CN101171227A - 无内酰胺的普加巴林及其制备方法 - Google Patents

无内酰胺的普加巴林及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101171227A
CN101171227A CNA2006800157533A CN200680015753A CN101171227A CN 101171227 A CN101171227 A CN 101171227A CN A2006800157533 A CNA2006800157533 A CN A2006800157533A CN 200680015753 A CN200680015753 A CN 200680015753A CN 101171227 A CN101171227 A CN 101171227A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lactan
pregabalin
elutriant
described method
hplc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800157533A
Other languages
English (en)
Inventor
L·赫瓦蒂
G·皮拉斯基
Y·赖齐
S·托默
Z·迪努尔
C·辛格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of CN101171227A publication Critical patent/CN101171227A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明包括基本上无内酰胺的普加巴林，以及一种获得基本上无内酰胺的普加巴林的方法，该方法包括将含有普加巴林与强无机酸的复合物的酸性混合物用C3－8醇萃取；再将该有机相与有机碱混合。

Description

无内酰胺的普加巴林及其制备方法
相关申请
本申请要求2005年11月2日提交的60/733,006号、2005年11月8日提交的60/735,069号、2005年5月10日提交的60/679,784号、2005年6月9日提交的60/689,699号的美国临时申请的权益，其通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及基本上无内酰胺(lactam)的(S)-普加巴林及其制备方法。
发明背景
(S)-普加巴林，(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，一种具有以下化学结构的化合物，
Figure S2006800157533D00011
(S)-普加巴林
是一种γ-氨基丁酸或(S)-3-异丁基(GABA)类似物。已发现(S)-普加巴林活化GAD(L-谷氨酸脱羧酶)。(S)-普加巴林对癫痫具有剂量依赖性保护效应，并且是一种CNS-活性化合物。(S)-普加巴林用于抗惊厥疗法，原因是其活化GAD，加速GABA产生，该GABA是一种脑部主要的抑制性神经递质，其在30％的脑部突出中释放。(S)-普加巴林具有止痛、抗惊厥和抗焦虑活性。(S)-普加巴林是Pfizer公司用商品名LYRICA上市。
如同任何合成的化合物一样，(S)-普加巴林可含有来自许多来源的外源性化合物或杂质。它们可以是未反应的起始材料、反应副产物或降解产物。(S)-普加巴林或任何活性药物成分(API)中的杂质是不需要的，并且在极端的情况下，对被用含有API的剂型治疗的患者甚至可能是有害的。
本领域已知API中的杂质可来源于API本身的降解，这与贮存和生产过程期间包括化学合成期间纯净API的稳定性相关。过程杂质包括未反应的起始材料、起始材料中含有的杂质的化学衍生物、合成的副产物以及降解产物。
除稳定性之外，其是API货架期中的一个因素，在商业生产过程中产生的API的纯度无疑是商业化的一个必要条件。商业制造过程期间引入的杂质必须限制为非常小的量，并且优选基本上不存在。例如，通过在制造过程中规定原料的品量，控制过程参数如温度、压力、时间和化学计量比，并包括纯化步骤如结晶、蒸馏和液-液萃取，API制造商的ICHQ7A指南要求过程杂质保持在设定限度以下。
化学反应的产物混合物很少是一个具有足够纯度以符合药学标准的单一化合物。在大多数情况下，反应的副产物和次要产物以及反应中所使用的辅助试剂也将存在于产物混合物中。在API如(S)-普加巴林制备过程期间的某些阶段，必须分析其纯度，通常通过HPLC或TLC分析，以确定是否适宜继续制备，最终用于制药产品。API不必是绝对纯净的，因为绝对纯度是一种通常很难达到的理论假想。然而，设定纯度标准是为了确保API尽可能没有杂质，因而，对于临床应用尽可能是安全的。正如上文所讨论的，在美国，食品药品监督管理局指南推荐限制一些杂质的量低于0.1％。
如上文所讨论的，(S)-普加巴林可含有下式的(S)-内酰胺杂质，
Figure S2006800157533D00021
(S)-内酰胺
其通过在酸性条件下(S)-普加巴林的分子内环化作用得到，如由下列方案所述：
Figure S2006800157533D00031
其中质子源可以是来自方法或普加巴林本身的一个酸。因此，任何一种方法中得到的(S)-普加巴林将被此杂质污染。然而，本发明不仅成功地提供了基本上无(S)-内酰胺的(S)-普加巴林，而且提供了一种得到基本上无(S)-内酰胺的(S)-普加巴林的方法。
