CN101171225A - 普加巴林及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备普加巴林的方法，包括：a)合并碱金属氢氧化物和水；b)在约0℃～约40℃的温度下加入CMH；c)在约0℃～约40℃的温度下以滴加的方式加入溴；d)加热；e)与强无机酸反应；f)用C4－8醇提取，和g)与碱混合，从而获得普加巴林。
Description
相关申请
本申请要求2005年5月10日提交的美国临时申请No 60/679,784和2005年6月9日提交的60/689,699的权益，其全部内容在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及制备和纯化普加巴林(Pregabalin)及其盐的方法。
发明背景
(S)-普加巴林，3-(氨甲基)-5-甲基-(3S)-己酸，亦称(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，经验式为C8H17NO2和分子量为159，可以由以下化学结构表示：
(S)-普加巴林已经被开发为加巴喷丁、NEURONTIN的后继(followup)化合物，用于治疗癫痫症、疼痛、焦虑和社会恐怖症。(S)-普加巴林和加巴喷丁都是4-氨基丁酸(GABA)的类似物，所述4-氨基丁酸被认为是一种在中枢神经系统(CNS)中起着主要抑制作用的神经递质。在2004年12月31日，(S)-普加巴林(PRG)在美国被批准用于治疗与糖尿病和带状疱疹有关的神经疼痛。(S)-普加巴林可以获得为25、50、75、150、200和300mg剂量的片剂LYRICATM。
(S)-普加巴林，亦称γ-氨基丁酸或者(S)-3-异丁基GABA，已经发现可以活化GAD(L-谷氨酸脱羧酶)、对发作具有剂量依赖保护作用并且是CNS活性化合物。已经发现，(S)-普加巴林可以用于抗惊厥治疗，这是因为它活化GAD，促进GABA的产生，其中GABA是大脑的一种主要抑制性神经递质，其在30％脑突触处释放。(S)-普加巴林具有止痛、抗惊厥和抗焦虑活性。
描述在DRUGS OF THE FUTURE，24(8)，862-870(1999)中的(S)-普加巴林的制备根据以下方案进行：
其中，经Hoffmann降解，用Br2/NaOH将合成中的关键中间体式5的(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸转化为(S)-普加巴林，随后加入HCl之后，沉淀(S)-普加巴林。
在美国专利No.5,616,793中公开了非常类似的方法，其中(S)-普加巴林同样通过Hoffman降解获得，随后在加入HCl之后沉淀(S)-普加巴林。通过在异丙醇和水的混合物中进行结晶，对该产品进行进一步纯化。
由此，在本领域需要制备和纯化普加巴林及其盐的方法。
发明概述
在一种实施方案中，本发明提供了制备普加巴林的方法，包括合并碱金属氢氧化物(alkali hydroxide)和水；在约0℃～约40℃下加入3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸(称为CMH)；在约0℃～约40℃下，以滴加的方式加入溴；加热；与强无机酸反应；用C4-8醇提取，和与碱混合。
在另一实施方案中，本发明提供了制备普加巴林的方法，包括合并水和选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化铯的碱金属氢氧化物；在约5℃～约10℃下加入CMH；在约5℃～10℃下以滴加的方式加入溴；加热至约40℃～约100℃的温度；与选自H2SO4、HCl、HBr和H3PO4的强无机酸反应；加热至约30℃～约40℃的温度，和与选自二异丙胺、二丙基胺、三丁胺、三乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾的碱混合。
在一种实施方案中，本发明提供了制备普加巴林碱金属盐的方法，包括合并碱金属氢氧化物和水；在约0℃～约40℃的温度下加入CMH；在约0℃～约40℃的温度下以滴加的方式加入溴，和加热；其中优选普加巴林的碱金属盐为普加巴林钠。
