ES2215297T3 - Procedimiento para la preparacion de un aminoalcohol. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de un aminoalcohol.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar 3-amino-1,2-propanodiol, comúnmente denominado isoserinol, que tiene un contenido de impurezas orgánicas inferior al 0,1% y un contenido de impurezas inorgánicas inferior al 0,05%.
Description
Procedimiento para la preparación de un
aminoalcohol.
El
3-amino-1,2-propanodiol
de fórmula (I), conocido habitualmente como isoserinol, se usa
ampliamente como constructor de bloques de agentes de contraste de
rayos X yodados no iónicos, así como en la síntesis de
antiinflamatorios, analgésicos y cosméticos.
La aplicación industrial principal de dichos
productos recae en la síntesis de numerosos agentes de contraste de
rayos X no iónicos, tales como: Iohexol, Iopentol, Iopromide,
Ioversol, Ioxilan, Iodixanol.
Los médicos y las autoridades que conceden las
autorizaciones de comercialización de fármacos, necesitan fármacos
con niveles muy bajos de impurezas para minimizar cualquier riesgo
implicado de efectos secundarios o efectos tóxicos para el
paciente.
Hasta donde están implicados los agentes de
contraste, dicha necesidad se debe a la cantidad total de producto
administrado, que es mucho mayor que la de otros medicamentos. Como
ejemplo, la dosis inyectada de agente de contraste puede alcanzar e
incluso sobrepasar los 150 g.
El elevado nivel de pureza del compuesto de
fórmula (I) es, por lo tanto, extremadamente importante para evitar
la formación de subproductos y asegurar los patrones de elevada
pureza de los productos finales.
En la bibliografía, se presentan numerosos
procedimientos para purificar el compuesto (I), siendo el usado más
ampliamente la destilación a vacío (véase, por ejemplo, el documento
EPOC 470004), y otros procedimientos para retirar el agua contenida
en el crudo, siempre a presión reducida (JP 3063251) o para
decolorar la solución, de nuevo a presión reducida (JP 3086851).
No obstante, dicho producto se comercializa con
unos contenidos de impurezas que varían del 1% al 3% (véase, por
ejemplo, el producto comercializado por ALDRICH o por MERCK).
Los sintones de partida principales para la
síntesis son glicidol o
3-cloro-1,2-propanodiol,
que se hacen reaccionar con amoniaco (véase, como ejemplo, las
siguientes patentes: JP 03063251A2; DE 3830351A1; DE 3014129A1; DE
3014109A1; DE 3014098A1), las principales impurezas orgánicas que se
pueden esperar, y descritas en algunos casos, son: glicerina,
serinol,
3-cloropropano-1,2-diol,
bis(2,3-dihidroxipropil)amina,
terc(2,3-dihidroxipropil)amina.
Además de estas impurezas, se pueden considerar
también algunos ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico y
sulfúrico, y subproductos como por ejemplo ácido
5-amino-2,4,6-triyodoisoftálico,
en el caso de que el compuesto de fórmula (I) provenga de la
recuperación de agentes de contraste.
Se pueden seleccionar diferentes procedimientos
de purificación dependiendo del tipo y del contenido de las
impurezas presentes en el
3-amino-1,2-propanodiol.
Entre las impurezas orgánicas, el serinol es muy
difícil de eliminar completamente, ya que tiene características
químicas similares a las del compuesto de fórmula (I).
