ES2351882T3 - Procedimiento para la preparación de la pregabalina y de las sales de la misma. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de pregabalina, que comprende: a)combinar un hidróxido alcalino y agua; b)añadir ácido 3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico (CMH) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC; c)añadir bromo gota a gota a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC; d)calentar; e)hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte; f)extraer con un alcohol C4-8; y g)mezclar la fase orgánica extraída de la etapa f con una base para obtener pregabalina.
Description
\global\parskip0.940000\baselineskip
Procedimiento para la preparación de la
pregabalina y de las sales de la misma.
La presente invención se refiere a
procedimientos para preparar y purificar la pregabalina y las sales
de la misma.
La (S)-pregabalina, o el ácido
3-(aminometil)-5-metil-(3S)-hexanoico,
también conocido como ácido
(S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico,
presenta la fórmula empírica C_{8}H_{17}NO_{2} y un peso
molecular de 159, y se puede representar mediante la estructura
química:
La (S)-pregabalina se ha
desarrollado como un compuesto que mejora la gabapentina,
NEURONTIN®, para su utilización en el tratamiento de la epilepsia,
el dolor, la ansiedad y la fobia social. Tanto la
(S)-pregabalina como la gabapentina son análogos
del ácido 4-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor
que se cree que desempeña un papel inhibidor importante en el
sistema nervioso central (SNC).
La (S)-pregabalina (PRG) ha sido
aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento del dolor
nervioso asociado con la diabetes y la culebrilla a 31 de diciembre
del 2004. La (S)-pregabalina está disponible como
LYRICA^{TM} en comprimidos para dosis de 25, 50, 75, 150, 200 y
300 mg.
Se ha puesto de manifiesto que la
(S)-pregabalina, también conocida como ácido
\gamma-aminobutírico o
(S)-3-isobutil GABA, activa la GAD
(ácido L-glutámico descarboxilasa), tiene un efecto
protector dependiente de la dosis sobre las crisis epilépticas y es
un compuesto activo del SNC. Se ha puesto de manifiesto que la
(S)-pregabalina es útil en la terapia
anticonvulsionante debido a su activación de la GAD que promueve la
producción de GABA, uno de los neurotransmisores inhibidores más
importantes del cerebro que se libera en el 30 por ciento de las
sinapsis cerebrales. La (S)-pregabalina tiene
actividad analgésica, anticonvulsionante y ansiolítica.
La preparación de la
(S)-pregabalina descrita en DRUGS OF THE FUTURE, 24
(8), 862-870 (1999) se lleva a cabo según el
siguiente esquema:
en el que el ácido
(R)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
de fórmula 5, un producto intermedio clave en la síntesis, se
convierte en (S)-pregabalina a través de una
degradación de Hoffmann con Br_{2}/NaOH, seguido de la
precipitación de (S)-pregabalina tras la adición de
HCl.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento muy similar se da a conocer en
la patente US nº 5.616.793, en la que la
(S)-pregabalina también se obtiene por degradación
de Hoffman, seguido de precipitación de la
(S)-pregabalina tras adición de HCl. El producto se
purifica adicionalmente por cristalización a partir de una mezcla de
isopropanol y agua.
En consecuencia, existe una necesidad en la
técnica de un procedimiento para la preparación y purificación de
pregabalina y sales de la misma.
En una forma de realización, la presente
invención da a conocer un procedimiento para la preparación de
pregabalina, que comprende combinar un hidróxido alcalino y agua;
añadir ácido
3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
(designado CMH) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 40ºC; añadir bromo gota a gota a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC; calentar; hacer
reaccionar con un ácido mineral fuerte; extraer con un alcohol
C_{4-8}, y mezclar con una base.
En otra forma de realización, la presente
invención da a conocer un procedimiento para la preparación de
pregabalina, que comprende combinar agua y un hidróxido alcalino
seleccionado de entre el grupo constituido por hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio;
añadir CMH a una temperatura de aproximadamente 5ºC a
aproximadamente 10ºC; añadir bromo, gota a gota, a una temperatura
de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC; calentar a una
temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC; hacer
reaccionar con un ácido mineral fuerte seleccionado de entre el
grupo constituido por H_{2}SO_{4}, HCl, HBr y H_{3}PO_{4};
calentar a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente
40ºC, y mezclar con una base seleccionada entre un grupo que
consiste en diisopropilamina, dipropilamina, tributilamina,
trietilamina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido
de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de
potasio.