在另一实施方案中，本发明提供了通过制备普加巴林的碱金属盐和将其转化为普加巴林来制备普加巴林的方法。
发明详述
除非另外说明，在此使用的术语“CMH”是指CMH的R对映异构体((R)-CMH)或者是指CMH外消旋物。
R-CMH CMH
除非另外说明，在此使用的术语“普加巴林”是指普加巴林的S对映异构体((S)-普加巴林)或者是指普加巴林外消旋物。
(S)-普加巴林 普加巴林
除非另外说明，在本文中使用时，当使用CMH外消旋物时，获得普加巴林外消旋物。
除非另外说明，在本文中使用时，当使用(R)-CMH时，获得(S)普加巴林。
除非另外说明，在此使用的术语“普加巴林碱金属盐”是指普加巴林碱金属盐的S对映异构体或者是指普加巴林碱金属盐的外消旋物。
(S)-普加巴林碱金属盐 普加巴林碱金属盐
其中M为碱金属。
本发明涉及制备普加巴林的方法，其中它以高收率和纯度获得。所述方法包括，当与CMH合并时，将碱金属氢氧化物的水溶液保持在低温，和当加入溴时，以滴加的方式加入。由此，在加入期间控制温度，可以控制在反应期间形成的杂质的量。该方法还包括通过制备它的酸式盐来纯化普加巴林，不必对其进行分离，随后通过小心地选择溶剂和/或溶剂混合物，对普加巴林的酸式盐进行选择性提取。因为对于人类治疗，通常需要任何药物的高纯度形式，一般大于99-5％，因此兼备控制杂质形成和易于最后纯化的方法是特别有利的。
本发明提供了制备普加巴林的方法，包括合并碱金属氢氧化物和水；在约0℃～约40℃下加入CMH；在约0℃～约40℃下，以滴加的方式加入溴；加热；与强无机酸反应；用C4-8醇提取，和与碱混合。
优选普加巴林的制备可以通过以下方式进行，合并水和选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化铯的碱金属氢氧化物；在约5℃～约10℃下加入CMH；在约5℃～约10℃下以滴加的方式加入溴；加热至约40℃～约100℃的温度；与选自H2SO4、HCl、HBr和H3PO4的强无机酸反应；加热至约30℃～约40℃的温度，用选自丁醇、异丁醇、2-丁醇、戊醇和异戊醇的C4-8醇提取，和与选自二异丙胺、二丙基胺、三丁胺、三乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾的碱混合。
本发明进一步提供了普加巴林的制备方法，包括合并水和选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化铯的碱金属氢氧化物；在约5℃～约10℃的温度下加入CMH；在约5℃～约10℃下以滴加的方式加入溴；加热至约40℃～约100℃的温度；与选自H2SO4、HCl、HBr和H3PO4的强无机酸反应；加热至约30℃～约40℃的温度，和与选自二异丙胺、二丙基胺、三丁胺、三乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾的碱混合。
本发明还提供了制备普加巴林碱金属盐的方法，包括合并碱金属氢氧化物和水；在约0℃～约40℃的温度下加入CMH；在约0℃～约40℃的温度下以滴加的方式加入溴，和加热；其中优选普加巴林的碱金属盐为普加巴林钠。
本发明还提供了通过制备普加巴林的碱金属盐和将其转化为普加巴林来制备普加巴林的方法。
优选碱金属选自钠、钾、锂和铯。更优选所述碱金属为钠。
优选碱金属氢氧化物为氢氧化钠。优选使用碱金属氢氧化物的水溶液。一般碱金属氢氧化物的水溶液为浓溶液。优选其浓度为约5～约20摩尔，更优选约5～约10摩尔。一般所述溶液的pH值至少为约13，优选至少约14。
优选，对于每摩尔当量CMH，溴以1摩尔当量～约1.4摩尔当量的量加入。优选滴加加入进行约12分钟～约180分钟的时间，更优选约30～约45分钟。
优选在溴加入之后，加热至约60℃～约85℃的温度。
优选在溴加入之后，在强无机酸加入之前，进行加热约15分钟～约4小时，更优选约15分钟～约1小时。
优选在强无机酸加入之前，冷却至约40℃～约20℃的温度。
