤（1）中，中和三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺，从而节省成本，从安全角度来说，传统方法氨化大多为加压反应，且采用大量的无水甲醇做溶媒，不仅带来操作的不便且存在很大的安全隐患；步骤（3）水解反应，传统方法水解反应产品不够稳定，5FC嘧啶环上的氨基易转化为羟基又复变为5FU，本方法最后水解由于前面反应物不一样，所以不会存在此种现象，且产品纯度较好，产率较高。固与公知方法相比，此法不仅在生产成本上降低了很多，而且避免了第二步氨化反应的安全隐患，给操作带来了方便，且产率得到大大提高。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
一种2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法，
第（1）步：10.0L的四口瓶，N2保护下加入2-甲氧基-5-氟尿嘧啶（600.0g）,和N,N-二甲基苯胺甲苯(352.92g）的甲苯(1L)溶液，加热30℃，滴加POCl3(382.49g），大约0.6h，滴加完毕，升温至70℃搅拌2.0h。反应完毕，冷却倾入1.0L水和0.9LHCl（20%）混合溶液中，静止分层水相，合并有机相，干燥，旋干，蒸馏后得中间产品2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶574g。
第（2）步：1L的三口瓶，加入2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶（370g）的NH3·H2O(600ml,24%)溶液中，加热50℃搅拌5～6h。反应完毕，体系降至室温，过滤,滤饼用水洗三次，干燥得中间产品2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶290g。
第（3）步：100mL的三口瓶，加入2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶(290g)的HCl(0.5L，20%)和水0.5L溶液中，加热80℃搅拌2～3.0h，反应完毕。减压除去HCl,得白色固体，加1.5L水溶解,加热35℃,搅拌下滴加大约NH3·H2O（150mL）调pH=7～8，析出固体。冷却至室温,过滤，干燥得产品120g。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.一种2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与N,N二甲基苯胺的有机溶液，三氯氧磷发生化学反应，反应生成物经水洗、中和、萃取、干燥旋干得到无色透明液体2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶，
其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、二甲苯、二氯甲烷等溶剂；
（2）将上述所得的无色透明液体2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶与氨水在碱性条件下发生化学反应，反应生成物经冷却、过滤、洗涤、干燥后得到类白色固体2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶，
（3）将上述得到的类白色固体2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与盐酸水溶液发生酸化反应，反应完毕后，减压出去盐酸，经碱性调节PH、析晶、冷却、过滤、洗涤、干燥后的白色固体2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶，
2.根据权利要求1所述的2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：上述步骤（1）中，反应温度为20～100℃，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与N,N-二甲基苯胺的摩尔比为1：（0.5～3.5），2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1：（0.5～5）。
3.根据权利要求1所述的2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：上述步骤（1）中，所用有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、二甲苯、甲苯、二氯甲烷，优选有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯。
4.根据权利要求1或2所述的2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：上述步骤（1）中，反应优选温度为40～90℃，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与N,N-二甲基苯胺的优选摩尔比为1：（0.7～2），2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与三氯氧磷的优选摩尔比为1：（0.6～3)。
5.根据权利要求1所述的2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：上述步骤（2）中，反应温度为30～100℃，2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶与氨水的摩尔比为1：（1～15）。
6.根据权利要求1或4所述的2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：上述步骤（2）中，反应优选温度50～100℃，2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶与氨水的优选摩尔比为1：（2～10）。
7.根据权利要求1、2、4中任一项所述的2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：上述步骤（3）中，反应温度为40～150℃，2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与盐酸的摩尔比为1：（0.5～12），2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与氨水的摩尔比为1：（0.5～8）。
8.根据权利要求6所述的2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：上述步骤（3）中，反应优选温度50～150℃，2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与盐酸的优选摩尔比为1：（1～10），2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与氨水的优选摩尔比为1：（0.8～7）。
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