En una forma de realización, la presente
invención da a conocer un procedimiento para la preparación de una
sal alcalina de pregabalina, que comprende combinar un hidróxido
alcalino y agua; añadir CMH a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 40ºC; añadir bromo, gota a gota, a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, y
calentar; en el que la sal
\hbox{alcalina de pregabalina es,
preferentemente, pregabalina de sodio.}
En otra forma de realización, la presente
invención da a conocer un procedimiento para la preparación de
pregabalina preparando la sal alcalina de pregabalina y
convirtiéndola en pregabalina.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que se especifique lo contrario, el término "CMH" se
refiere al enantiómero R de CMH ((R)-CMH) o al
racemato de CMH.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que se especifique lo contrario, el término "pregabalina"
se refiere al enantiómero S de la pregabalina
((S)-pregabalina) o al racemato de pregabalina.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que se especifique lo contrario, cuando se utiliza el
racemato de CMH, se obtiene el racemato de pregabalina.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que se especifique lo contrario, cuando se utiliza
(R)-CMH, se obtiene
(S)-pregabalina.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que se especifique lo contrario, el término "sal alcalina
de pregabalina" se refiere al enantiómero S de la sal alcalina de
pregabalina o al racemato de la sal alcalina de pregabalina,
en las que M es un metal
alcalino.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar pregabalina, en el que la misma se
obtiene con un rendimiento y una pureza elevados. El procedimiento
comprende mantener a baja temperatura la solución acuosa del
hidróxido alcalino al combinarla con CMH y al añadir bromo gota a
gota. De este modo, el control de la temperatura durante las
adiciones permite el control de la cantidad de impurezas formadas
durante la reacción. El procedimiento también incluye purificar la
pregabalina mediante la preparación de su sal ácida, sin aislarla,
seguido de extracciones selectivas de la sal ácida de pregabalina
mediante la utilización de disolventes y/o mezclas de disolventes
cuidadosamente seleccionados. Dado que para la utilización de
cualquier fármaco para el tratamiento en humanos se requiere
generalmente una forma de alta pureza, típicamente mayor del 99,5
por ciento, resulta particularmente ventajoso un procedimiento que
combina el control de la formación de impurezas y una purificación
final
sencilla.
sencilla.
La presente invención da a conocer un
procedimiento para la preparación de pregabalina que comprende
combinar un hidróxido alcalino y agua; añadir CMH a una temperatura
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC; añadir bromo, gota a
gota, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
40ºC; calentar; hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte;
extraer con un alcohol C_{4-8}, y mezclar con una
base.
Preferentemente, la preparación de pregabalina
se puede llevar a cabo combinando agua y un hidróxido alcalino
seleccionado de entre el grupo constituido por hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio;
añadir CMH a una temperatura de aproximadamente 5ºC a
aproximadamente 10ºC; añadir bromo, gota a gota, a una temperatura
de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC; calentar a una
temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC; hacer
reaccionar con un ácido mineral fuerte seleccionado de entre el
grupo constituido por H_{2}SO_{4}, HCl, HBr y H_{3}PO_{4};
calentar a una temperatura de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 40ºC, extraer con un alcohol
C_{4-8} seleccionado de entre el grupo
constituido por butanol, isobutanol, 2-butanol,
pentanol e isopentanol, y mezclar con una base seleccionada entre
un grupo que consiste en diisopropilamina, dipropilamina,
tributilamina, trietilamina, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de
sodio y carbonato de potasio.