优选所述强无机酸为H2SO4。优选当加入强无机酸时，可以获得普加巴林与强无机酸的盐。优选在加入酸之后，加热至约30℃～约35℃的温度。优选当强无机酸被加入时，获得小于约3的pH值。
优选所述盐不需要分离即可得到纯化。该盐通过用C4-8醇进行选择提取进行纯化。由于盐在水中的溶解性和杂质在水中的溶解性存在差异，因此提取是选择性的。优选在碱加入之前，用C4-8醇进行提取。优选的C4-8醇为异丁醇。
优选将由提取工艺获得的有机相冷却至约10℃～约0℃的温度，更优选约2℃，随后滤出在反应中获得的无机盐。优选将滤液与碱合并，从而获得普加巴林沉淀。所述有机相可以任选不过滤无机盐即与碱合并。优选所述碱为有机碱或者无机碱。优选的有机碱为仲或者叔胺。优选所述仲胺为二异丙胺或者二丙基胺。更优选所述仲胺为二异丙胺。优选的叔胺为三丁胺或者三乙基胺。更优选叔胺为三丁胺。优选所述无机碱为碱金属氢氧化物或者碱金属碳酸盐。优选的碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或者氢氧化铯。更优选所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠。优选的碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠或者碳酸钾。更优选所述碱金属碳酸盐为碳酸钠。更优选的无机碱为碱金属碳酸盐，最优选碳酸钠。更优选的碱为有机碱，最优选叔胺，并且进一步最优选三丁基胺。
当制备普加巴林碱金属盐时，在溴加入之后，所述加热步骤进一步包括在约40℃～约80℃的温度下进行搅拌，更优选在约50℃的温度下。优选在约50℃下进行搅拌之后，冷却至约10℃～约0℃的温度，更优选冷却至约0℃的温度，从而获得盐沉淀，然后对其进行回收。普加巴林碱金属盐可以通过过滤、洗涤(优选用水洗涤)和在真空下干燥(优选在约45℃的温度下)进行回收。
优选普加巴林的碱金属盐向普加巴林的转化可以通过以下方式实现：混合盐；加入强无机酸和加入碱。
优选，混合碱金属盐与强无机酸提供普加巴林的酸式盐，如先前所述通过提取对其进行纯化。在此之后，向有机相中加入碱，提供普加巴林，同样如先前所述。
本发明已经参考某些优选实施方案进行了描述，对于本领域熟练技术人员，其它实施方案根据说明书的内容将是显而易见的。本发明通过参考以下详细描述本发明组合物制备和使用方法的实施例进行进一步限定。对于本领域熟练技术人员，显然可以对物质和方法实践多种变型，这并不背离本发明的范围。
实施例
实施例1：普加巴林-钠(PRG-Na)的制备
向0.5升反应器中加入160ml水和58g NaOH。将上述溶液冷却至约10℃～约15℃，并且将40g CMH加入其中。对混合物进行搅拌，并且在45分钟时间内将40g Br2滴加加入其中，同时保持温度小于20℃。在85℃下将上述混合物加热15分钟，在50℃下搅拌1小时，和将其冷却至0℃。将普加巴林-Na过滤、用40ml水洗涤和在真空中在45℃下进行干燥，以90％的收率获得产品。
实施例2：由普加巴林-钠制备普加巴林
向0.1升反应器中加入12ml水和7.5g普加巴林-Na。对混合物进行搅拌，并且将32％的HCl水溶液滴加加入其中，将pH值降低至0。然后，用25ml异丁醇对所得溶液进行提取，将有机层分离，并且以足以提供pH4.6的量加入三丁胺，Bu3N。然后将上述混合物冷却至0℃，并且对所得普加巴林沉淀进行过滤和在真空中在55℃下进行干燥，以54％的收率获得产品。纯度98.6％
实施例3：由普加巴林-钠制备普加巴林
向0.1升反应器中加入12ml水和7.5g普加巴林-Na。对混合物进行搅拌，并且以足以将pH降低至0的量将32％的HCl水溶液滴加加入其中。用25ml戊醇对所得溶液进行提取，将有机层分离，并且以足以提供pH4.6的量加入Bu3N。然后将上述混合物冷却至0℃，并且对所得普加巴林沉淀进行过滤和在真空中在55℃下进行干燥，以72％的收率获得产品。纯度98％
实施例4：普加巴林的制备