La presente invención se refiere a nuevos
procedimientos para purificar compuestos de fórmula (I), que se
pueden aplicar directamente sobre el producto como base libre y sus
sales, dependiendo de las impurezas presentes en el producto de
partida.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para purificar el compuesto de fórmula (I) para
obtener productos con un contenido en impurezas orgánicas menor del
0,1% y en impurezas inorgánicas menor del 0,05%, que comprende las
siguientes etapas:
- a)
- extracción del compuesto de fórmula (I) usando ésteres de ácido acético con alcoholes lineales o ramificados (C_{1}-C_{5}) o disolventes de alcohol de fórmula Alc-OH en la que Alc es un (C_{3}-C_{7}) lineal o ramificado;
- b)
- formación de las sales del compuesto de fórmula (I) con un ácido seleccionado del grupo constituido por: ácido oxálico, un ácido X-Ph-COOH, en el que X es un sustituyente en el anillo de fenilo Ph como por ejemplo H, Cl, NO_{2}, Br y alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, o ácido p-toluenosulfónico;
- c)
- cristalización de la sal formada en la etapa b), usando disolventes de alcohol de fórmula R-OH, en la que R es un alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o glicoles de monoalquiléter de la clase de alquilcelosolves (C_{3}-C_{7}), con contenidos de agua del 0,5% al 60%, dependiendo del disolvente usado;
- d)
- liberación y purificación de la sal usando resinas de intercambio iónico, para dar el compuesto de fórmula (I) como base libre;
- e)
- purificación de la base libre por recristalización usando alcoholes de fórmula R-OH.
La extracción con disolventes de 20ºC a 50ºC
proporciona una primera eliminación grosera de las impurezas
orgánicas del producto disuelto o mezclado en agua.
Dicho procedimiento se puede llevar a cabo
continuamente a escala industrial, realizando eficazmente una
primera eliminación grosera de las impurezas extraídas por el
disolvente orgánico. Las impurezas orgánicas presentes se pueden
eliminar de manera apreciable usando acetato de
n-butilo o n-pentanol.
Normalmente, se puede eliminar aproximadamente el
20% de las impurezas, partiendo de productos brutos muy impuros de
los ciclos de producción o de los ciclos de recuperación de los
agentes de contraste citados.
En principio, la preparación de las sales del
compuesto de fórmula (I) y la cristalización del mismo es, para
algunas sales, un procedimiento que proporciona productos de elevada
pureza y que es selectivo, al menos con respecto a glicerina,
3-cloropropano-1,2-diol
y serinol.
La cristalización de las sales se puede llevar a
cabo en medios acuosos, hidro-orgánicos u
orgánicos.
En este caso, los disolventes usados son
alcoholes de fórmula R-OH o glicoles de
monoalquiléter de la clase de alquilcelosolves
(C_{3}-C_{7}). 2-metoxietanol,
etanol, n-butanol, 2-butanol,
metanol son particularmente preferidos.
El compuesto de fórmula (I) se disuelve,
normalmente, en agua y reacciona con el ácido seleccionado en un
medio acuoso a una temperatura de 20ºC a 80ºC.
Después de esto, se añade disolvente para
precipitar la sal enfriando progresivamente a una temperatura de
20ºC a -5ºC.
El porcentaje acuoso puede variar del 0,5% al 60%
(p/p), según la sal y el disolvente usados.
Las sales del compuesto (I), cuya purificación se
ha investigado, son las siguientes: clorhidrato, oxalato ácido,
benzoatos de fórmula X-Ar-COOH,
para-toluenosulfonato. Más particularmente, sales
con ácido orto-clorobenzoico, ácido
meta-nitrobenzoico y la sal de ácido con ácido
oxálico permite eliminar completamente el isómero
2-amino-1,3-propanodiol.
Se ha encontrado también que la etapa d), es
decir, la preparación de la base libre a partir de dichas sales, da
productos finales con los patrones de calidad deseados, eliminando
completamente las impurezas inorgánicas, cuando se lleva a cabo
usando resinas de intercambio iónico.
El uso de resinas de intercambio iónico
catiónicas o aniónicas, individual o secuencialmente, permite, de
hecho, obtener la base libre purificada adicionalmente por la acción
cromatográfica efectuada por las propias resinas.
Dicha técnica es marcadamente innovadora
comparada con los procedimientos químicos que usan bases alcalinas o
alcalinotérreas para liberar dichas sales, en particular, hidróxido
sódico, hidróxido potásico e hidróxido cálcico.
Las sales brutas resultantes de la etapa c) se
disuelven entonces en agua y se liberan sobre una resina
catiónica.