La presente invención da a conocer además un
procedimiento para la preparación de pregabalina, que comprende
combinar agua y un hidróxido alcalino seleccionado de entre el grupo
constituido por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido
de litio e hidróxido de cesio; añadir CMH a una temperatura de
aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC; añadir bromo, gota a
gota, a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente
10ºC; calentar a una temperatura de aproximadamente 40ºC a
aproximadamente 100ºC; hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte
seleccionado de entre el grupo constituido por H_{2}SO_{4}, HCl,
HBr y H_{3}PO_{4}; calentar a una temperatura de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 40ºC, y mezclar con una base
seleccionada entre el grupo constituido por diisopropilamina,
dipropilamina, tributilamina, trietilamina, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio,
bicarbonato de sodio y carbonato de potasio.
La presente invención da a conocer además un
procedimiento para la preparación de una sal alcalina de
pregabalina, que comprende combinar un hidróxido alcalino y agua;
añadir CMH a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 40ºC; añadir bromo, gota a gota, a una temperatura
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, y calentar; en el
que la sal alcalina de pregabalina es, preferentemente, pregabalina
de sodio.
La presente invención da a conocer además un
procedimiento para la preparación de pregabalina preparando la sal
alcalina de pregabalina y convirtiéndola en pregabalina.
Preferentemente, el metal alcalino se selecciona
de entre el grupo constituido por sodio, potasio, litio y cesio.
Más preferentemente, el metal alcalino es sodio.
Preferentemente, el hidróxido alcalino es
hidróxido de sodio. Preferentemente, se utiliza una solución acuosa
del hidróxido alcalino. Típicamente, la solución acuosa del
hidróxido alcalino es concentrada. Preferentemente, la
concentración es de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 molar,
más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10
molar. Típicamente, dichas soluciones tienen un pH, por lo menos, de
aproximadamente 13, preferentemente, por lo menos, de
aproximadamente 14.
Preferentemente, el bromo se añade en una
cantidad comprendida entre 1 equivalente molar y aproximadamente
1,4 equivalentes molares por equivalente molar de CMH.
Preferentemente, la adición gota a gota se lleva a cabo a lo largo
de un periodo de aproximadamente 12 minutos a aproximadamente 180
minutos, más preferentemente de aproximadamente 30 a
aproximadamente 45 minutos.
Preferentemente, el calentamiento tras la
adición de bromo se lleva a cabo a una temperatura de
aproximadamente 60ºC a aproximadamente 85ºC.
Preferentemente, el calentamiento tras la
adición de bromo se lleva a cabo durante un periodo de
aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, más
preferentemente de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente una
hora, antes de la adición del ácido mineral fuerte.
Preferentemente, se lleva a cabo un enfriamiento
a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 20ºC
antes de la adición del ácido mineral fuerte.
Preferentemente, el ácido mineral fuerte es
H_{2}SO_{4}. Preferentemente, al añadir el ácido mineral fuerte,
se puede obtener una sal de pregabalina con el ácido mineral
fuerte. Preferentemente, tras añadir el ácido, se lleva a cabo un
calentamiento a una temperatura de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 35ºC. Preferentemente, se obtiene un pH menor de
aproximadamente 3 cuando se añade el ácido mineral fuerte.
Preferentemente, la sal se puede purificar sin
aislarla. Dicha sal se purifica mediante extracciones selectivas
con alcohol C_{4-8}. Las extracciones son
selectivas debido a la diferencia entre la solubilidad de la sal en
agua y la solubilidad de las impurezas en agua. Preferentemente, las
extracciones con alcohol C_{4-8} se llevan a cabo
antes de la adición de la base. El alcohol C_{4-8}
preferido es isobutanol.
Preferentemente, la fase orgánica obtenida en el
proceso de extracción se enfría a una temperatura de aproximadamente
10ºC a aproximadamente 0ºC, más preferentemente de aproximadamente
2ºC, seguido de la eliminación por filtración de las sales
inorgánicas obtenidas en la reacción. Preferentemente, el filtrado
se combina con una base a efectos de obtener un precipitado de
pregabalina. Opcionalmente, la fase orgánica se puede combinar con
la base sin filtrar las sales inorgánicas. Preferentemente, la base
es una base orgánica o una base inorgánica. La base orgánica
preferida es una amina secundaria o terciaria. Preferentemente, la
amina secundaria es diisopropilamina o dipropilamina. Más
preferentemente, la amina secundaria es diisopropilamina. Una amina
terciaria preferida es tributilamina o trietilamina. Más
preferentemente, la amina terciaria es tributilamina.