通常，副产物、次要产物如该内酰胺和辅助试剂(统称″杂质″)经光谱法和/或用另一种物理方法鉴别，然后与例如在色谱图中的峰位或TLC板上的一个点关联(Strobel p.953，Strobel，HA；Heineman，W.R，Chemical Instrumentation：A Systematic Approach，第3版.(Wiley&Sons：New York 1989))。此后，该杂质可被鉴别，例如通过其在TLC板上的相对位置，其中在板上的该位置从板的基线以cm测定，或者通过在HPLC色谱图中的相对位置可鉴别杂质，其中通过其在色谱图中的相对位置，其中在色谱图中的该位置通常是在样品注入柱中和洗脱特定组分穿过检测器之间以分钟数测定。色谱图中的相对位置称为″保留时间″。
根据仪器的使用条件以及许多其它因素，保留时间可围绕平均值变化。为降低这种作用，此类变化有一种杂质的精确鉴别法，从业者使用″相对保留时间″(″RRT″)来鉴别杂质。(Strobel p.922)。杂质的RRT是其保留时间除以参考标记物的保留时间。为了测定RRT，选择一种除API外的加入或存在于混合物中的化合物是有利的，其量足够大以致能被检测出并且足够小以致不饱和柱子，并将此化合物用作参考标记。
药品制药研究和开发领域的技术人员理解，一种相对纯净状态中的化合物可用作″参比标准″。参比标准与参考标记相似，其仅用于定性分析，但是同样用于未知混合物中参比标准化合物的定量。当使用相同的技术分析已知浓度的参比标准和未知混合物时，参比标准是一种″外标″。(Strobel p.924，Snyder p.549，Snyder，L.R.；Kirkland，JJ.Introduction toModern Liquid Chromatography，2nd ed.(John Wiley & Sons：New York1979))。混合物中化合物的量可通过比较检测器响应强度测定。参见美国专利6,333,198，其通过引用并入本文。
如果已预先测定了校正两个化合物对检测器的灵敏度差异的″响应因子″，参比标准也可用于混合物中另一化合物的定量。(Strobel p.894)。为此，将参比标准直接加入混合物中，并将其称为″内标″(Strobel p.925，Snyder p.552)。
没有刻意加入参比标准，当使用称为″标准加入″的技术，一种未知混合物含有可检测量的参比标准化合物时，该参比标准可用作内标。
在″标准加入技术″中，通过加入已知的和不同量的内标制备至少两种样品。(Strobel pp.391-393，Snyder pp.571，572)。由于混合物中存在参比标准而没有加入，检测器响应的比率可通过绘制检测器响应-加入各样品中参比标准的量的曲线并推算曲线中参比标准的零点浓度来测定。(例如见，Strobel，Fig.11.4 p.392)。HPLC(例如，UV检测器或折光率检测器)中检测器的响应可以是从HPLC柱中洗脱的各化合物并且通常各不相同。如已知的那样，响应因子用于计算从柱中洗脱的不同化合物在检测器响应信号中的差异。
如本领域技术人员已知的那样，通过理解其化学结构和合成途径，并通过辨别影响终产物中杂质的量的参数，可大大提高方法杂质的处理。
在此申请中，该参比标准是API中的杂质(S)-内酰胺。参比标准的定量测定用于建立API的纯度水平。作用标准的化合物需要依靠基本上纯净的化合物样品。
发明概述
在一种实施方案中，本发明包括基本上无内酰胺的普加巴林。
在另一实施方案中，本发明包括含有低于0.015％HPLC面积的内酰胺的普加巴林。
在再另一实施方案中，本发明包括获得基本上无内酰胺的普加巴林的方法，该方法通过将含有普加巴林与强无机酸的复合物的酸性混合物用C4-8醇萃取；再将该有机相与有机碱混合。
在另一实施方案中，本发明包括获得含有低于0.005％HPLC面积的内酰胺的普加巴林的方法，该方法通过将含有普加巴林与强无机酸的复合物的酸性混合物用C4-8醇萃取；再将该有机相与有机碱混合。
在再另一实施方案中，本发明包括一种确定样品中化合物存在的方法，其包括用内酰胺作为参考标记进行HPLC或TLC。
在一种实施方案中，本发明包括一种测定内酰胺样品中杂质的相对保留时间(RRT)的方法，包括：
a)通过HPLC或TLC测定参考标记的样品中相应于内酰胺的相对保留时间(RRT)；
b)通过HPLC或TLC测定包含内酰胺和普加巴林的样品中相应于内酰胺的相对保留时间(RRT)；以及
c)通过比较步骤(a)的相对保留时间(RRT)和步骤(b)的相对保留时间(RRT)，测定样品中内酰胺的相对保留时间(RRT)。
在另一实施方案中，本发明包括一种测定样品中化合物的量的方法，其包括用内酰胺作为参比标准进行HPLC或TLC。
在再另一实施方案中，本发明提供一种测定内酰胺样品中杂质的量的方法，包括：
a)通过HPLC或TLC测定包含已知量内酰胺的参比标准中相应于内酰胺的峰面积；
b)通过HPLC或TLC测定包含内酰胺和普加巴林的样品中相应于内酰胺的峰面积；以及
c)通过比较步骤(a)的面积和步骤(b)的面积测定样品中内酰胺的量。
在一种实施方案中，本发明提供了一种用于测定普加巴林样品中内酰胺的量的HPLC方法，其包括将普加巴林样品和比例约为1∶1∶8的乙腈∶甲醇∶缓冲液的混合物混合，以得到一溶液；将该溶液注入250×4.6mm Inertsil ODS 3V (或类似的)柱中，随后在约50min时使用乙腈∶甲醇∶缓冲液(1∶1∶8)(称为洗脱液A)和乙腈(称为洗脱液B)作为洗脱液从柱中将样品洗脱，并使用UV检测器测定有关样品中的内酰胺含量。
在另一实施方案中，本发明提供了包括基本上无(S)-内酰胺的(S)-普加巴林和非酸性可药用赋形剂的药物组合物。
在再另一实施方案中，本发明提供了制备药物配方的方法，包括将基本上无(S)-内酰胺的(S)-普加巴林和一种非酸性可药用载体混合。