向0.2升反应器中加入60ml水和17.65g NaOH。将上述溶液冷却至10℃～15℃，并且将15g CMH加入其中。然后，在15分钟时间内将15g Br2滴加加入其中，同时保持温度小于20℃。在80℃下将上述混合物加热15分钟，然后冷却至室温，即约20℃～约25℃。以足以提供pH1的量加入32％的HCl水溶液。然后将所得溶液分成两部分。
部分I用37ml异丁醇提取，将有机层分离，并且以足以提供pH4的量加入Bu3N。普加巴林沉淀出来、进行过滤和用10ml异丁醇洗涤。在真空中在55℃下进行干燥之后，普加巴林以71％的收率获得为白色晶体。纯度97.2％
部分II用37ml戊醇提取，将有机层分离，并且以足以提供pH4的量加入Bu3N。普加巴林沉淀出来、进行过滤和用10ml戊醇洗涤。在真空中在55℃下进行干燥之后，普加巴林以73％的收率获得为白色晶体。纯度93.1％
实施例5：普加巴林的制备
向0.1升反应器中加入60ml水和17.6g NaOH。将上述溶液冷却至10℃～15℃，并且将15g CMH加入其中。对混合物进行搅拌，并且在45分钟时间内将15g Br2滴加加入其中，同时保持温度小于20℃。在85℃下将上述混合物加热15分钟，然后将其冷却至约20～约25℃。然后，以足以将pH降低至1的量滴加加入12.4ml H2SO4，和将所得溶液分成两部分。
部分I用37ml异丁醇提取。将有机层分离，并且以足以提供pH4的量加入Bu3N，形成普加巴林沉淀，对其进行过滤和用10ml异丁醇洗涤。在真空中在55℃下进行干燥之后，普加巴林以63％的收率获得为白色晶体。纯度99.1％
部分II用37ml戊醇提取，将有机层分离，并且以足以提供pH4的量加入Bu3N。对沉淀的普加巴林进行过滤和用10ml戊醇洗涤。在真空中在55℃下进行干燥之后，普加巴林以61％的收率获得为白色晶体。纯度96.6％
实施例6：普加巴林的制备
向0.2升反应器中加入60ml水和17.65g NaOH。将上述所得溶液冷却至10℃～15℃，并且将15g CMH加入其中。然后，在15分钟时间内将15g Br2滴加加入其中，同时保持温度小于20℃。在80℃下将上述混合物加热15分钟，然后冷却至室温，即约20℃～约25℃。然后，将75ml异丁醇加入其中，和以足以提供pH2的量加入32％的HCl水溶液。将有机相分离，和在加入14ml Bu3N之后，普加巴林沉淀出来。然后将上述混合物冷却至2℃，并且对固体进行过滤、洗涤和在真空中在55℃下进行干燥，以61％的收率获得产品。纯度98.7％
实施例7：普加巴林的制备
向0.2升反应器中加入60ml水和17.65g NaOH。将上述溶液冷却至10℃～15℃，并且将15g CMH加入其中。然后，在15分钟时间内将15g Br2滴加加入其中，同时保持温度小于20℃。在80℃下将上述混合物加热15分钟，然后冷却至室温，即约20℃～约25℃。然后，将75ml戊醇加入其中，随后以足以提供pH2的量加入32％的HCl水溶液。将有机相分离，和在加入14ml Bu3N之后，普加巴林沉淀出来。然后将上述混合物冷却至2℃，并且对固体进行过滤、洗涤和在真空中在55℃下进行干燥，以52％的收率获得产品。纯度96.9％
实施例8：普加巴林的制备
向0.2升反应器中加入110ml水和27.65g NaOH。将上述溶液冷却至10℃～15℃，并且将23.5g CMH加入其中。然后，在15分钟时间内将23.5g Br2滴加加入其中，同时保持温度小于20℃。在80℃下将上述混合物加热15分钟，然后冷却至室温，即约20℃～约25℃。以足以提供pH2的量加入32％的HCl水溶液。然后，用138ml异丁醇对混合物进行提取，并且将有机相分离。在以足以提供pH4的量加入二异丙基乙胺之后，普加巴林沉淀出来。将上述混合物冷却至2℃，并且对固体进行过滤、洗涤和在真空中在55℃下进行干燥，以43％的收率获得产品。纯度96.9％
实施例9：普加巴林的制备