Preferentemente, la base inorgánica es un hidróxido alcalino o un
carbonato alcalino. Un hidróxido alcalino preferente es hidróxido
de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o hidróxido de
cesio. Más preferentemente, el hidróxido alcalino es hidróxido de
sodio. Un carbonato alcalino preferido es carbonato de sodio,
bicarbonato de sodio o carbonato de potasio. Más preferentemente,
el carbonato alcalino es carbonato de sodio. La base inorgánica más
preferida es un carbonato alcalino, todavía más preferentemente
carbonato de sodio. La base más preferida es una base orgánica,
todavía más preferentemente una amina terciaria, e incluso, de la
forma más preferente, tributilamina.
Cuando se prepara una sal alcalina de
pregabalina, la etapa de calentamiento, tras la adición de bromo,
comprende además la agitación a una temperatura de aproximadamente
40ºC a aproximadamente 80ºC, más preferentemente a aproximadamente
50ºC. Preferentemente, tras la agitación a aproximadamente 50ºC, se
lleva a cabo un enfriamiento a una temperatura de aproximadamente
10ºC a aproximadamente 0ºC, más preferentemente de aproximadamente
0ºC, a efectos de obtener un precipitado de la sal, que a
continuación se recupera. La sal alcalina de pregabalina se puede
recuperar por filtración, lavado, preferentemente con agua, y secado
en vacío, preferentemente a una temperatura de aproximadamente
45ºC.
Preferentemente, la conversión de la sal
alcalina de pregabalina a pregabalina se puede llevar a cabo
mezclando la sal, añadiendo un ácido mineral fuerte, y añadiendo
una base.
Preferentemente, la mezcla de la sal alcalina
con un ácido mineral fuerte proporciona la sal ácida de pregabalina,
que se purifica mediante extracciones, tal como se ha descrito
anteriormente. A continuación, a la fase orgánica se le añade una
base, obteniéndose pregabalina, también tal como se ha descrito
anteriormente.
Una vez descrita la invención haciendo
referencia a determinadas formas de realización preferidas, otras
formas de realización resultarán evidentes para el experto en la
materia a partir de la consideración de la presente descripción. La
presente invención se define además haciendo referencia a los
siguientes ejemplos, que describen con detalle la preparación de la
composición y los métodos de utilización de la misma. Resultará
evidente para los expertos en la materia que se pueden introducir
muchas modificaciones, tanto en los materiales como en los métodos,
sin apartarse del alcance de la presente invención.
Ejemplo
1
Se cargó un reactor de 0,5 litros con 160 ml de
agua y 58 g de NaOH. La solución se enfrió a una temperatura de
aproximadamente 10ºC a aproximadamente 15ºC y se añadieron 40 g de
CMH. La mezcla se agitó y se añadieron 40 g de Br_{2} gota a gota
durante un periodo de 45 minutos, a la vez que se mantenía la
temperatura a menos de 20ºC. La mezcla se calentó a 85ºC durante 15
minutos, se agitó a 50ºC durante una hora y se enfrió a 0ºC. La
pregabalina-Na se filtró, se lavó con 40 ml de agua
y se secó a 45ºC en vacío, obteniéndose un rendimiento del 90 por
ciento.
Ejemplo
2
Se cargó un reactor de 0,1 litros con 12 ml de
agua y 7,5 g de pregabalina-Na. La mezcla se agitó y
se añadió una solución acuosa al 32 por ciento de HCl gota a gota a
efectos de bajar el pH a 0. A continuación, la solución se extrajo
con 25 ml de isobutanol, la capa orgánica se separó y se añadió
tributilamina, Bu_{3}N, en una cantidad suficiente para
proporcionar un pH de 4,6. A continuación, la mezcla se enfrió a 0ºC
y el precipitado de pregabalina resultante se filtró y secó a 55ºC
en vacío, obteniéndose un rendimiento del 54 por ciento. Pureza
98,6%.