在一种实施方案中，本发明提供了本发明基本上无(S)-内酰胺的(S)-普加巴林在制备药物组合物中的应用。
发明详述
如本文使用的，除另有说明，术语″内酰胺″是指内酰胺的S-对映体((S)-内酰胺)或者是指内酰胺外消旋体(内酰胺)。
Figure S2006800157533D00061
(S)-内酰胺                  内酰胺
如本文使用的，除另有说明，术语″普加巴林″是指普加巴林的S-对映体((S)-普加巴林)或者是指普加巴林外消旋体。
Figure S2006800157533D00062
(S)-普加巴林               普加巴林
如本文使用的，除另有说明，普加巴林外消旋体含有内酰胺外消旋体。
如本文使用的，除另有说明，(S)-普加巴林含有(S)-内酰胺。
如本文使用的，除另有说明，术语″CMH″是指CMH的R-对映体((R)-CMH)或者是指CMH外消旋体。
Figure S2006800157533D00063
R-CMH                         CMH
如本文使用的，术语″基本上无内酰胺″是指含有低于0.02％HPLC面积的内酰胺的普加巴林。
本发明提供了基本上无内酰胺的普加巴林。
本发明提供了普加巴林，其含有低于0.015％HPLC面积的内酰胺，优选的低于0.01％HPLC面积的内酰胺，并且更优选的低于0.005％HPLC面积的内酰胺。
本发明进一步提供了获得基本上无内酰胺的普加巴林的方法，该方法通过将含有普加巴林与强无机酸的复合物的酸性混合物用C4-8醇萃取；再将该有机相与有机碱混合。
优选地，所述强无机酸选自：HCl、HBr、H3PO4和H2SO4。更优选地，所述强无机酸是H2SO4。在方法结束时，内酰胺仍溶于溶剂混合物中。优选地，方法结束时，得到普加巴林沉淀物。该普加巴林沉淀物可通过冷却、过滤和在真空干燥箱中干燥再生。
普加巴林和强无机酸的复合物可以根据本领域技术人员已知的任何方法或根据美国临时专利申请系列60/679,784中公开的方法制备，即在霍夫曼反应中，在碱性条件和约60℃到约85℃的温度下，将CMH和溴反应以获得一种碱性混合物。然后，将该碱性混合物和一种强无机酸混合，以得到一种含有普加巴林和所述强无机酸复合物的酸性混合物。
优选地，通过上述方法得到的普加巴林基本上无内酰胺。
优选的C3-8醇是丁醇、异丁醇、2-丁醇、异丙醇、戊醇或异戊醇。更优选的C3-8醇是异丁醇。
优选地，所述有机碱选自：伯胺、仲胺、叔胺和芳香胺。优选地，伯胺、仲胺和叔胺是一个C1至C6烷基胺，更优选C1至C4烷基胺。优选地，芳香胺是吡啶。更优选的胺是仲胺或叔胺，更优选是仲C1至C6烷基胺或叔C1至C6烷基胺，更优选是仲C1至C4烷基胺或叔C1至C4烷基胺，并且最优选是叔C1至C4烷基胺。优选地，所述仲C1至C4烷基胺是二异丙胺或二丙胺。优选地，所述叔C1至C4烷基胺是三丁胺或三乙胺。更优选地，所述叔C1至C4烷基胺是三丁胺。
本发明提供了一种确定样品中化合物存在的方法，其包括用内酰胺作为参考标记进行HPLC或TLC。
本发明进一步提供了一种测定内酰胺样品中杂质的相对保留时间(RRT)的方法，包括：
a)通过HPLC或TLC测定参考标记样品中相应于内酰胺的相对保留时间(RRT)；
b)通过HPLC或TLC测定包含内酰胺和普加巴林的样品中相应于内酰胺的相对保留时间(RRT)；以及
c)通过比较步骤(a)的相对保留时间(RRT)和步骤(b)的相对保留时间(RRT)，测定样品中内酰胺的相对保留时间(RRT)。
本发明提供了一种测定样品中化合物的量的方法，其包含用内酰胺作为参比标准进行HPLC或TLC。
本发明提供了一种测定内酰胺样品中杂质的量的方法，包括：
a)通过HPLC或TLC测定包含已知量内酰胺的参比标准中相应于内酰胺的峰面积；
b)通过HPLC或TLC测定包含内酰胺和普加巴林的样品中相应于内酰胺的峰面积；以及
c)通过比较步骤(a)的面积和步骤(b)的面积测定样品中内酰胺的量。
本发明提供了一种用于确定普加巴林样品中存在内酰胺的HPLC方法，其包括将普加巴林样品和比例约为1∶1∶8的乙腈∶甲醇∶缓冲液的混合物混合，以得到一溶液；将该溶液注入250×4.6mm Inertsil ODS 3V(或类似的)柱中，随后在约50min时使用乙腈∶甲醇∶缓冲液(1∶1∶8)(称为洗脱液A)和乙腈(称为洗脱液B)作为洗脱液从柱中将样品洗脱，并使用UV检测器测定有关样品中的内酰胺含量(优选在210nm波长处)。
优选地，所述缓冲液含有H3PO4和浓度约0.04M的(NH4)2HPO4水溶液，具有约6.5的pH。
优选地，所使用的洗脱液可以是洗脱液A和洗脱液B的混合物，其中它们的比率随时间变化，即梯度洗脱。0分钟时，该洗脱液含有100％洗脱液A和0％洗脱液B。6分钟时，该洗脱液含有100％洗脱液A和0％洗脱液B。50分钟时，所述洗脱液含有65％洗脱液A和35％洗脱液B。
本发明还提供了包括基本上无(S)-内酰胺的(S)-普加巴林和非酸性可药用赋形剂的药物组合物。
本发明进一步提供了制备药物配方的方法，包括将基本上无(S)-内酰胺的(S)-普加巴林和一种非酸性可药用载体混合。
本发明进一步提供了本发明基本上无(S)-内酰胺的(S)-普加巴林在制备药物组合物中的应用。
如本文使用的，术语″药物组合物″包括片剂、丸剂、粉末、液体、混悬液、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射剂。所述的药物组合物优选不使用酸性辅料配制。含有本发明普加巴林的药物组合物可通过使用稀释剂或辅料如充填剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂制备。本发明的药物组合物的各种给予方式可根据治疗目的选择，例如片剂、丸剂、粉末剂、液体剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射剂。
