ITMI970782A1 - Processo per la preparazione di un amminoalcol - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI UN AMMINOALCOL "
Il 3-ammino-l,2-propandiolo di formula (I), più comunemente noto come isoserinolo, trova il suo maggiore utilizzo come building-block di mezzi di contrasto iodurati non ionici per radiografia, oltre che per la sintesi di antiinfiammatori, analgesici e cosmetici.
La principale applicazione industriale di tali prodotti è nella sintesi di molti mezzi di contrasto radiografici non ionici quali: Ioexolo, Iopentolo, Iopromide, Ioversolo, Ioxilan, Iodixanolo.
La richiesta da parte della classe medica, e delle autorità preposte alla autorizzazione alla messa in commercio dei farmaci, di poter disporre di medicinali a bassissimo tenore di impurezze é pienamente giustificata dalla preoccupazione di rendere minimi per il paziente i rischi di effetti secondari o tossici dovuti alle stesse.
"Nel caso degli agenti contrastografici iodurati tale richiesta é particolarmente giustificata perché la quantità totale di prodotto somministrato é superiore di molti ordini di grandezza a quella degli altri farmaci. Solo a titolo di esempio, la dose di agente opacizzante iniettata può raggiungere ed anche superare 150 g.
L'elevato grado di purezza del composto di formula (I) risulta quindi estremamente importante per non generare sottoprodotti e garantire elevati standards di purezza nei prodotti finali.
In letteratura sono riportati alcuni metodi di purificazione del composto (I) tra i quali il principale è la distillazione sotto vuoto (ad es. EP 470004), e altri per rimuovere l'acqua contenuta nel grezzo, sempre sotto pressione ridotta (JP 3063251) oppure per decolorare la soluzione sempre sotto pressione ridotta (JP 3086851).
Ciononostante tale prodotto è commercializzato con contenuti di impurezze compresi tra 1% e 3% (vd per es. il prodotto commercializzato da ALDRICH O da MERCK).
Poiché i principali sintoni di partenza per la sintesi sono il glicidolo o il 3-cloro-l,2-propandiolo e per l'ottenimento del composto di formula (I) si fa reagire tale sintone con ammoniaca (citiamo a scopo d'esempio i seguenti brevetti: JP 03063251 A2; DE 3830351A1; DE 3014129A1; DE 3014109A1; DE 3014098A1). Le principali impurezze organiche ipotizzabili e in alcuni casi descritte sono: glicerina, serinolo, 3-cloropropan-l,2-diolo, bis(2,3-diidrossipropil)ammina, ter(2,3diidrossipropil)ammina.
A queste impurezze vanno aggiunti alcuni acidi inorganici quali il cloridrico, solforico e sottoprodotti come l'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico qualora il composto di formula (I) provenga da cicli di recupero di mezzi contrastografici.
A seconda del tipo di impurezze presenti nel 3-ammino-l,2-propandiolo (detto anche isoserinolo) si possono scegliere diverse metodiche di purificazione in relazione al tipo di impurezze e al loro tenore.
Tra le impurezze organiche sicuramente la rimozione completa del serinolo risulta estremamente difficile a causa delle caratteristiche chimiche simili al composto di formula (I).
Oggetto della presente invenzione sono dei nuovi metodi di purificazione del composto di formula (I), applicabili direttamente sia sul prodotto come base libera che su dei suoi sali, a seconda del tipo di impurezze presenti nel prodotto di partenza.
Oggetto della presente invenzione è un processo di purificazione del composto di formula (I) per ottenere prodotti con contenuto di inpurezze organiche < 0,1% e impurezze inorganiche minori dello 0,05% conprendente i seguenti passaggi:
a) estrazione del composto di formula (I) impiegando esteri dell'acido acetico con alcoli con catena lineare o ramificata con un numero di atomi di carbonio compresi tra 1 e 5 o solventi alcolici del tipo Alc-OH dove Ale è una catena lineare o ramificata con un numero di atomi di carbonio da 3 a 7;
b) formazione dei sali del composto di formula (I) con un acido scelto nel grippo costituito da:acido ossalico,un acido X-Ph-COOH,dove X è un sostituente all'anello fenilico Ph corrispondente a H,Cl,NO2, Br e un grippo alchile lineare o ramificato C1-C4 e acido ptoluensolfonico.
c) cristallizzazione del sale formato nel passaggio b) in solventi alcolici del tipo R-OH,dove R è una catena lineare o ramificata con un numero di atomi di carbonio da 1 a 6, oppure glicoli monoalchileteri della classe degli alchilcellosolvi (03-07), con contenuti di acqua variabili da 0,5% a 60% a seconda del solvente impiegato;
d) liberazione e purificazione del sale mediante l'uso di resine a scambio ionico a dare il composto di formula (I)sotto forma di base libera;
e) purificazione della base libera mediante cristallizzazione impiegando alcoli del tipo R-OH.