Las resinas preferidas son C 20 MB (Duolite), IR
120 y Amberjet 1200 (Rhom & Haas) o, alternativamente, la resina
C 100 E (Purolite) o incluso C 350 MB (Dow).
Las resinas aniónicas preferidas son Amberlite
IRA 420 o Purolite A 400. En cualquier caso, se pueden usar
intercambiadores catiónicos similares de diferentes fabricantes.
Después, se recupera el isoserinol de la resina
catiónica por elución con una solución acuosa de amoniaco.
En particular, el uso de amoniaco acuoso al 4,7%
como base para eluir el isoserinol unido a la resina proporciona la
eliminación completa de las impurezas inorgánicas. El exceso de
amoniaco se pude eliminar fácilmente, de hecho, por evaporación
antes del usar técnicas de cristalización que afectan a la base
libre.
El uso de dichas técnicas, que ya se han citado
anteriormente como procedimientos para transformar las sales en
bases libres sin una pérdida significativa de producción, es
ventajoso en una escala industrial para eliminar aquellos
subproductos orgánicos que no se pueden salificar por las propias
resinas y, en general, para decolorar las soluciones brutas.
Otra ventaja de dichas técnicas es la fácil
automatización del procedimiento mediante un potenciómetro, un
conductímetro y un refractómetro equipado con células de flujo.
Dicho procedimiento, además, es muy exitoso en el
caso de realizarse la recuperación de isoserinol de ciclos
productivos de agentes de contraste de rayos X no iónicos, tales
como Iohexol, Iomeprol, Iopentol y similares.
El producto bruto recuperado puede contener, de
hecho, cantidades importantes de subproductos de dichos
procedimientos, tales como ácido triyodoaminoisoftálico, ácido
triyodohidroxiisoftálico o compuestos similares, en los que los
grupos amino o fenol se han alquilado, amidado, esterificado o
eterificado. En estos casos, el uso de las resinas permite eliminar
fácilmente los subproductos yodados, recuperando el compuesto de
fórmula (I) purificado.
Cuando se usa una resina aniónica, el isoserinol
se obtiene directamente en el eluato, mientras que el ácido se
salifica por la resina.
Dicho procedimiento usa una mayor basicidad de
resina de aminas terciarias si se compara con isoserinol.
Este procedimiento puede ser particularmente
ventajoso cuando la base libre se va a obtener de una solución bruta
que contiene una mezcla de ácidos con isoserinol salificado. La base
libre o el clorhidrato, si la resina se regenera en forma de
Cl^{-}, se puede obtener, por lo tanto, fácil y directamente.
El uso secuencial de las resinas (aniónicas y
catiónicas) permite liberar la base de la primera columna y
purificarla de sustancias básicas mediando cromatografía en la
segunda columna, descargando cabezas y colas ricas en subproductos,
como por ejemplo las aminas secundarias y terciarias ya citadas.
La cristalización de la base libre tiene lugar
con el contenido acuoso del disolvente varía del 0,5% al 5%,
dependiendo del disolvente usado. Según el procedimiento, la
precipitación tiene lugar a temperaturas que varían de -15ºC a 0ºC,
dependiendo del disolvente usado. Los disolventes preferidos son
n-butanol, 2-butanol, isobutanol y
n-pentanol.
Se debe destacar que las técnicas descritas hacen
posible eliminar subproductos orgánicos del ciclo de producción de
agentes de contraste de rayos X y, por lo tanto, esta puede ser una
herramienta importante también para recuperar serinol.
La presente invención es muy innovadora en que se
puede obtener una elevada pureza usando los procedimientos
descritos, tanto en serie como individualmente, usando la
cristalización de las bases libres en disolventes orgánicos como
última etapa.
Son particularmente innovadores los
procedimientos para cristalizar diferentes sales del compuesto de
fórmula (I) y las técnicas de extracción así como las purificaciones
cromatográficas que usan resinas de intercambio iónico.