本领域公知并广泛使用的任何赋形剂都可用于药物组合物中。使用的载体包括但不限于，乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸等。使用的粘合剂包括但不限于，水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素钠、虫胶、甲基纤维素、磷酸氢二钾、聚乙烯吡咯烷酮等。使用的崩解剂包括但不限于，干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、昆布(laminalia)粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯类、月桂硫酸钠、硬脂酸甘油一酯、淀粉、乳糖等。使用的崩解抑制剂包括但不限于，白糖、硬脂精、椰子油脂、氢化油等。使用的吸收促进剂包括但不限于，季铵碱、月桂硫酸钠等。使用的润湿剂包括但不限于，甘油、淀粉等。使用的吸附剂包括但不限于，淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸等。使用的润滑剂包括但不限于，滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等。片剂可进一步用公知的包衣材料包衣，如糖衣片、明胶薄膜衣片、肠溶衣片、薄膜衣片、双层片和多层片。
将药物组合物制成丸剂时，可使用本领域使用的任何公知的赋形剂。例如，载体包括但不限于，乳糖、淀粉、椰子油脂、硬植物油、高岭土、滑石粉等。使用的粘合剂包括但不限于，阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇等。使用的崩解剂包括但不限于，琼脂、昆布等。
为了将药物组合物形成栓剂，可使用本领域使用的任何公知的赋形剂。例如，赋形剂包括但不限于，聚乙二醇、椰子油脂、高级醇及高级醇的酯、明胶及半合成的甘油酯。
当制备可注射药物组合物时，溶液和混悬液是灭菌的，并优选制成与血液等张。注射剂可使用本领域公知的载体。例如，用于注射剂的载体包括但不限于，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。本领域的一名普通技术人员能很容易地以少许试验或不经试验确定氯化钠、葡萄糖或甘油的需要量，以制备等渗的可注射制剂。
可加入添加性成份，如溶解剂、缓冲剂和止痛剂。如果需要，还可以将着色剂、防腐剂、香料、芳香剂、甜味剂和其它药物加入到需要的制剂中。
用于治疗精神分裂症的药物组合物中含有的普加巴林的量应足以治疗、改善或减轻与精神分裂症相关的症状。优选地，普加巴林以剂量的约1％到约70％重量的量存在，更优选为剂量的约1％到约30％重量。
根据患者的年龄、性别和症状，本发明的药物组合物可以各种方法给予。例如，片剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶囊可口服给予。注射剂可以个别地或与注射输液如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混合静脉给予。如果需要，注射剂可肌内、皮内、皮下或腹膜内给予。栓剂可直肠给予。
根据本发明用于治疗精神分裂症的药物组合物的剂量将取决于使用方法、患者的年龄、性别和病况。优选地，普加巴林以约0.1mg/kg到约10mg/kg体重/天的量给予。更优选地，在剂量中可含有约1mg到200mg的普加巴林。
本发明还包括制备药物配方的方法，其包括将普加巴林和一种可药用赋形剂混合。如本文使用的，术语″药物配方″包括片剂、丸剂、粉末剂、液体剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射剂。
参考某些优选的实施方案描述本发明，本领域技术人员根据本说明书的理解，其它实施例将是显而易见的。通过参考以下详细描述本发明化合物制备的实施例对本发明作进一步的说明。对于本领域的技术人员而言材料和方法的多种改变将是明显的，这些改变可在不超过本发明的范围内实施。
实施例
通过下列方法进行普加巴林粗品中内酰胺的分析：
HPLC       Inertsil ODS 3V，250*4.6mm，5μ.C.N 5020-01802
洗脱液A：  80％0.04M(NH4)2HPO4，其用H3PO4调节至pH＝6.5
           10％乙腈
           10％甲醇
洗脱液B：       乙腈
停止时间        50min
洗脱液的梯度    时间(min)    洗脱液A(％)    洗脱液B(％)
                0            100            0
                6            100            0
                50           65             35
平衡时间        10min
流速            0.8ml/min
检测器          210nm
注射容积        20μL
稀释液          洗脱液A
柱温            25℃
自动进样器温度  5℃
检测限：        0.002％
对照实施例：