Ejemplo
3
Se cargó un reactor de 0,1 litros con 12 ml de
agua y 7,5 g de pregabalina-Na. La mezcla se agitó y
se añadió una solución acuosa al 32 por ciento de HCl gota a gota
en una cantidad suficiente para bajar el pH a 0. La solución se
extrajo con 25 ml de pentanol, la capa orgánica se separó y se
añadió Bu_{3}N en una cantidad suficiente para obtener un pH de
4,6. A continuación, la mezcla se enfrió a 0ºC y el precipitado de
pregabalina se filtró y secó a 55ºC en vacío, obteniéndose un
rendimiento del 72 por ciento. Pureza 98%.
Ejemplo
4
Se cargó un reactor de 0,2 litros con 60 ml de
agua y 17,65 g de NaOH. La solución se enfrió a una temperatura de
10ºC a 15ºC y se añadieron 15 g de CMH. A continuación, se añadieron
15 g de Br_{2} gota a gota durante un periodo de 15 minutos, a la
vez que se mantenía la temperatura a menos de 20ºC. La mezcla se
calentó a 80ºC durante 15 minutos, y a continuación se enfrió a
temperatura ambiente, es decir, a una temperatura de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC. Se añadió una solución
acuosa al 32 por ciento de HCl en una cantidad suficiente para
obtener un pH de 1. A continuación, la solución se dividió en dos
partes.
La parte I se extrajo con 37 ml de isobutanol,
la capa orgánica se separó y se añadió Bu_{3}N en una cantidad
suficiente para obtener un pH de 4. La pregabalina se precipitó, se
filtró y se lavó con 10 ml de isobutanol. Tras secar a 55ºC en
vacío, se obtuvo pregabalina en forma de cristales blancos con un 71
por ciento de rendimiento. Pureza
97,2%.
97,2%.
La parte II se extrajo con 37 ml de pentanol, la
capa orgánica se separó y se añadió Bu_{3}N en una cantidad
suficiente para obtener un pH de 4. La pregabalina se precipitó, se
filtró y se lavó con 10 ml de pentanol. Tras secar a 55ºC en vacío,
se obtuvo pregabalina en forma de cristales blancos con un 73 por
ciento de rendimiento. Pureza 93,1%.
Ejemplo
5
Se cargó un reactor de 0,1 litros con 60 ml de
agua y 17,6 g de NaOH. La solución se enfrió a una temperatura de
10ºC a 15ºC y se añadieron 15 g de CMH. La mezcla se agitó y se
añadieron 15 g de Br_{2} gota a gota durante un periodo de 45
minutos, a la vez que se mantenía la temperatura a menos de 20ºC. La
mezcla se calentó a 85ºC durante 15 minutos, y a continuación se
enfrió a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente
25ºC. A continuación, se añadieron 12,4 ml de H_{2}SO_{4} gota a
gota en una cantidad suficiente para bajar el pH a 1 y la solución
resultante se dividió en dos partes.
La parte I se extrajo con 37 ml de isobutanol.
La capa orgánica se separó y se añadió Bu_{3}N en una cantidad
suficiente para obtener un pH de 4 y la precipitación de la
pregabalina, que se filtró y se lavó con 10 ml de isobutanol. Tras
secar a 55ºC en vacío, se obtuvo pregabalina en forma de cristales
blancos con un 63 por ciento de rendimiento. Pureza 99,1%.
La porción II se extrajo con 37 ml de pentanol,
la capa orgánica se separó y se añadió Bu_{3}N en una cantidad
suficiente para obtener un pH de 4. La pregabalina precipitada se
filtró y se lavó con 10 ml de pentanol. Tras secar a 55ºC en vacío,
se obtuvo pregabalina en forma de cristales blancos con un 61 por
ciento de rendimiento. Pureza 96,6%.
