CN102127081B

CN102127081B - 一种腺嘌呤的制备方法

Info

Publication number: CN102127081B
Application number: CN2011100049137A
Authority: CN
Inventors: 王凯; 池汝安; 郭嘉; 张珩; 符兆林; 张秀兰; 黄婷
Original assignee: Wuhan Institute of Technology
Current assignee: Wuhan Institute of Technology
Priority date: 2011-01-12
Filing date: 2011-01-12
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2031-01-12
Also published as: CN102127081A

Abstract

本发明涉及一种制备腺嘌呤的方法，包括有以下步骤：1)将4，6-二氯-5-硝基嘧啶溶于乙酸或盐酸水溶液中，加入过量Fe粉，回流下反应，反应完毕，趁热过滤，水洗涤铁泥，滤液冷却结晶，得到4，6-二氯-5-氨基嘧啶；2)将步骤1)制得的4，6-二氯-5-氨基嘧啶加入到甲酰胺中，加入固体碱，反应，直接加入氨水，继续反应3-12h，反应完毕，减压回收去除甲酰胺，残余物加入水溶解后，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，得到目标化合物腺嘌呤。本发明采用“一锅法”的方法，中间体不经分离，减少了反应步骤，简化了操作过程，提高了生产效率，同时，也因过程的简化而减少了设备投入和成本。

Description

一种腺嘌呤的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备腺嘌呤的方法。

背景技术

腺嘌呤是核酸的组成成分，参与遗传物质的合成。能促进白细胞增生，使白细胞数目增加，用于防治各种原因引起的白细胞减少症，特别是用于肿瘤化学治疗时引起的白细胞减少症，也用于急性粒细胞减少症。以及用于各种原因引起的白细胞减少症、急性粒细胞减少症

腺嘌呤的制备目前主要有两种方法。方法1：Giner等人(J.Med Chem，1966，9(1)；143-144.)采用次黄嘌呤经氯化、羟氨化、Pd-C催化氢化，制备腺嘌呤，该方法反应条件苛刻。随后，林紫云等人(中国医药工业杂志，2003，34(3)，111-112.)对此路线进行了改进。以次黄嘌呤(3)在无水吡啶下氯化得到N-嘌呤基-6-吡啶鎓氯化物(2)，再与NH₃/甲醇体系氨化合成目标产物(1)。反应条件相对温和，总收率73％。反应式如下所示。

方法2：以4，6-二氯-5-硝基嘧啶用氨水氨化得4，6-二氨基-5-硝基嘧啶，再与保险粉还原反应、甲酸环合而得腺嘌呤。反应式如下所示。

发明内容

本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提供一种腺嘌呤的制备方法，针对原有制备的路线方法，提出了一个新的合成路线。

本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：一种腺嘌呤的制备方法，包括有以下步骤：

1)4，6-二氯-5-氨基嘧啶(II)的制备：

将4，6-二氯-5-硝基嘧啶溶于乙酸或盐酸水溶液中，加入过量Fe粉，回流下反应，反应完毕，趁热过滤，水洗涤铁泥，滤液冷却结晶，得到4，6-二氯-5-氨基嘧啶；

2)腺嘌呤(I)的制备：

将步骤1)制得的4，6-二氯-5-氨基嘧啶加入到甲酰胺中，加入固体碱，在50-120℃下反应2-10h后，直接加入氨水，继续反应3-12h，反应完毕，减压回收去除甲酰胺，残余物加入水溶解后，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，得到目标化合物腺嘌呤。

按上述方案，所述的碱为无机弱碱。

按上述方案，所述的无机弱碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的醋酸盐。

按上述方案，所述的碱金属为Li、Na、K或Cs。

本发明的反应式如下：

本发明的工艺路线经过如下机理进行：4，6-二氯-5-硝基嘧啶与甲酰胺的C＝O发生缩合反应，形成希夫碱III(过渡态)，再在碱的作用下，成环得到6-氯嘌呤IV(由于在体系中反应，未将这个物质分离确定，故仍认为是过渡态)，最后，氨解得到目标产物腺嘌呤。