通过将片剂溶解在比例为1∶1的水和甲醇的混合物中，以得到一种含有(S)-普加巴林为6mg/ml浓度的溶液，随后注射至HPLC仪器中，进行剂量300mg片剂的分析(失效期：2007年3月)。此种分析显示片剂含有0.02％HPLC面积的(S)-内酰胺。
实施例1：普加巴林的制备
将反应器(0.2L)中装入水(150ml)和NaOH(32.3g)以获得一溶液。将该溶液冷却至5℃，再加入CMH(30g)。逐滴加入Br2(25.9g)(15min)，同时保持温度低于10℃。将该混合物加热至60℃达15min，然后冷却至RT。加入异丁醇(90ml)，然后加入H2SO4溶液(66％)(32ml)。将各相分离，水相用异丁醇(75ml)萃取。向合并的有机相中加入Bu3N(32.6ml)。将该混合物加热至溶解，然后冷却至2℃，再搅拌1.5h以诱发沉淀。将该沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到80.4％的收率。总纯度：99.7％HPLC面积，内酰胺-0.005％HPLC面积。
实施例2：普加巴林的制备
将反应器(0.2L)中装入水(62ml)和NaOH(13.45g)以获得一溶液。将该溶液冷却至15℃，再将Br2(25.9g)逐滴加入(15min)，同时保持温度低于10℃。10min后加入CMH(12.5g)。将该混合物加热至60℃达15min，然后冷却至RT。加入异丁醇(62ml)，然后加入H2SO4溶液(66％)(32ml)。将各相分离，水相用异丁醇(31ml)萃取。向合并的有机相中加入水(28ml)，然后加入Bu3N(13g)。将该混合物加热至溶解，然后冷却至2℃，再搅拌1h以诱发沉淀。将该沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到73.5％的收率。总纯度：98.0％HPLC面积，内酰胺-0.012％HPLC面积。
实施例3：普加巴林的制备
将反应器(0.5L)中装入水(175ml)和NaOH(37.6g)，以得到一溶液。将该溶液冷却至10℃，再加入CMH(35g)。在0.5h的期间将Br2(30.24g)逐滴加入。将该混合物加热至60℃达15min，然后冷却至RT。将该溶液分成两份。
将第一份的一半(等于5g的CMH)在RT下搅拌5h，然后加入异丁醇(15ml)和H2SO4溶液(66％)(5ml)。将各相分离，水相用异丁醇(12ml)萃取。向合并的有机相中加入Bu3N(5.2g)。将该溶液冷却至2℃，再搅拌1.5h以诱发沉淀。将该沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到S-普加巴林，总纯度99.3％HPLC面积，(S)-内酰胺-0.011％HPLC面积。
第二部分如下处理：
加入异丁醇(75ml)，然后加入H2SO4溶液(66％)(25ml)。将各相分离，水相用异丁醇(62ml)萃取。将此溶液再次分为两份(部分A和B)。
将一定量的部分A(等于5g的CMH)在RT下搅拌24h，加入Bu3N(2.6g)，将该溶液冷却至2℃，再搅拌1.5h以诱发沉淀。将该沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到(S)-普加巴林，总纯度99.07％HPLC面积，(S)-内酰胺-0.013％HPLC面积。
将一定量的部分A(等于5g的CMH)在RT下搅拌0.5h，加入Bu3N(2.6g)，将该溶液冷却至RT，再搅拌24h以诱发沉淀。将该沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到S-普加巴林，总纯度99.67％HPLC面积，(S)-内酰胺-未检出。
实施例4：普加巴林的制备
将反应器(0.2L)中装入水(150ml)和NaOH(32.3g)以获得一溶液。将该溶液冷却至15℃，再加入CMH(30g)。将Br2(25.9g)逐滴加入(15min)，同时保持温度低于20℃。将该混合物加热至60℃达15min，然后冷却至RT。加入异丁醇(150ml)，然后加入H2SO4溶液(66％)(30ml)。将各相分离，水相用异丁醇(75ml)萃取。将合并的有机相分为3份。
向1份中加入Bu3N(10.4ml)，将该混合物冷却至2℃，再搅拌2h以诱发沉淀。将该沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到S-普加巴林，总纯度99.7％HPLC面积，(S)-内酰胺-0.008％HPLC面积。
向3份中加入水(10ml)和Bu3N(10.4ml)。将该混合物冷却至2℃，再搅拌2h以诱发沉淀。将该沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到S-普加巴林，总纯度99.7％HPLC面积，(S)-内酰胺-0.005％HPLC面积。
实施例5：普加巴林的制备
将反应器(0.1L)中装入水(50ml)和NaOH(10.8g)以获得一溶液。将该溶液冷却至15℃，再加入CMH(10g)。将Br2(8.6g)逐滴加入(15min)，同时保持温度低于20℃。将该混合物加热至60℃达15min，然后冷却至RT。加入异丁醇(60ml)，然后加入H2SO4溶液(66％)(10ml)。将各相分离，水相用异丁醇(25ml)萃取。向合并的有机相中加入Bu3N(9.9g)，将该混合物冷却至2℃以诱发沉淀。2h以诱发沉淀。将该沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到S-普加巴林，总纯度99.88％HPLC面积，(S)-内酰胺-0.007％HPLC面积。
实施例6：普加巴林的制备