Dichos procedimientos son ventajosos en que son
ampliamente aplicables en una escala industrial y dan productos de
alta calidad.
En la actualidad, todos los productos
comercializados, tanto como sales y como bases libres del compuesto
de fórmula (I), tienen un contenido residual de sustancias orgánicas
que generalmente varía del 0,4% al 2%. Además, la eliminación del
isómero hasta niveles menores del 0,1% no está garantizada
siempre.
Los procedimientos de la presente invención
proporcionan productos puros con un contenido residual de sustancias
orgánicas del 0,1%, sin sustancias inorgánicas residuales
apreciables y eliminan el isómero completamente o hasta un contenido
por debajo del 0,1%.
El procedimiento analítico usado para evaluar la
calidad de los aminopropanodioles es el presentado en la
bibliografía por F. Uggeri et al., Journal of Chromatography,
432, 1988.
Para aclarar aún más el objeto de la presente
invención, las sales que se pueden usar para el compuesto (I),
subdividido según el tipo, se presentan a continuación, estando
ilustrados los procedimientos operativos en los ejemplos.
A diferencia del serinol, el isoserinol puede
formar oxalato ácido (Chem. Pharm. Bull., 122, 1983), que se puede
usar, ventajosamente, en su purificación, sobre todo cuando se
elimina su isómero y, en general, los otros subproductos.
Esta sal no se puede cristalizar en agua debido a
su elevada solubilidad, pero se puede cristalizar fácilmente en
soluciones orgánicas o hidro-orgánicas, en las
condiciones descritas anteriormente.
La cantidad de agua que se usa en las
cristalizaciones puede variar del 0% al 30% y la proporción de
disolvente a producto puede variar de 0,5:1 a 6:1 partes en
peso.
Las sales que se pueden obtener con ácido
benzoico y algunos de sus derivados, como por ejemplo clorobenzoatos
y nitrobenzoatos, son particularmente importantes debido a su
actividad purificadora.
Algunos procedimientos son particularmente
interesantes en lo concerniente al isoserinol, en que permiten
eliminar completamente el serinol, cuando está presente en un
contenido de partida máximo del 1,5%, particularmente en el caso de
meta-nitrobenzoato y
orto-clorobenzoato.
En principio, los benzoatos son capaces de
disminuir el contenido en subproductos orgánicos a niveles por
debajo del 0,1% en el compuesto de fórmula (I) recuperado con el
procedimiento descrito anteriormente para oxalato (uso de resinas y
cristalización) y con rendimientos mayores del 95%.
El isoserinol se salifica fácilmente mediante
ácido benzoico y mediante benzoatos mono sustituidos en las
posiciones orto, meta y para con un halógeno o un grupo nitro.
Se pueden usar los disolventes citados
anteriormente.
La proporción de sal a disolvente puede variar de
1:0,5 a 1:5 partes en peso. La cristalización de la sal tiene lugar
entre -5ºC y 0ºC.
La base libre se obtiene a partir de estas sales
también por medio de resinas intercambiadoras de iones. Las resinas
sulfónicas regeneradas en forma de sal sódica se usan adecuadamente
para promover la eliminación de benzoato salificado soluble en agua.
Después de esto, la base libre se cristaliza.
El isoserinol se salifica fácilmente mediante
ácido para-toluenosulfónico. Esta sal se puede
cristalizar también a partir de los disolventes mencionados
anteriormente.
También en este caso, los rendimientos obtenibles
son elevados, con una purificación eficaz para la mayoría de
subproductos orgánicos, entre los que está la glicerina, que se
elimina completamente.
La proporción sal/disolvente puede variar de 1 a
5 partes en peso y la temperatura de cristalización varía de -5ºC a
0ºC.
Se pueden obtener rendimientos mayores del
85%.
Como regla, es posible eliminar tanto algunas
impurezas orgánicas con más características lipófilas usando su
elevada solubilidad en disolventes, como las sustancias que tienen
dos grupos amino, tales como 2,3-diaminopropanol,
dando sales monobásicas que son más solubles, particularmente en
alcoholes de bajo peso molecular.