L'estrazione con solventi tra 20'C e 50’C permette di operare una prima rimozione grossolana delle inpurezze organiche dal prodotto sciolto in acqua o fuso.
Tale metodica rappresenta un buon sistema industrializzabile con apparecchiature continue per procedere ad una prima rimozione grossolana delle inpurezze estratte dal solvente organico. Impiegando acetato di nbutile o n-pentanolo è possibile ridurre sensibilmente le impurezze organiche presenti.
In generale è possibile rimuovere circa il 20% delle impurezze partendo da prodotti grezzi estremamente inpuri provenienti dai cicli produttivi di sintesi o dai cicli produttivi di recupero dei mezzi di contrasto citati.
L'ottenimento di sali del conposto di formula (I) e la loro cristallizzazione è in generale una metodica che permette di ottenere un prodotto ad elevata purezza ed è selettiva soprattutto rispetto alla glicerina, 3-cloropropan-l,2-diolo e il serinolo per alcuni sali.
La cristallizzazione dei sali può avvenire in ambiente acquoso idroorganico e organico.
In tal caso i solventi impiegati sono degli alcoli del tipo R-OH o i glicoli monoalchileteri della classe degli alchilcellosolvi (C3-C7).
Tra questi i solventi preferiti sono: il 2-metossietanolo,l'etanolo, il n-butanolo e il 2-butanolo e il metanolo.
In generale si solubilizza il composto di formula (I) in acqua e si fa reagire con l'acido prescelto in ambiente acquoso a una temperatura compresa tra 20’C e 80 "C.
Quindi si aggiunge il solvente facendo precipitare il sale per progressivo raffreddamento a una temperatura compresa tra 20’C e -5’C.
La percentuale di acqua può variare da 0,5% a 60% (p/p), secondo il tipo di sale e il solvente impiegato.
I sali del composto (I) di cui è stata studiata la purificazione sono i seguenti: cloridrato, ossalato acido, benzoati del tipo X-Ar-COOH,para-toluensolfonato.
In particolare i sali con l'acido orto clorobenzoico, meta nitrobenzoico e il sale acido con l'acido ossalico permettono la rimozione completa dell'isomero 2-ammino-l,3-propandiolo.
Inoltre abbiamo anche trovato che l'ottenimento della base libera da questi sali, che corrisponde al passaggio d), effettuato mediante l'impiego di resine a scambio ionico consente di disporre di prodotti finali negli standards di qualità desiderati ottenendo una rimozione completa delle impurezze inorganiche.
Infatti l'impiego di resine a scambio ionico cationiche o anioniche utilizzate singolarmente o in coppia permette di ottenere la base libera ulteriormente purificata attraverso l'azione di tipo cromatografico espletata dalle resine stesse.
Tale tecnica risulta una notevole innovazione rispetto alle metodiche chimiche che impiegano una base alcalina o alcalina terrosa per liberare tali sali, in particolare idrossido di sodio, idrossido di potassio e idrossido di calcio.
I sali grezzi ottenuti nel passaggio c) vengono quindi disciolti in acqua e liberati su resina cationica.
Tra le resine inpiegabili le preferite sono la Duolite C 20 MB, IR 120 e l'Amberjet 1200 di RHOM and HAAS o in alternativa la resina C 100 E di PUROLITE o in alternativa la C 350 MB della Dow.
Qualora si debba impiegare delle resine anioniche le preferite sono l'Amberlite IRA 420 o la Purolite A 400.
In ogni caso sono inpiegabili resine cationiche di tipo analogo prodotte da altre case produttrici.
L 'isoserinolo viene poi recuperato per spostamento dalla resina cationica con una soluzione di ammoniaca acquosa.
In particolare l'utilizzo dell'ammoniaca in soluzione acquosa al 4,7% come base per spostare 1'isoserinolo fissato sulla resina permette di eliminare completamente le impurezze inorganiche. Infatti l'ammoniaca in eccesso viene facilmente allontanata per evaporazióne prima di impiegare le tecniche di cristallizzazione relative alla base libera.