将反应器(0.5L)中装入水(165ml)和NaOH(35.5g)以获得一溶液。将该溶液冷却至15℃，再加入CMH(33g)。将Br2(28.51g)逐滴加入(15min)，同时保持温度低于25℃。将该混合物加热至60℃达15min，然后冷却至15℃。加入异丁醇(100ml)，然后加入H2SO4溶液(66％)(33ml)。将各相分离，水相用异丁醇(83ml)萃取。向合并的有机相中加入Bu3N(34.2g)，将该混合物冷却至2℃，再搅拌2h以诱发沉淀。将该沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到S-普加巴林，总纯度99.86％HPLC面积，(S)-内酰胺-用HPLC未检测到。
实施例7：普加巴林的制备
将反应器(0.1L)中装入水(50ml)和NaOH(10.8g)以获得一溶液。将该溶液冷却至15℃，再加入CMH(10g)。将Br2(8.6g)逐滴加入(15min)，同时保持温度低于20℃。将该混合物加热至60℃达15min，然后冷却至RT。加入异丁醇(30ml)，然后加入H2SO4溶液(66％)(10ml)。将各相分离，水相用异丁醇(25ml)萃取。向合并的有机相中加入水(16.5ml)，然后加入Bu3N(10.4g)。将该混合物冷却至2℃，再搅拌2h以诱发沉淀。将该沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到普加巴林，总纯度99.3％HPLC面积，内酰胺-0.002％HPLC面积。
实施例8：普加巴林的制备
将反应器(0.1L)中装入水(50ml)和NaOH(10.8g)以获得一溶液。将该溶液冷却至15℃，再加入CMH(10g)。将Br2(8.6g)逐滴加入(15min)，同时保持温度低于20℃。将该混合物加热至60℃达15min，然后冷却至RT。加入异丁醇(50ml)，然后加入H2SO4溶液(66％)(10ml)。将各相分离，水相用异丁醇(25ml)萃取。向合并的有机相中加入水(22.4ml)，然后加入Bu3N(10.4g)。将该混合物冷却至2℃，再搅拌2h以诱发沉淀。将该沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到普加巴林，总纯度98.5％HPLC面积，内酰胺-0.005％HPLC面积。
实施例9：普加巴林的制备
将反应器(0.2L)中装入水(125ml)和NaOH(26.9g)以获得一溶液。将该溶液冷却至15℃，再加入CMH(10g)。将Br2(8.6g)逐滴加入(15min)，同时保持温度低于20℃。将该混合物加热至60℃达15min，然后冷却至RT。加入异丁醇(75ml)，然后加入H2SO4溶液-66％(25ml)。将各相分离，水相用异丁醇(65ml)萃取。将合并的有机相分为3份。向1份中加入Bu3N(8.5g)。将混合物冷却-10℃，再搅拌2h以诱发沉淀。将该沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到普加巴林，总纯度99.3％HPLC面积，内酰胺-0.008％HPLC面积。
实施例10：
将异丁醇(30ml)加入普加巴林或普加巴林和H2SO4的复合物中。然后，加入水(16.5ml)和Bu3N(10.4g)。将该混合物冷却至2℃，再搅拌2h以诱发沉淀。将沉淀物过滤，洗涤，再在55℃和真空下干燥，得到普加巴林，总纯度99.3％HPLC面积，内酰胺-0.002％HPLC面积。
实施例11：含有(S)-普加巴林的药物配方的制备
下列材料用于制备普加巴林片剂配方：
    成份     量
    普加巴林     125g
    玉米淀粉NF     200g
    微晶纤维素     46g
    氢化植物油(Sterotex)粉HM     4s
    纯净水     适量或300ml
将玉米淀粉、纤维素和普加巴林一起在混合器中混合，并混合2-4分钟。向该组合物中加入水，并混合额外的1-3分钟。得到的混合物在槽板上铺开，并在45-55℃下在对流烘箱中干燥，直至得到的水分水平为1～2％。然后，将干燥的混合物研磨，并加回研磨混合物中，再将全部物质搅拌额外的4-5分钟。150mg、375mg和750mg的压制片剂为30个，它们使用合适的冲头由总混合物形成。测定配方，含有低于0.02％的内酰胺。

Claims (40)

1.基本上无内酰胺的普加巴林。
2.含有低于0.015％HPLC面积的内酰胺的普加巴林。
3.权利要求2的普加巴林，含有低于0.01％HPLC面积的内酰胺。
4.权利要求3的普加巴林，含有低于0.005％HPLC面积的内酰胺。
5.基本上无(S)-内酰胺的(S)-普加巴林。
6.含有低于0.015％HPLC面积的(S)-内酰胺的(S)-普加巴林。
7.权利要求6的(S)-普加巴林，含有低于0.01％HPLC面积的(S)-内酰胺。
8.权利要求7的(S)-普加巴林，含有低于0.005％HPLC面积的(S)-内酰胺。
9.获得基本上无内酰胺的普加巴林的方法，包括：
a)将含有普加巴林与强无机酸的复合物的酸性混合物用C3-8醇萃取；
b)再将该有机相与有机碱混合。
10.权利要求9所述的方法，其中所述C3-8醇选自：丁醇、异丁醇、2-丁醇、异丙醇、戊醇和异戊醇。
11.权利要求10所述的方法，其中所述C3-8醇是异丁醇。
12.权利要求9所述的方法，其中所述的强无机酸选自：HCl、HBr、H3PO4和H2SO4。
13.权利要求12所述的方法，其中所述的强无机酸是H2SO4。
14.权利要求9所述的方法，其中所述有机碱选自：伯胺、仲胺、叔胺和芳香胺。