El procedimiento que usa resinas catiónicas
sulfónicas regeneradas en forma sódica no es conveniente para
transformar las sales en las bases libres, aunque se puede usar.
Por otro lado, el uso de resinas fuertemente
aniónicas regeneradas en forma de base libre o de cloruro es más
conveniente para dichas sales, para unir ácido
para-toluenosulfónico sobre la resina y recuperar el
clorhidrato o la base libre en la solución.
Las resinas preferidas son Amberlite IRA 420
(Rhom & Haas) y A 400 (Purolite).
También se pueden usar resinas similares
disponibles en el mercado, fabricadas por otros productores.
La base libre obtenida se cristaliza entonces con
buenos rendimientos.
Se pueden omitir una o más de las etapas a); b);
c); o d) cuando el producto bruto contiene una cantidad
insignificante de impurezas.
Cuando el isómero resinol se tiene que eliminar
completamente, las etapas b) y c) son necesarias, usando la
selectividad de algunas sales para estas impurezas.
En particular, la cristalización de oxalato ácido
de isoserinol en etanol, orto-clorobenzoato
cristalizado en isopropanol y meta-nitrobenzoato
cristalizado en etanol que contiene un 5% de agua (p/p), permite
eliminar el isómero serinol por debajo del 0,05%.
La etapa a) que implica la extracción se tiene
que combinar con otros procedimientos de purificación, en que es un
pretratamiento del compuesto de fórmula (I) cuando hay presente un
elevado contenido de impurezas orgánicas.
Partiendo de contenidos en impurezas por encima
del 5%, cada extracción puede eliminar un 5-10% de
dicho contenido de impurezas. Todas las impurezas orgánicas de la
síntesis del compuesto de fórmula (I) se pueden eliminar fácilmente
y las impurezas presentes en las recuperaciones de
3-amino-1,2-propanodiol
proveniente de los procedimientos para preparar agentes de contraste
yodados se puede eliminar parcialmente.
La preparación de las sales y la cristalización
de las mismas es eficaz para disminuir el nivel de impurezas
orgánicas del 3%-5% a un valor menor que varía del 0,5% al 1%,
repitiendo dicho procedimiento, si fuera necesario.
Más específicamente, la glicerina se elimina
fácilmente, así como todos aquellos subproductos que no pueden dar
sales con los ácidos citados, mientras que las aminas terciarias y
secundarias eliminadas en que sus sales normalmente tienen una mayor
solubilidad en disolventes que las sales del compuesto de fórmula
(I).
Las etapas a), b), c) y d) se pueden omitir
también en el caso de que el contenido en isómero de serinol sea
menor del 0,1% y las impurezas orgánicas totales sean menores del
0,3%, siendo aconsejable en este caso llevar a cabo la
cristalización directamente, con tal que no haya presentes impurezas
inorgánicas o iónicas de los ciclos de producción de agentes de
contraste de rayos X.
La cristalización en n-butanol,
en particular, permite eliminar parcialmente el isómero serinol
disminuyendo su contenido del 0,3% al 0,05-0,1%.
El uso de resinas de intercambio iónico permite
eliminar todas las impurezas inorgánicas, incluso cuando se parte de
contenidos mayores del 10%: en este caso, la cantidad de resina
para usar se determinará adecuadamen-
te.
te.
El uso de resinas catiónicas proporciona la base
liberada de sus sales sin pérdidas de producto y elimina
completamente las sustancias iónicas que provienen de los ciclos de
producción de los agentes de contraste.
Cuando hay presentes aminas secundarias como
subproductos, véase las impurezas citadas anteriormente, las
fracciones finales de la elusión de las resinas catiónicas se
descargará adecuadamente, de manera que el contenido en impurezas
disminuirá descargando la fracción final.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar las
mejores condiciones experimentales para llevar a cabo el
procedimiento de esta invención.