Ejemplo
6
Se cargó un reactor de 0,2 litros con 60 ml de
agua y 17,65 g de NaOH. La solución resultante se enfrió a una
temperatura de 10ºC a 15ºC y se añadieron 15 g de CMH. A
continuación, se añadieron 15 g de Br_{2} gota a gota durante un
periodo de 15 minutos, a la vez que se mantenía la temperatura a
menos de 20ºC. La mezcla se calentó a 80ºC durante 15 minutos, y a
continuación se enfrió a temperatura ambiente, es decir, a una
temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 25ºC. A
continuación, se añadieron 75 ml de isobutanol y se añadió una
solución acuosa al 32 por ciento de HCl en una cantidad suficiente
para obtener un pH de 2. La fase orgánica se separó y la
pregabalina se precipitó tras la adición de 14 ml de Bu_{3}N. La
mezcla se enfrió a 2ºC y el sólido se filtró, se lavó y se secó a
55ºC en vacío, obteniéndose un rendimiento del 61 por ciento. Pureza
98,7%.
Ejemplo
7
Se cargó un reactor de 0,2 litros con 60 ml de
agua y 17,65 g de NaOH. La solución se enfrió a una temperatura de
10ºC a 15ºC y se añadieron 15 g de CMH. A continuación, se añadieron
15 g de Br_{2} gota a gota durante un periodo de 15 minutos, a la
vez que se mantenía la temperatura inferior a 20ºC. La mezcla se
calentó a 80ºC durante 15 minutos, y a continuación se enfrió a
temperatura ambiente, es decir, a una temperatura de
aproximadamente 20 a aproximadamente 25ºC. A continuación, se
añadieron 75 ml de pentanol y se añadió una solución acuosa al 32
por ciento de HCl en una cantidad suficiente para obtener un pH de
2. La fase orgánica se separó y la pregabalina se precipitó tras la
adición de 14 ml de Bu_{3}N. A continuación, la mezcla se enfrió
a 2ºC y el sólido se filtró, se lavó y se secó a 55ºC en vacío,
obteniéndose un rendimiento del 52 por ciento. Pureza 96,9%.
Ejemplo
8
Se cargó un reactor de 0,2 litros con 110 ml de
agua y 27,65 g de NaOH. La solución se enfrió a una temperatura de
10ºC a 15ºC y se añadieron 23,5 g de CMH. A continuación, se
añadieron 23,5 g de Br_{2} gota a gota durante un periodo de 15
minutos, a la vez que se mantenía la temperatura a menos de 20ºC. La
mezcla se calentó a 80ºC durante 15 minutos, y a continuación se
enfrió a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura de
aproximadamente 20 a aproximadamente 25ºC. Se añadió una solución
acuosa al 32 por ciento de HCl en una cantidad suficiente para
obtener un pH de 2. A continuación, la mezcla se extrajo con 138 ml
de isobutanol, y se separó la fase orgánica. La pregabalina
precipitó tras la adición de diisopropiletilamina en una cantidad
suficiente para obtener un pH de 4. La mezcla se enfrió a 2ºC y el
sólido se filtró, se lavó y se secó a 55ºC en vacío, obteniéndose
un rendimiento del 43 por ciento. Pureza 96,9%.
Ejemplo
9
Se cargó un reactor (1 l) con agua (200 ml) y
NaOH (34,7 g). La solución se enfrió a 5ºC y se añadió CMH (40 g).
Se añadió Br_{2} (34,7 g) gota a gota (15 min) a la vez que se
mantenía la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla se calentó a
60ºC durante 15 min y a continuación se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadieron isobutanol (120 ml) y a continuación una
solución de H_{2}SO_{4} al 66% (40 ml) (pH = 3). La mezcla se
calentó a 33ºC, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
con isobutanol (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se
enfriaron a 2ºC durante 2,5 h y se filtraron a efectos de eliminar
las sales inorgánicas. El filtrado se calentó a temperatura
ambiente y se añadió Bu_{3}N (41,6 g) a la fase orgánica. La
mezcla se calentó hasta disolución y a continuación se enfrió a 2ºC
y se agitó durante 2h. El sólido se filtró y la torta de filtración
se lavó con i-BuOH (40 ml). Una muestra (3 g) se
secó a 45ºC en un horno de vacío durante una noche. La pérdida de
peso fue del 32%. Este dato implica un rendimiento calculado del
79,4%. Pureza 99,5%.