L'utilizzo di tali tecniche, che sono già state citate sopra come metodica per convertire i sali nelle basi libere senza significative perdite di resa,risulta vantaggioso se impiegata industrialmente per la rimozione di sottoprodotti organici che non sono in grado di essere salificati dalle resine stesse e in generale per eliminare il colore dalle soluzioni grezze.
Il vantaggio di tali tecniche sta nel poter facilmente automatizzare la gestione industriale di tale processo con l'impiego del potenziometro,del conduttimetro e del rifrattometro muniti di celle a flusso.
Tale metodica, inoltre, risulta di grande successo qualora si operino dei recuperi di isoserinolo dai cicli produttivi dei mezzi di contrasto non ionici per radiografia quali per esempio Ioexol, Iomeprolo, Iopentolo e altri.
Infatti il prodotto grezzo di recupero può contenere in maniera rilevante sottoprodotti di tali lavorazioni quali acidi triiodoamminoisoftalici, triodoidrossiisoftalici o composti simili dove i grippi amminici o fenolici sono stati alchilati, ammidati esterificati 0 eterificati.
In questi casi l'uso delle resine permette di rimuovere facilmente i sottoprodotti iodurati recuperando il conposto di formula (I) purificato.
Nel caso in cui si impieghi una resina anionica l'isoserinolo è ottenuto direttamente nell'eluato mentre l'acido viene salificato dalla resina.
Tale metodica sfrutta la maggiore basicità delle ammine terziarie della resina rispetto l'isoserinolo.
L'uso di tale metodica può risultare vantaggiosa qualora si voglia ottenere la base libera da una soluzione grezza contenente una miscela di acidi che salificano lo isoserinolo.
In tal modo è ottenibile facilmente e direttamente la base libera o il cloridrato, se la resina è rigenerata in forma cloruro.
L'utilizzo delle resine in sequenza (anionica e cationica)permette la liberazione della base sulla prima colonna e la purificazione da sostanze basiche per cromatografia sulla seconda colonna, scartando teste e code più ricche dei sottoprodotti quali per esempio le basi terziarie e secondarie già citate.
La cristallizzazione della base libera si effettua con un contenuto di acqua conpreso tra 0,5% e 5% a seconda del tipo di solvente impiegato.
La metodologia prevede di operare in fase di precipitazione a tenperature comprese tra -15"C e 0"C a seconda del tipo di solvente impiegato.
I solventi preferiti sono il n-butanolo, il 2-butanolo, l'isobutanolo e il n-pentanolo.
Risulta inportante sottolineare che con l'insieme delle tecniche descritte è possibile rimuovere sottoprodotti organici provenienti dal ciclo produttivo dei mezzi di contrasto per radiografia e pertanto può costituire un metodo importante per recuperare anche il serinolo.
L'apporto innovativo della presente invenzione è costituito dal grado di purezza raggiungibile impiegando le tecniche descritte, sia in serie che singolarmente, utilizzando come ultimo passaggio la cristallizzazione delle basi libere in solventi organici.
Particolarmente innovativi risultano i metodi di cristallizzazione di diversi sali del composto di formula (I) e le tecniche estrattive come pure le purificazioni cromatografiche impiegando le resine a scambio ionico.
I vantaggi di tali metodiche sono rappresentati dalla loro ampia applicabilità a livello industriale e dal grado di qualità ottenibile.
Tutti i prodotti attualmente in commercio, sia come sali che come basi libere del composto di formula (I), hanno un contenuto residuo di sostanze organiche in generale compreso tra lo 0,4% e il 2%. Inoltre non sempre viene assicurata la rimozione dell'isomero corrispondente a limiti inferiori allo 0,1%.
Le metodiche, oggetto della presente invenzione, permettono di ottenere prodotti puri con contenuto residuo di sostanze organiche dello 0,1% e sostanze inorganiche residue praticamente assenti e la rimozione completa dell'isomero o comunque limitato a contenuti inferiori allo 0,1%.
La metodica analitica impiegata per valutare la qualità degli animino propandioli è quella riportata nella pubblicazione F. Uggeri et al.,Journal of Cromatography,432, 1988.
Nell'intento di rendere il più chiaro e semplice possibile l'oggetto della presente invenzione si riportano di seguito i sali impiegabili per il composto (I),divisi per tipo,rimandando agli esempi per le metodologie operative.