El producto de partida es isoserinol bruto que
contiene un 10% de subproductos orgánicos, de los que el 0,7% es
serinol y el 8% es ácido
5-amino-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxílico.
Se suspenden 456 g de ácido oxálico dihidrato en
410 g de etanol que contenía un 6% de agua (en peso).
Se prepara una solución por separado, disolviendo
300 g de isoserinol bruto en 300 g de etanol que contenía un 6% de
agua (en peso), después la solución resultante se añade gota a gota
durante 30 minutos en la suspensión que contenía ácido oxálico.
Después de la adición, la mezcla se enfría a 10ºC durante 4 horas,
después se filtra lavando con 150 g de etanol 100%. El producto
resultante se seca a 12 mmHg a 60ºC durante 12 horas, para dar 570 g
de oxalato ácido.
El producto resultante se disuelve en agua para
obtener una solución al 15% en peso.
Dicha solución se percola en 1300 ml de resina
catiónica AMBERJET 1200 regenerada en forma ácida, después la resina
se lava hasta pH neutro. Después el isoserinol se desplaza de la
resina con 1300 ml de amoniaco acuoso al 4,7%, eluyendo con
aproximadamente 2 BV/h.
La resina se lava hasta pH neutro con agua
desionizada (aproximadamente 2 litros). La solución resultante se
concentra hasta un residuo, que se disuelve en 300 g de
n-butanol, después se enfría a -10ºC, manteniendo
dicha temperatura durante 6 horas.
El serinol se filtra, se lava con 60 g de
n-butanol se enfría a 0ºC y se seca a 30ºC a un
vacío de 3 mmHg durante 12 horas.
Rendimiento total del 75%.
Subproductos orgánicos 0,1%, del cual isoserinol
< 0,05%.
Se suspendieron 2640 g de etanol que contenía un
5% de agua (en peso) en 550 g de ácido
m-nitrobenzoico, calentando a 55ºC, después se
añaden 300 g de isoserinol que contenía un 3% de subproductos
orgánicos, del cual un 1% es serinol, aumentando de esta manera la
temperatura de aproximadamente 10ºC y provocando una disolución
completa.
La sal se precipita enfriando a 15ºC durante 3
horas, después se filtra y se lava con 200 g de etanol que contenía
un 5% de agua (en peso).
El producto se seca a 50ºC a 14 mmHg durante 12
horas, obteniéndose de esta manera 790 mg de la sal. Rendimiento:
92,9%.
El producto resultante se disuelve en 1500 g de
agua para obtener una solución al 15% en peso.
Dicha solución se percola en 1300 ml de resina
catiónica AMBERJET 1200 regenerada en forma sódica, lavando después
la resina para obtener un eluido con una conductividad específica
menor de 30 \muS/cm.
Después se desplaza el isoserinol de la resina
con 1300 ml de amoniaco acuoso al 4,7%, eluyendo con aproximadamente
2 BV/h.
La resina se lava hasta pH neutro con agua
desionizada (aproximadamente 2 litros). La solución resultante se
concentra para dar un residuo, que se disuelve en 300 g de
n-butanol, después se enfría a -8ºC, manteniendo
dicha temperatura durante 6 horas.
El isoserinol se filtra, se lava con 70 g de
n-pentanol se enfría a 0ºC, y se seca a 30ºC a un
vacío de 3 mmHg durante 12 horas.
Rendimiento total del 87%.
Subproductos orgánicos 0,1%, del cual serinol
< 0,05%.
Se disuelven 515,5 g de ácido
o-clorobenzoico en 2000 g de isopropanol calentando
a 50ºC.
Se disuelven por separado 300 g de isoserinol que
contenían un 3% de subproductos orgánicas, de los cuales un 1,5% es
serinol, en 660 g de isopropanol.
La solución de isoserinol se añade gota a gota al
ácido uno a 50ºC en aproximadamente 60 minutos, después se enfría a
0-5ºC, manteniendo esta temperatura durante
aproximadamente 2 horas.