15.权利要求14所述的方法，其中所述伯胺、仲胺和叔胺是一个C1至C6烷基胺。
16.权利要求14所述的方法，其中所述伯胺、仲胺和叔胺是一个C1至C4烷基胺。
17.权利要求14所述的方法，其中所述芳香胺是吡啶。
18.权利要求14所述的方法，其中所述有机碱是仲胺或叔胺。
19.权利要求18所述的方法，其中所述仲胺或叔胺是C1至C6烷基胺或叔C1至C6烷基胺。
20.权利要求19所述的方法，其中所述仲胺或叔胺是C1至C4烷基胺或叔C1至C4烷基胺。
21.权利要求20所述的方法，其中所述仲胺或叔胺是叔C1至C4烷基胺。
22.权利要求20所述的方法，其中所述的仲胺是二异丙胺或二丙胺。
23.权利要求21所述的方法，其中所述的叔C1至C4烷基胺是三丁胺或三乙胺。
24.权利要求23所述的方法，其中所述的叔C1至C4烷基胺是三丁胺。
25.权利要求9所述的方法，其中得到普加巴林沉淀物。
26.权利要求25所述的方法，进一步包括将普加巴林沉淀物再生。
27.权利要求26所述的方法，其中所述的再生包括冷却、过滤和干燥。
28.权利要求9所述的方法，其中得到的普加巴林基本上无内酰胺。
29.一种测定样品中化合物存在的方法，其包含用内酰胺作为参考标记进行HPLC或TLC。
30.一种测定内酰胺样品中杂质的相对保留时间(RRT)方法，包括：
a)通过HPLC或TLC测定参考标记样品中相应于内酰胺的相对保留时间(RRT)；
b)通过HPLC或TLC测定包含内酰胺和普加巴林的样品中相应于内酰胺的相对保留时间(RRT)；以及
c)通过比较步骤(a)的相对保留时间(RRT)和步骤(b)的相对保留时间(RRT)，测定样品中内酰胺的相对保留时间(RRT)。
31.一种测定样品中化合物的量的方法，其包括用内酰胺作为一种参考标记进行HPLC或TLC。
32.一种测定内酰胺样品中杂质的量的方法，包括：
a)通过HPLC或TLC测定包含已知量内酰胺的参比标准中相应于内酰胺的峰面积；
b)通过HPLC或TLC测定包含内酰胺和普加巴林的样品中相应于内酰胺的峰面积；以及
c)通过比较步骤(a)的面积和步骤(b)的面积测定样品中内酰胺的量。
33.一种用于测定普加巴林样品中内酰胺存在的HPLC方法，包括：
a)将普加巴林样品和比例为约1∶1∶8的乙腈∶甲醇∶缓冲液混合物混合，以得到一溶液；
b)将得到溶液注入250×4.6mm Inertsil ODS 3V(或类似的)柱中；
c)使用乙腈∶甲醇∶缓冲液(1∶1∶8)的混合物(称为洗脱液A)和乙腈(称为洗脱液B)作为洗脱液，在约50min时从柱中将样品梯度洗脱；以及
d)用UV检测器测定相关样品中的内酰胺含量(优选在210nm波长处)。
34.权利要求33所述的任何方法，其中所述缓冲液包含H3PO4和约0.04M浓度的(NH4)2HPO4水溶液，具有约6.5的pH。
35.权利要求33所述的方法，其中所使用的洗脱液是洗脱液A和洗脱液B的混合物。
36.权利要求35所述的方法，其中所述的洗脱液A和洗脱液B的比例随时间变化。
37.权利要求33所述的方法，其中0分钟时，所述洗脱液含有100％的洗脱液A和0％的洗脱液B，6分钟时，所述洗脱液含有100％的洗脱液A和0％的洗脱液B，50分钟时，所述洗脱液含有65％的洗脱液A和35％的洗脱液B。
38.药物组合物，包括基本上无(S)-内酰胺的(S)-普加巴林和非酸性可药用赋形剂。
39.制备药物制剂的方法，包括将基本上无(S)-内酰胺的(S)-普加巴林和非酸性可药用载体混合。
40.本发明的基本上无(S)-内酰胺的(S)-普加巴林在制备药物组合物中的应用。
CNA2006800157533A 2005-05-10 2006-04-11 无内酰胺的普加巴林及其制备方法 Pending CN101171227A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67978405P 2005-05-10 2005-05-10
US60/679,784 2005-05-10
US60/689,699 2005-06-09
US60/733,006 2005-11-02
US60/735,069 2005-11-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101171227A true CN101171227A (zh) 2008-04-30

Family

ID=39391334

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800157533A Pending CN101171227A (zh) 2005-05-10 2006-04-11 无内酰胺的普加巴林及其制备方法
CNA2006800157622A Pending CN101171228A (zh) 2005-05-10 2006-05-10 无异丁基戊二酸的普加巴林及其制备方法
CNA2006800157618A Pending CN101171229A (zh) 2005-05-10 2006-05-10 3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的光学拆分
CNA2006800157590A Pending CN101171225A (zh) 2005-05-10 2006-05-10 普加巴林及其盐的制备方法

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800157622A Pending CN101171228A (zh) 2005-05-10 2006-05-10 无异丁基戊二酸的普加巴林及其制备方法