1) Ossalato acido
L'isoserinolo a differenza del serinolo è in grado di formare l'ossalato acido (Chem. Pharm. Bull., 122, 1983) tale da essere sfruttato vantaggiosamente nella sua purificazione, soprattutto nell'eliminazione del suo isomero e in generale degli altri laterali.
L'elevata solubilità ,di questo sale non permette la sua cristallizzazione da acqua, ma è facilmente ottenibile la cristallizzazione da soluzioni organiche o idroorganiche nelle condizioni viste precedentemente.
La quantità d'acqua impiegabile nelle cristallizzazioni può variare dallo 0% al 30% e il rapporto tra solvente e prodotto può variare da 0,5:1 a 6:1 parti in peso.
2) Benzoati
I sali ottenibili con l'acido benzoico ed alcuni derivati quali clorobenzoati e i nitrobenzoati rivestono particolare importanza per la loro capacità purificante.
Alcune metodiche rivestono un interesse elevato per l'isoserinolo in quanto permettono di rimuovere completamente il serinolo con un contenuto iniziale massimo dell'1,5% nel caso specifico del meta nitrobenzoato e ortoclorobenzoato.
In generale sono in grado di ridurre il contenuto di sottoprodotti organici a tenori inferiori allo 0,1% nel composto di formula (I) isolato con la procedura sopra descritta per l'ossalato (impiego di resine e cristallizzazione) e con rese > 95%.
L'isoserinolo è facilmente salificato dall'acido benzoico e dai benzoati mono sostituiti in posizione orto, meta o para da un alogeno o da un nitrogruppo.
I solventi impiegabili sono quelli già visti precedentemente.
II rapporto sale su solvente può variare da 1:0,5 a 1:5 parti in peso.
La cristallizzazione del sale avviene tra -5*C e 0*C.
L'ottenimento della base libera avviene anche per questi sali impiegando le resine a scambio ionico.
E'opportuno impiegare resine solfoniche rigenerate in forma sodica per facilitare l'allontanamento del benzoato salificato solubile in acqua.Quindi si procede alla cristallizzazione della base libera.
3) Para-toluensolfonati
L 'isoserinolo viene salificato facilmente dall'acido paratoluensolfonico.
Anche questo sale può essere cristallizzato dai solventi visti precedentemente.
Le rese ottenibili sono anche in tal caso elevate con un buon effetto purificante rispetto una buona parte di sottoprodotti organici tra cui la glicerina che viene completamente rimossa.
Il rapporto sale/solvente può variare da 1 a 5 parti in peso 0 e la temperatura di cristallizzazione è compresa tra -5eC e 0*C.
Le rese ottenibili sono maggiori dell'85%.
In generale vengono facilmente rimosse alcune impurezze organiche con caratteristiche più lipofile sfruttando la loro maggior solubilità nei solventi e le sostanze che presentano due grippi amminici come il 2,3-diamminopropanolo che producono sali monobasici più solubili soprattutto negli alcoli a basso peso molecolare.
Per passare dai sali alla base libera non è conveniente impiegare le resine cationiche di tipo solfonico rigenerate in forma sodica anche se tale metodica può essere sfruttata.
Risulta invece più conveniente per tali sali impiegare delle resine anioniche forti rigenerate in forma di base libera o in forma cloruro per fissare l'acido paratoluensolfonico sulla resina e recuperare in soluzione il cloridrato o la base libera.
Tra le resine preferite l'Amberlite IRA 420 di RHOM and HAAS e A 400 di PUROLITE.
Sono comunque utilizzabili resine analoghe esistenti in commercio e prodotte da altre case produttrici.
La base libera ottenuta viene quindi cristallizzata con buone rese. Uno o più tra i passaggi a); b); c); d) possono essere tralasciati qualora il prodotto grezzo contenga una quantità di impurezze più modeste.
Qualora si debba eliminare completamente la presenza dell1isomero serinolo, i passaggi b) e c) risultano necessari, sfruttando la selettività verso questa impurezza di alcuni sali.
In particolare la cristallizzazione dell'ossalato acido di isoserinolo da etanolo, l'ortoclorobenzoato cristallizzato da isopropanolo e il meta nitrobenzoato cristallizzato da etanolo al 5% (p/p) di acqua, permettono la rimozione dell'isomero, serinolo, al di sotto dello 0,05%.