La sal resultante se filtra, se lava con 400 g de
isopropanol enfriado a 0ºC y se seca a 50ºC a 14 mmHg, para obtener
792 g de sal.
Rendimiento del 96,8%.
El producto resultante se disuelve en 1500 g de
agua para obtener una solución al 15% en peso.
Dicha solución se percola en 1300 ml de resina
catiónica AMBERJET 1200 regenerada en forma sódica, lavando después
la resina para obtener un eluido con una conductividad específica
menor de 30 \muS/cm.
Después se desplaza el isoserinol de la resina
con 1300 ml de amoniaco acuoso al 4,7%, eluyendo con aproximadamente
2 BV/h.
La resina se lava hasta pH neutro con agua
desionizada (aproximadamente 2 litros). La solución resultante se
concentra para dar un residuo, que se disuelve en 400 g de
iso-butanol, después se enfría a -10ºC, manteniendo
dicha temperatura durante 6 horas.
El isoserinol se filtra, se lava con 10 g de
iso-butanol enfriado a 0ºC, se seca a 30ºC a un
vacío de 3 mmHg durante 12 horas.
Rendimiento total del 93,5%.
Subproductos orgánicos 0,1%, no hay serinol,
exento de cenizas.
Se disuelven 300 g de isoserinol que contenía un
1% de subproductos orgánicos a 25ºC en 300 g de
n-butanol.
La solución se enfría a -5ºC, manteniendo dicha
temperatura durante 12 horas. El residuo se filtra y se lava con 240
g de n-butanol enfriado a 0ºC.
Rendimiento del 95%.
El contenido en subrproductos orgánicos totales
es del 0,1%, exento de cenizas.
Se calientan a 50ºC 300 g de isoserinol que
contenía un 1,5% de subproductos orgánicos, de los cuales un 0,7% es
serinol, para obtener un producto fundido, que después se sitúa en
un embudo de decantación y se lava tres veces con 900 g de acetato
de butilo.
El producto resultante se disuelve a 50ºC en agua
para obtener una solución bruta que se eluye en 1300 ml de resina
catiónica AMBERJET 1200 regenerada en forma sódica, lavando con agua
hasta una conductividad específica menor de 30 \muS/cm.
Después se desplaza el isoserinol con 1400 ml de
amoniaco acuoso al 5%, eluyendo con aproximadamente 2 BV/h, lavando
posteriormente con agua hasta pH neutro.
El eluato se concentra a vacío a una temperatura
de 50ºC en un rotavapor, para obtener un residuo que no se puede
destilar, que se toma dos veces en 250 g de
2-butanol y se evapora hasta sequedad.
El residuo se disuelve en 200 g de
2-butanol, la solución resultante se enfría a -3ºC,
manteniendo dicha temperatura durante 4 horas y germinando.
El sólido resultante se filtra y se lava con 30 g
de disolvente preenfriado.
El producto se seca a 30ºC durante 12 horas a 12
mmHg.
Rendimiento del 56%.
Contenido total de subproductos orgánicos del
0,1%, de los cuales un 0,1% es serinol, exento de cenizas.
Se disuelven 300 g de isoserinol que contenía un
3% de subproductos orgánicos, de los cuales un 1,5% es serinol, en
600 g de agua, calentando a 60ºC, después se añaden 626,5 g de ácido
p-toluenosulfónico monohidrato, en partes.
La solución se concentra a vacío a 50ºC para
obtener un producto fundido con un contenido en agua del 20% al 40%.
Se añaden 600 g de etanol absoluto y la solución se calienta a
reflujo.
La solución se destila azeotrópicamente,
añadiendo disolvente seco fresco hasta un contenido de agua residual
de aproximadamente el 8%.
La solución se enfría lentamente a 20ºC,
manteniendo dicha temperatura durante 3 horas. La sal se filtra y se
lava con 100 g de etanol seco.
La sal resultante (aproximadamente 700 g) se
disuelve en agua para obtener aproximadamente una solución al
10%.