向反应器(1L)中加入水(200ml)和NaOH(34.7g)。将上述溶液冷却至5℃，并且将CMH(40g)加入其中。将Br2(34.7g)滴加加入其中(15min)，同时保持温度低于10℃。将混合物在60℃下加热15分钟，然后将其冷却至室温。将异丁醇(120ml)加入其中，然后将H2SO4-66％(40ml)加入其中(pH＝3)。将混合物加热至33℃，然后将各相分离，所得水相用异丁醇(100ml)提取。将合并的有机相冷却至2℃保持2.5h，进行过滤从而除去无机盐。将所得滤液加热至室温，并且将Bu3N(41.6g)加入到有机相中。将混合物加热至溶解，然后将其冷却至2℃，并且将其搅拌2小时。将固体过滤和所得滤饼用i-BuOH(40ml)洗涤。在45℃下，在真空烘箱中将样品(3g)干燥过夜。重量损失为32％。这意味着计算收率为79.4％。纯度99.5％。
实施例10：(S)-普加巴林的制备
向反应器(0.2L)中加入水(150ml)和NaOH(32.3g)，从而获得溶液。将上述溶液冷却至5℃，并且将(R)-CMH(30g)加入其中。然后将Br2(25.9g)滴加加入其中(15min)，同时保持温度低于10℃。将混合物在60℃下加热15分钟，然后将其冷却至室温。将异丁醇(90ml)加入其中，然后将H2SO4(66％)(32ml)加入其中。将各相分离，所得水相用异丁醇(75mL)进行提取。将Bu3N(32.6ml)加入到合并的有机相中。将混合物加热至溶解，然后将其冷却至2℃，并且将其搅拌1.5小时。对所得固体进行过滤、洗涤和在真空中在55℃下进行干燥，以80.4％的收率提供产品。总纯度：99.7％(面积，通过HPLC测定)。
实施例11：(S)-普加巴林的制备
向反应器(0.1L)中加入水(50ml)和NaOH(10.8g)，从而获得溶液。将上述溶液冷却至15℃，并且将(R)-CMH(10g)加入其中。将Br2(8.6g)滴加加入其中(15min)，同时保持温度低于20℃。将混合物在60℃下加热15分钟，然后将其冷却至室温。将异丁醇(60ml)加入其中，然后将H2SO4(66％)(10ml)加入其中。将各相分离，所得水相用异丁醇(25mL)进行提取。向合并的有机相中加入Bu3N(9.9g)，将混合物冷却至2℃，并且将其搅拌2小时。对固体进行过滤、洗涤和在真空中在55℃下进行干燥，提供(S)-普加巴林，总纯度为99.88％(面积，通过HPLC测定)。
实施例12：(S)-普加巴林的制备
向反应器(0.5L)中加入水(165ml)和NaOH(35.5g)，从而获得溶液。将上述溶液冷却至15℃，并且将(R)-CMH(33g)加入其中。将Br2(28.51g)滴加加入其中(15min)，同时保持温度低于25℃。将混合物在60℃下加热15分钟，然后将其冷却至15℃。将异丁醇(100ml)加入其中，然后将H2SO4(66％)(33ml)加入其中。将各相分离，所得水相用异丁醇(83mL)进行提取。向合并的有机相中加入Bu3N(34.2g)，将混合物冷却至2℃，并且将其搅拌2小时。对固体进行过滤、洗涤和在真空中在55℃下进行干燥，提供(S)-普加巴林，总纯度为99.86％(面积，通过HPLC测定)。
Claims (44)
1.一种制备普加巴林的方法，包括：a)合并水和碱金属氢氧化物；b)在约0℃～约40℃的温度下加入CMH；c)在约0℃～约40℃的温度下以滴加的方式加入溴；d)加热；e)与强无机酸反应；f)用C4-8醇提取，和g)与碱混合，从而获得普加巴林。
2.一种制备普加巴林的方法，包括：a)合并水和选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化铯的碱金属氢氧化物；b)在约5℃～约10℃的温度下加入CMH；c)在约5℃～约10℃的温度下以滴加的方式加入溴；d)加热至约40℃～约100℃的温度；e)与选自H2SO4、HCl、HBr和H3PO4的强无机酸反应；f)加热至约30℃～约40℃的温度，和g)与选自二异丙胺、二丙基胺、三丁胺、三乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾的碱混合，从而获得普加巴林。
3.一种制备普加巴林碱金属盐的方法，包括：a)合并碱金属氢氧化物和水；b)在约0℃～约40℃的温度下加入CMH；c)在约0℃～约40℃的温度下以滴加的方式加入溴，和d)加热。