Il processo a) che prevede l'estrazione deve essere necessariamente affiancato ad altri processi di purificazione in quanto rappresenta un pretrattamento del composto di formula {I) qualora sia presente un elevato contenuto di impurezze organiche.
Partendo da contenuti di impurezze superiori al 5% si è in grado di rimuovere il 5-10% del contenuto di impurezze ad ogni estrazione. Sono facilmente rimovibili tutte le impurezze organiche sia provenienti dalle sintesi del composto di formula (I)e parzialmente le impurezze presenti nei recuperi di 3-aromino-l,2-propandiolo derivanti dai processi di sintesi dei mezzi di contrasto iodurati.
La sintesi dei sali e la loro cristallizzazione risulta efficace per abbassare il tenore di impurezze organiche da 3%-5% a un valore inferiore compreso tra 0,5% e 1%, qualora sia necessario tale processo può essere ripetuto.
In particolare la glicerina è facilmente rimossa, così tutti gli eventuali sottoprodotti che non sono in grado di dare dei sali con gli acidi citati, mentre le ammine terziarie e secondarie sono parzialmente rimosse in quanto i sali tendono ad avere maggior solubilità nei solventi rispetto ai sali del composto di formula (I).
I passaggi a), b), c) e d) possono anche non essere utilizzati qualora il contenuto dell'isomero, serinolo,sia minore dello 0,1% e il contenuto di inpurezze organiche totale ammonti allo 0,3%, in tal caso è opportuno eseguire direttamente la cristallizzazione a condizione che non siano presenti impurezze inorganiche o ioniche derivanti dai cicli di produzione dei mezzi di contrasto per radiografia.
La cristallizzazione da n-butanolo, in particolare, consente di rimuovere parzialmente l'isomero serinolo riducendone il contenuto da 0,3% a 0,05-0,1%.
L'utilizzo delle resine a scambio ionico permette di eliminare tutte le impurezze inorganiche partendo anche da contenuti superiori al 10% in tal caso sarà opportuno dimensionare opportunamente la quantità di resina da impiegare.
Impiegando le resine cationiche è possibile liberare la base libera dai suoi sali senza perdite di prodotto ed eliminare totalmente le sostanze ioniche derivanti dai cicli di produzione dei mezzi di contrasto.
Qualora siano presenti cane laterali ammine secondarie o terziarie, vd impurezze sopracitate, sarà opportuno scartare le frazioni coda di eluizione dalle resine cationiche in modo tale di poter ridurre il loro contenuto scartando la frazione finale.
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare :le metodiche di purificazione oggetto dell'invenzione.
ESÈMPIO 1
II prodotto di partenza è isoserinolo grezzo contenente 10% di sottoprodotti organici tra cui 0,7% serinolo e 8% di acido 5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossilico.
Si sospendono 456 g di acido ossalico biidrato in 410 g di etanolo al 6% in peso d'acqua.
Si prepara a parte una soluzione sciogliendo 300 g di isoserinolo grezzo in 300 g di etanolo al 6% di acqua in peso, si cola quindi in 30' la soluzione ottenuta nella sospensione contenente acido ossalico.
Dopo aggiunta si raffredda a 10°C per 4 ore.
Si filtra lavando con 150 g di etanolo al 100%.
Il prodotto ottenuto viene essiccato a 12 mmHg a 60*C per 12 ore.
Si ottengono 570 g di ossalato acido.
Liberazione della base
Il prodotto ottenuto viene sciolto in acqua ottenendo una soluzione al 15% in peso.
Tale soluzione viene percolata su 1300 di mrlesina cationica AMBERJET 1200 rigenerata in forma acida lavando quindi la resina a pH neutro.
Il serinolo viene quindi spostato dalla resina con 1300 di ml soluzione al 4,7% di ammoniaca acquosa eluendo con circa 2 BV/h.
Si lava la resina a pH neutro con acqua deionizzata (circa 2 litri).La soluzione ottenuta viene concentrata a residuo e ripresa con 300 g di n-butanolo.
Si raffredda a„-10*C, si mantiene a tale temperatura per 6 ore.
Si filtra il serinolo lavando con 60 g di n-butanolo raffreddato a 0'C, si essicca a 30*C sotto un vuoto di 3 mmHg per 12 ore.
Resa globale 75%
Sottoprodotti organici 0,1% di cui isoserinolo <0,05%.