Ejemplo
10
Se cargó un reactor (0,2 l) con agua (150 ml) y
NaOH (32,3 g) a efectos de obtener una solución. Dicha solución se
enfrió a 5ºC y se añadió (R)-CMH (30 g). A
continuación, se añadió Br_{2} (25,9 g) gota a gota (15 min) a la
vez que se mantenía la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla se
calentó a 60ºC durante 15 min y a continuación se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió isobutanol (90 ml) y a continuación
una solución de H_{2}SO_{4} (66%) (32 ml). Dichas fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con isobutanol (75 ml). Se
añadió Bu_{3}N (32,6 ml) a las fases orgánicas combinadas. La
mezcla se calentó hasta disolución y a continuación se enfrió a 2ºC
y se agitó durante 1,5 horas. El sólido se filtró, se lavó y se secó
a 55ºC en vacío, obteniéndose un rendimiento del 80,4%. Pureza
total: 99,7% de área por HPLC.
Ejemplo
11
Se cargó un reactor (0,1 l) con agua (50 ml) y
NaOH (10,8 g) a efectos de obtener una solución. La solución se
enfrió a 15ºC y se añadió (R)-CMH (10 g). Se añadió
Br_{2} (8,6 g) gota a gota (15 min) a la vez que se mantenía la
temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla se calentó a 60ºC durante
15 min y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se
añadieron isobutanol (60 ml) y a continuación una solución de
H_{2}SO_{4} (66%) (10 ml). Dichas fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con isobutanol (25 ml). A las fases orgánicas
combinadas se añadió Bu_{3}N (9,9 g) y la mezcla se enfrió a 2ºC,
y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó y se secó
a 55ºC en vacío, obteniéndose (S)-pregabalina con
una pureza total del 99,88% de área por HPLC.
Ejemplo
12
Se cargó un reactor (0,5 l) con agua (165 ml) y
NaOH (35,5 g) a efectos de obtener una solución. La solución se
enfrió a 15ºC y se añadió (R)-CMH (33 g). Se añadió
Br_{2} (28,51 g) gota a gota (15 min) a la vez que se mantenía la
temperatura por debajo de 25ºC. La mezcla se calentó a 60ºC durante
15 min y a continuación se enfrió a 15ºC. Se añadió isobutanol (100
ml) y a continuación una solución de H_{2}SO_{4} (66%) (33 ml).
Dichas fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con isobutanol
(83 ml). A las fases orgánicas combinadas se añadió Bu_{3}N (34,2
g) y la mezcla se enfrió a 2ºC, y se agitó durante 2 horas. El
sólido se filtró, se lavó y se secó a 55ºC en vacío, obteniéndose
(S)-pregabalina con una pureza total del 99,86% de
área por HPLC.