4.权利要求3的方法，其中碱金属盐选自钠、锂、钾和铯普加巴林。
5.权利要求3的方法，其中碱金属盐为普加巴林钠。
6.权利要求3的方法，进一步包括将普加巴林碱金属盐转化为普加巴林。
7.权利要求6的方法，其中普加巴林碱金属盐向普加巴林的转化通过以下方式实现：将普加巴林的碱金属盐与强无机酸混合，和加入碱。
8.权利要求1和3任一项的方法，其中碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化铯。
9.权利要求2和8任一项的方法，其中碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
10.权利要求9的方法，其中碱金属氢氧化物为水溶液的形式。
11.权利要求10的方法，其中水溶液的浓度为约5～约20摩尔。
12.权利要求1和3任一项的方法，其中在步骤a中，CMH在约5℃～约10℃的温度下加入。
13.权利要求1和3任一项的方法，其中在步骤b中，溴在约5℃～约10℃的温度下加入。
14.权利要求1～3任一项的方法，其中对于每摩尔当量CMH，溴以1摩尔当量～约1.4摩尔当量的量加入。
15.权利要求1～3任一项的方法，其中在步骤b中，滴加加入进行约12分钟～约180分钟的时间。
16.权利要求1和3任一项的方法，其中在步骤c中，加热至约40℃～约100℃的温度。
17.权利要求2和16任一项的方法，其中在步骤c中，加热至约60℃～约85℃的温度。
18.权利要求1～3任一项的方法，其中在步骤c中，加热进行约15分钟～约4小时。
19.权利要求1和2任一项的方法，其中在步骤e之前，冷却至约40℃～约20℃的温度。
20.权利要求1和7任一项的方法，其中强无机酸选自H2SO4、HCl、HBr和H3PO4。
21.权利要求2和20任一项的方法，其中强无机酸为H2SO4。
22.权利要求1、2和7任一项的方法，其中当将强无机酸加入时，获得小于约3的pH值。
23.权利要求1和2任一项的方法，其中在步骤f中，加热至约30℃～约35℃的温度。
24.权利要求2和7任一项的方法，其中在加入碱之前，用C4-8醇进行提取。
25.权利要求1和24任一项的方法，其中C4-8醇选自丁醇、异丁醇、2-丁醇、戊醇和异戊醇。
26.权利要求25的方法，其中C4-8醇为异丁醇。
27.权利要求1和2任一项的方法，在加入碱之前，进一步包括将温度冷却至约10℃～约0℃，和滤出无机盐。
28.权利要求1和7任一项的方法，其中碱为有机碱。
29.权利要求28的方法，其中有机碱为仲或者叔胺。
30.权利要求29的方法，其中仲胺为二异丙胺或者二丙基胺。
31.权利要求30的方法，其中仲胺为二异丙胺。
32.权利要求29的方法，其中叔胺为三丁胺或者三乙基胺。
33.权利要求32的方法，其中叔胺为三丁胺。
34.权利要求1和7任一项的方法，其中碱为无机碱。
35.权利要求34的方法，其中无机碱为碱金属氢氧化物或者碱金属碳酸盐。
36.权利要求35的方法，其中碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或者氢氧化铯。
37.权利要求36的方法，其中碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
38.权利要求35的方法，其中碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠或者碳酸钾。
39.权利要求38的方法，其中碱金属碳酸盐为碳酸钠。
40.权利要求1、2和7任一项的方法，其中碱为三丁基胺。
41.权利要求3的方法，其中步骤d进一步包括在约40℃～约80℃的温度下搅拌。
42.权利要求3的方法，在步骤d之后，进一步包括冷却至约10℃～约0℃的温度，从而获得盐的沉淀。
43.权利要求1～42任一项的方法，其中CMH为R-CMH。
44.权利要求1～42任一项的方法，其中普加巴林为(S)-普加巴林。
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