ESEMPIO 2
Si sospendono in 2640 g di etanolo al 5% di acqua in peso 550 g di acido m-nitrobenzoico scaldando a 55eC, si caricano quindi 300 g di isoserinolo contenente 3% di sottoprodotti organici tra i quali 1% di serinolo.
Il carico del serinolo produce un innalzamento di temperatura di circa 10'C e la solubilizzazione completa.
Per raffreddamento a 15°C per 3 ore precipita il sale.
Si filtra il prodotto ottenuto lavando con 200 g di etanolo al 5% di acqua.
Il prodotto viene essiccato a 50 "C a 14 mmHg per 12 ore.
Si ottengono 790 g di sale.Resa 92,9%.
Liberazione della base
Il prodotto ottenuto viene sciolto in 1500 g di acqua ottenendo una soluzione al 15% in peso.
Tale soluzione viene percolata su 1300 di mrlesina cationica AMBERJET 1200 rigenerata in forma sodica lavando quindi la resina fino ad ottenere un eluato a conducibilità specifica < 30 μS/cm.
L1isoserinolo viene quindi spostato dalla resina con 1300 di ml soluzione al 4,7% di ammoniaca acquosa eluendo con circa 2 BV/h.
Si lava la resina a pH neutro con acqua deionizzata (circa 2 litri).La soluzione ottenuta viene concentrata a residuo e ripresa con
300 g di n-pentanolo
Si raffredda à -8'C, si mantiene a tale temperatura per 6 ore.
Si filtra l'isoserinolo lavando con 70 g di n-pentanolo raffreddato a 0‘C,si essicca a 30*C sotto un vuoto di 3 mmHg per 12 ore.
Resa globale 87%
Sottoprodotti organici 0,1% di cui serinolo <0,05%.
ESEMPIO 3
Si solubilizzano in 2000 g di isopropanolo 515,5 g di acido oclorobenzoico scaldando a 50°C.
Si solubilizzano a parte 300 g di isoserinolo contenente 3% di sottoprodotti organici tra i quali 1,5% di serinolo in 660 g di isopropanolo.
Si gocciola la soluzione di isoserinolo in quella dell'acido a 50" in 60'circa.
Si raffredda quindi a 0-5‘C mantenendo a questa temperatura per circa 2 ore.
Si filtra lavando con 400 g di isopropanolo raffreddato a 0‘C.
Si essicca il sale a 50°C a 14 mmHg ottenendo 792 g di sale.
Resa 96,8%
Liberazione della base
Il prodotto ottenuto viene sciolto in 1500 g di acqua ottenendo una soluzione al 15% in peso.
Tale soluzione viene percolata su 1300 di mlresina cationica AMBERJET 1200 rigenerata in forma sodica lavando quindi la resina fino ad ottenere un eluato a conducibilità specifica < 30 μS/cm.
L'isoserinolo viene quindi spostato dalla resina con 1300 di ml soluzione al 4,7% di ammoniaca acquosa eluendo con circa 2 BV/h.
Si lava la resina a pH neutro con acqua deionizzata (circa 2 litri). La soluzione ottenuta viene concentrata a residuo e ripresa con
400 g di iso-butanolo.
Si raffredda a -10°C,si mantiene a tale temperatura per 6 ore.
Si filtra l'isoserinolo lavando con 10 g di iso-butanolo raffreddato a 0°C, si essicca a 30’C sotto un vuoto di 3 mmHg per 12 ore.
Resa globale 93,5%
Sottoprodotti organici 0,1% di cui serinolo assente e ceneri assenti.
ESEMPIO 4
300 g di isóserinolo contenente 1% di sottoprodotti organici sono solubilizzati a 25”C in 300 g di n-butanolo.
Si raffredda la soluzione a -5'C e si lascia a tale temperatura per 12 ore.
Si filtra lavando con 240 g di n-butanolo raffreddato a 0°C.
Resa 95%
Contenuto di sottoprodotti organici totali 0,1% e ceneri assenti. ESEMPIO 5
300 g di isoserinolo contenente 1,5% di sottoprodotti organici, di cui 0,7% di serinolo, vengono scaldati a 50°C ottenendo un prodotto fuso.
Il fuso ottenuto viene trasferito in un imbuto separatore e lavato con 900 g di butilacetato per tre volte.
Il raffinato -ottenuto viene sciolto a 50“C in acqua ottenendo una soluzione grezza che viene eluita su 1300 d mil resina cationica AMBERJET 1200 rigenerata in forma acida e lavando con acqua fino a conducibilità specifica < 30 μS/cm.