本发明提出了以4，6-二氯-5-硝基嘧啶为起始原料，设计并实施了一条全新制备腺嘌呤的合成路线，该制备过程中，采用“一锅法”的方法，中间体不经分离，减少了反应步骤，简化了操作过程，提高了生产效率，同时，也因过程的简化而减少了设备投入和成本。因此，腺嘌呤的新路线具有潜在的工业化价值。

具体实施方式

本发明使用4，6-二氯-5-硝基嘧啶是从美国ACROS公司购买，其它原料均由国药集团提供的分析纯或化学纯。

实施例1

1)4，6-二氯-5-氨基嘧啶的制备

取4，6-二氯-5-硝基嘧啶10g(52mmol)，溶于250ml水和150ml冰醋酸的混合溶液中，加入约30g Fe粉，65℃下反应5h后，反应完毕，停止加热，直接趁热过滤，200ml水洗涤铁泥，合并滤液，冷却析晶，得到针状晶体(即4，6-二氯-5-氨基嘧啶)5.3g，收率63.1％，熔点145-147℃；

2)取4，6-二氯-5-氨基嘧啶4.5g(27mmol)加入到100ml甲酰胺中，加入10g碳酸钾，升温到60℃，反应6h后，直接滴加10g氨水，继续反应3h，停止反应，减压回收去除甲酰胺，残余物加入250ml水溶解，同时加入适量活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却析晶，干燥，得到淡黄色固体0.25g，收率67.6％，熔点355-357℃。IR(v，KBr压片)：3299.7，3120.2(N-H)，2980.2，2795.2，2689.7(C-H)，1670.2，1603.1(芳环C＝C)，1308.1，939.4cm^-1.(具体数据如图1所示，与腺嘌呤IR标准谱图一致。)

实施例2

1)步骤1)同实施例1；

2)将4，6-二氯-5-氨基嘧啶4.5g(27mmol)加入到100ml甲酰胺中，加入15g醋酸钠。升温到100℃，反应3h后，直接滴加10g氨水，继续反应5h，停止反应，减压回收去除甲酰胺，残余物加入250ml水溶解，同时加入适量活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却析晶，干燥，得到淡黄色固体0.22g，收率59.5％，熔点356-358℃。IR(v，KBr压片)：3299.7，3120.2(N-H)，2980.2，2795.2，2689.7(C-H)，1670.2，1603.1(芳环C＝C)，1308.1，939.4cm^-1.(具体数据如IR图所示，与腺嘌呤标准谱图一致。)

实施例3：

1)步骤1)同实施例1；

2)将4，6-二氯-5-氨基嘧啶4.5g(27mmol)加入到100ml甲酰胺中，加入22g碳酸氢钠。升温到70℃，反应4h后，直接滴加10g氨水，继续反应6h，停止反应，减压回收去除甲酰胺，残余物加入250ml水溶解，同时加入适量活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却析晶，干燥，得到淡黄色固体0.24g，收率64.9％，熔点354-357℃。IR(v，KBr压片)：3299.7，3120.2(N-H)，2980.2，2795.2，2689.7(C-H)，1670.2，1603.1(芳环C＝C)，1308.1，939.4cm^-1.(具体数据如IR图所示，与腺嘌呤标准谱图一致。)

本发明所列举的各原料都能实现本发明，以及各原料的上下限取值、区间值都能实现本发明；在此不一一列举实施例。本发明的工艺参数(如温度、时间等)的上下限取值、区间值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

Claims

1.一种腺嘌呤的制备方法，包括有以下步骤：

1）4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备：

将4,6-二氯-5-硝基嘧啶溶于乙酸或盐酸水溶液中，加入过量Fe粉，回流下反应，反应完毕，趁热过滤，水洗涤铁泥，滤液冷却结晶，得到4,6-二氯-5-氨基嘧啶；

2）腺嘌呤的制备：

将步骤1）制得的4,6-二氯-5-氨基嘧啶加入到甲酰胺中，加入固体碱，所述的固体碱为碳酸钾、醋酸钠或碳酸氢钠，在50-120℃下反应2-10h后，直接加入氨水，继续反应3-12h，反应完毕，减压回收去除甲酰胺，残余物加入水溶解后，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，得到目标化合物腺嘌呤。