CNA2006800157618A Pending CN101171229A (zh) 2005-05-10 2006-05-10 3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的光学拆分
CNA2006800157590A Pending CN101171225A (zh) 2005-05-10 2006-05-10 普加巴林及其盐的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (4) CN101171227A (zh)
ES (1) ES2351882T3 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102686558A (zh) * 2009-12-25 2012-09-19 株式会社钟化 光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法
CN103922950B (zh) * 2014-04-08 2016-06-01 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普瑞巴林的制备方法
CN104086439B (zh) * 2014-06-30 2018-11-16 浙江华海药业股份有限公司 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法
CN110174467B (zh) * 2018-10-25 2022-04-08 武汉武药制药有限公司 一种高效液相色谱法分析分离2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101171229A (zh) 2008-04-30
ES2351882T3 (es) 2011-02-11
CN101171225A (zh) 2008-04-30
CN101171228A (zh) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108395443B (zh) 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
US7462737B2 (en) Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof
KR20070088485A (ko) 시나칼세트의 정제법
EP3235819A1 (en) Pyrrolopyrimidine compound
CN105503872A (zh) 一种利格列汀杂质及其制备方法和应用
CN111344290A (zh) 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用
EP3556758A1 (en) Cdk4/6 inhibitor
CN101171227A (zh) 无内酰胺的普加巴林及其制备方法
WO2006121557A1 (en) Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
CN114805478A (zh) 氘代拟肽类化合物及其用途
US20100087650A1 (en) (1r,1'r)-atracurium salts separation process
CN108205021B (zh) 一种富马酸沃诺拉赞有关物质的检测方法
CA2578750A1 (en) A valacyclovir impurity, process for the preparation of valacyclovir impurity and use as a reference standard
CN103159664B (zh) 一种赛洛多辛原料药及其制备方法、药物组合物
US7488846B2 (en) Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
US20240165248A1 (en) Proteolysis-targeting chimeric molecules (protacs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) protein
CN103864646A (zh) 甲磺酸雷沙吉兰的杂质制备及分析方法
CN113281423A (zh) 一种格列美脲杂质及其在格列美脲原料药与制剂中的分析方法
CN109400577B (zh) 利伐沙班有关化合物及其制备方法和用途
EP3988560A1 (en) Small-molecule compound having a2a adenosine receptor antagonism
EP3738961B1 (en) Heterocyclic compound as csf-1r inhibitor and use thereof
CN106478524A (zh) 一种盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法
CN113004244A (zh) 一种曲格列汀杂质及其制备方法和用途
CN104230816B (zh) 一种左西孟旦潜在基因毒性杂质及其制备、检测方法
CN105440083B (zh) 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080430