L'isoserinolo viene poi spostato con 1400 di solu mzilone al 5% di ammoniaca acquosa eluendo con circa 2 EV/h lavando successivamente con acqua fino a pH neutro.
L'eluato viene concentrato sotto vuoto alla temperatura di 50 °C con evaporatore rotante fino ad ottenere un residuo indistillabile che viene ripreso due volte con 250 g di 2-butanolo e portato a residuo.
Il residuo viene ripreso con 200 g di 2-butanolo.
Si raffredda la soluzione ottenuta a -3’C mantenendo a tale temperatura per 4 ore e germinando.
Si filtra il solido ottenuto lavando con 30 g di solvente preraffreddato.
Si essicca il prodotto a 30’C per 12 ore a 12 mmHg.
Resa 56%
Contenuto di sottoprodotti organici totali 0,1* di cui serinolo 0,1%,ceneri assenti.
ESEMPIO 6
Si solubilizzano a parte 300 g di isoserinolo contenente 3% di sottoprodotti organici tra i quali 1,5% di serinolo in 600 g di acqua scaldando a 60’C, quindi si aggiungono a porzioni 626,5 g di acido ptoluensolfonico monoidrato.
Si concentra la soluzione sotto vuoto a 50àC fino ad ottenere un fuso con un contenuto di acqua compreso tra il 20% e il 40%.
Si caricano 600 g di etanolo assoluto portano la soluzione a riflusso.
Si distilla azeotropicamente reintegrando il solvente anidro fino ad ottenere un contenuto residuo di acqua attorno all'8%.
Si raffredda lentamente a 20’c mantenendo per 3 ore a tale temperatura.
Si filtra il sale ottenuto lavando con 100 g di etanolo anidro. Il sale ottenuto (circa 700 g) viene sciolto in acqua ottenendo una soluzione al 10% circa.
Si eluisce tale soluzione su 5000 di r melsina anionica Amberlite IRA 420 e si lava con acqua fino ad ottenere pH neutro.
La soluzione acquosa ottenuta viene concentrata a residuo e cristallizzata secondo le modalità descritte nell'esempio 5.
Resa 68%
Sottoprodotti organici < 0,1% e ceneri assenti.
Claims (35)
1. Processo per la preparazione di 3-ammino-l,2-propandiolo, con un contenuto di impurezze organiche minore dello 0,1% e impurezze inorganiche minori dello 0,05%,comprendente i seguenti passaggi:
a) estrazione di 3-ammino-l,2-propandiolo impiegando esteri dell!acido acetico con alcoli con catena lineare o ramificata con un numero di atomi di carbonio conpresi tra 1 e 5 o solventi alcolici del tipo Alc-OH dove Alc è una catena lineare o ramificata con un numero di atomi di carbonio da 3 a 7;
b) formazione dei sali di 3-ammino-l,2-propandiolo con un acido scelto nel gruppo costituito da:acido ossalico, un acido X-Ph-COOH,dove X è un sostituente all'anello fenilico Ph corrispondente a H, Cl, NO2, Br o un gruppo alchile lineare o ramificato (C1-C4)e acido ptoluensolfonico;
c) cristallizzazione del sale formato nel passaggio a) in solventi alcolici del tipo R-OH,dove R è una catena lineare o ramificata con un numero di atomi di carbonio da 1 a 6,oppure glicoli monoalchileteri della classe degli alchilcellosolvi (C3-C7), con contenuti di acqua variabili da 0,5% a 60% a seconda del solvente impiegato; d) liberazione e purificazione del sale mediante l'uso di resine a scambio ionico a dare il composto di formula (I)sotto forma di base libera;
e) purificazione della base libera mediante cristallizzazione impiegando alcoli del tipo R-OH.
2. Processo, secondo la rivendicazione 1, in cui il solvente impiegato nel passaggio a) è scelto fra n-acetato di butile o il n-pentanolo.
3. Processo, secondo la rivendicazione 1, in cui il solvente di cristallizzazione nel passaggio c) è scelto nel gruppo costituito da: metanolo,etanolo,n-butanolo,2-butanolo,2-metossietanolo.
4. Processo, secondo la rivendicazione 1, in i sali di 3-ammi_no-l,2-propandiolo sono formati con i seguenti acidi:acido orto clorobenzoico, acido meta nitrobenzoico,acido ossalico,acido para-toluensolfonico.