Dicha solución se eluye en 5000 ml de resina
aniónica Amberlite IRA 420 y se lava con agua hasta pH neutro.
La solución acuosa resultante se concentra hasta
un residuo y se cristaliza de acuerdo al procedimiento descrito en
el Ejemplo 5.
Rendimiento del 68%.
Subproductos orgánicos < 0,1%, exento de
cenizas.
Claims (18)
1. Un procedimiento para purificar isoserinol,
que comprende las siguientes etapas:
- a)
- extracción de isoserinol usando ésteres de ácido acético con alcoholes lineales o ramificados (C_{1}-C_{5}) o disolventes de alcohol lineales o ramificados (C_{3}-C_{7});
- b)
- formación de una sal de isoserinol con un ácido seleccionado del grupo constituido por: ácido oxálico, un ácido de fórmula X-Ph-COOH, en la que X es un sustituyente en el anillo de fenilo Ph como por ejemplo hidrógeno, Cl, NO_{2}, Br y alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, o ácido p-toluenosulfónico;
- c)
- cristalización de la sal obtenida en la etapa b), de un disolvente seleccionado entre alcohol R-OH, en el que R es un alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o glicoles de monoalquiléter de la clase de alquilcelosolves (C_{3}-C_{7}), teniendo dicho disolvente un contenido de agua del 0,5% al 60%;
- d)
- liberación y purificación de la sal por elución a través de resinas de intercambio iónico, para dar isoserinol como base libre;
- e)
- purificación de la base libre por cristalización en un alcohol como el definido en la etapa c).
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, para obtener isoserinol con un contenido en
impurezas orgánicas < 0,1% y en impurezas inorgánicas menor del
0,05%.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la temperatura de extracción en la etapa
a) varía de 20 a 50ºC.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el disolvente usado en la etapa a) se
selecciona entre acetato de n-butilo y
n-pentanol.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el disolvente de cristalización en la
etapa c) se selecciona entre el grupo constituido por: metanol,
etanol, n-butanol, 2-butanol,
2-metoxietanol.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que las sales de isoserinol se forman con
los siguientes ácidos: ácido orto-clorobenzoico,
ácido meta-nitrobenzoico, ácido oxálico, ácido
para-toluenosulfónico.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el serinol se elimina completamente por
debajo del 0,05% por formación de las sales con ácido
orto-clorobenzoico, ácido
meta-nitrobenzoico o ácido oxálico.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que la cristalización del oxalato ácido de
isoserinol se lleva a cabo en etanol.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que la cristalización de
orto-clorobenzoato se lleva a cabo en
isopropanol.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que la cristalización de
meta-nitrobenzoato se lleva a cabo en etanol que
contiene un 5% de agua (p/p).
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la base libre se obtiene de las sales
usando resinas catiónicas regeneradas en forma sódica o ácida.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el isoserinol se recupera por
desplazamiento de la resina con amoniaco acuoso.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que se usa amoniaco acuoso al 4,7%.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la base libre se obtiene a partir de las
sales usando resinas fuertemente aniónicas.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que las resinas aniónicas y catiónicas se
usan secuencialmente.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la cristalización de la base libre se
lleva a cabo cuando el contenido de agua varía del 0,5% al 5%, en
fase de precipitación, a una temperatura de -15ºC a 0ºC, dependiendo
del disolvente usado.
17. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la cristalización de la base libre se
lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre el grupo
constituido por: n-butanol,
2-butanol, isobutanol y
n-pentanol.
18. Un procedimiento para preparar isoserinol,
con un contenido de serinol menor del 0,05% y un contenido en
impurezas inorgánicas menor del 0,05%, en el caso de que el
contenido de impurezas orgánicas en el producto de partida no exceda
del 0,3% y el contenido en el isómero de serinol sea menor del
0,15%, comprendiendo dicho procedimiento la purificación de la base
libre por cristalización usando alcoholes de fórmula
R-OH, en la que R-OH tiene los
mismos significados que en la reivindicación 1.
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