Claims (35)
1. Procedimiento para la preparación de
pregabalina, que comprende:
- a)
- combinar un hidróxido alcalino y agua;
- b)
- añadir ácido 3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico (CMH) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC;
- c)
- añadir bromo gota a gota a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC;
- d)
- calentar;
- e)
- hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte;
- f)
- extraer con un alcohol C_{4-8}; y
- g)
- mezclar la fase orgánica extraída de la etapa f con una base para obtener pregabalina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento para la preparación de
pregabalina, que comprende:
- a)
- combinar agua y un hidróxido alcalino seleccionado de entre el grupo constituido por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio;
- b)
- añadir CMH a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC;
- c)
- añadir bromo gota a gota a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC;
- d)
- calentar a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC;
- e)
- hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte seleccionado de entre el grupo constituido por H_{2}SO_{4}, HCl, HBr y H_{3}PO_{4};
- f)
- calentar a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 40ºC, y
- g)
- mezclar con una base seleccionada de entre el grupo constituido por diisopropilamina, dipropilamina, tributilamina, trietilamina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, y carbonato de potasio, para obtener pregabalina.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento para la preparación de la sal
alcalina de la pregabalina, que comprende:
- a)
- combinar un hidróxido alcalino y agua;
- b)
- añadir CMH a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC;
- c)
- añadir bromo gota a gota a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC; y
- d)
- calentar.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la sal alcalina se selecciona de entre el grupo constituido
por pregabalina de sodio, litio, potasio y cesio, siendo la sal
alcalina preferentemente la pregabalina de sodio.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, que
comprende además convertir la sal alcalina de pregabalina en
pregabalina.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que la conversión de la sal alcalina de pregabalina en
pregabalina se lleva a cabo mezclando la sal alcalina de pregabalina
con un ácido mineral fuerte, y añadiendo una base.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3, en el que el hidróxido alcalino se
selecciona de entre el grupo constituido por hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 y 7, en el que el hidróxido alcalino es el
hidróxido de sodio.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el hidróxido alcalino se encuentra en forma de solución
acuosa.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la concentración de la solución acuosa es de aproximadamente
5 a aproximadamente 20 molar.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se añade CMH, en la etapa b,
a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se añade bromo, en la etapa
c, a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente
10ºC.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se añade bromo en una
cantidad de 1 equivalente molar a aproximadamente 1,4 equivalentes
molares por equivalente molar de CMH.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la adición gota a gota, en
la etapa c, se lleva a cabo a lo largo de un período de
aproximadamente 12 minutos a aproximadamente 180 minutos.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3, en el que el calentamiento, en la etapa d,
se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40ºC a
aproximadamente 100ºC.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el calentamiento, en la
etapa d, se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60ºC a
aproximadamente 85ºC.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el calentamiento, en la
etapa d, se lleva a cabo durante aproximadamente 15 minutos a
aproximadamente 4 horas.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, que comprende además enfriar a una
temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 20ºC antes de
la etapa e.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 6, en el que el ácido mineral fuerte se
selecciona de entre el grupo constituido por H_{2}SO_{4}, HCl,
HBr y H_{3}PO_{4}, preferentemente H_{2}SO_{4}.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 6 y 19, en el que se obtiene un pH inferior
a aproximadamente 3 cuando se añade el ácido mineral fuerte.
21. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el calentamiento, en la etapa f, se lleva a cabo a una
temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 35ºC.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 y 6, que comprende además la extracción con
alcohol C_{4-8} antes de la etapa g.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 22, en el que el alcohol
C_{4-8} se selecciona de entre el grupo
constituido por butanol, isobutanol, 2-butanol,
pentanol e isopentanol, siendo el alcohol C_{4-8}
preferentemente el isobutanol.
24. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, que comprende además enfriar a una
temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 0ºC, y
eliminar las sales inorgánicas por filtración antes de mezclar con
la base.
25. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 6, en el que la base es una base orgánica,
preferentemente una amina secundaria o terciaria.
26. Procedimiento según la reivindicación 25,
en el que la amina secundaria es la diisopropilamina o la
dipropilamina, preferentemente la diisopropilamina.
27. Procedimiento según la reivindicación 25,
en el que la amina terciaria es la tributilamina o la trietilamina,
preferentemente la tributilamina.
28. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 6, en el que la base es una base inorgánica,
tal como un hidróxido alcalino o un carbonato alcalino.
29. Procedimiento según la reivindicación 28,
en el que el hidróxido alcalino es hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de litio o hidróxido de cesio, preferentemente
hidróxido de sodio.
30. Procedimiento según la reivindicación 28,
en el que el carbonato alcalino es carbonato de sodio, bicarbonato
de sodio o carbonato de potasio, preferentemente carbonato de
sodio.
31. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 y 6, en el que la base es la
tributilamina.
32. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la etapa d comprende además agitar a una temperatura de
aproximadamente 40ºC a aproximadamente 80ºC.
33. Procedimiento según la reivindicación 3,
que comprende además enfriar a una temperatura de aproximadamente
10ºC a aproximadamente 0ºC, tras la etapa d, para obtener un
precipitado de la sal.
34. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33, en el que el CMH es el
R-CMH.
35. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33, en el que la pregabalina es la
(S)-pregabalina.
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