5. Processo, secondo la rivendicazione 4, in cui si ottiene la rimozione conpieta dell'isomero 2-ammino-l,3-propandiolo al di sotto dello 0,05% mediante la formazione dei sali con l'acido orto clorobenzoico, l'acido meta nitrobenzoico o l'acido ossalico.
6. Processo, secondo la rivendicazione 5, in cui la cristallizzazione dell'ossalato acido di 3-ammino-l,2-propandiolo è effettuata in etanolo.
7. Processo, secondo la rivendicazione 5, in cui la cristallizzazione dell'ortoclorobenzoato è effettuata in isopropanolo.
8. Processo, secondo la rivendicazione 5, in cui la cristallizzazione del meta nitrobenzoato è effettuata in etanolo al 5% (p/p)di acqua.
9. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui l'ottenimento della base libera da questi sali avviene mediante l'impiego di resine cationiche rigenerate in forma sodica o acida.
10. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui le resine sono scelte nel gruppo costituito da: C 20 MB, AmberliteW IR 120, l'Amberjet(R) 1200,C 100 E,C 350 MB.
11. Processo secondo la rivendicazione 6 ,in cui il composto di formula (I) viene recuperato per spostamento dalla resina con una soluzione di ammoniaca acquosa.
12. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui l'andamento dello spostamento dalla resina di 3-ammino-l,2-propandiolo viene seguito mediante osservazione del pH e frazionando in maniera tale da scartare le frazioni più ricche di impurezze.
13. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui l'ottenimento della base libera da questi sali avviene mediante l'impiego di resine anioniche forti.
14. Processo secondo la rivendicazione 10, in cui le resine sono scelte nel grippo costituito da: Amberlite(R) IRA 420,A 400 Purolite,SA 12 A, SER-P.
15. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui si utilizzano in sequenza resine anioniche e cationiche.
16. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la cristallizzazione della base libera si effettua con un contenuto di acqua compreso tra 0,5% e 5% in fase di precipitazione, a temperature comprese tra -15*C e 0'C a seconda del tipo di solvente impiegato.
17. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui la cristallizzazione della base libera si effettua in un solvente scelto nel gruppo costituito da:n-butanolo, 2-butanolo, isobutanolo e n-pentanolo.
18. Processo per la preparazione di 3-ammino-l,2-propandiolo, con un contenuto di serinolo minore dello 0,05% e impurezze inorganiche minori dello 0,05%,qualora il contenuto di impurezze organiche nel prodotto di partenza ammonti a un massimo di 0,3% e il contenuto dell'isomero serinolo sia minore dello 0,15%, conprendente la purificazione della base libera mediante cristallizzazione inpiegando alcoli del tipo R-OH, in cui R-OH ha gli stessi significati della rivendicazione 1.
19. Procedimento per la purificazione di isoserinolo, comprendente i seguenti passaggi:
a) estrazione di isoserinolo impiegando esteri dell'acido acetico con alcoli con catena lineare o ramificata con un numero di atomi di carbonio conpresi tra 1 e 5 o solventi alcoolici a catena alifatica lineare o ramificata avento da 3 a 7 atomi di carbonio;
b) formazione di in sale di isoserinolo con un acido scelto nel gruppo costituito da:acido ossalico,un acido di formula X-Ph-COOH,dove X e1 un sostituente su qualsiasi posizione dell'anello fenilico Ph scelto tra idrogeno, Cl, NO2, Br, alchile lineare o ramificato avente da 1 a 4 atomi di carbonio, e acido p-toluensolfonico;
c) cristallizzazione del sale ottenuto nel passaggio b) in un solvente scelto tra un alcol R-OH,dove R e' una catena alchilica lineare o ramificata avente da 1 a 6 atomi di carbonio, e un glicol monoalchiletere della classe degli alchilcellosolve aventi da 3 a 7 atomi di carbonio,detto solvente comprendente un contenuto di acqua variabile tra 0,5 e 60%;
d) liberazione e purificazione del sale mediante passaggio su resine a scambio ionico a dare isoserinolo sotto forma di base libera;
e) purificazione della base libera mediante cristallizzazione da un alcol come definito nel passaggio c).
20. Procedimento secondo la rivendicazione 19, nel quale la temperatura di estrazione nel passaggio a)e'compresa fra 20 e 50’c.
21. Procedimento secondo la rivendicazione 19,nel quale il solvente di cristallizzazione del passaggio c) e' scelto fra 2-metossietanolo, etanolo,n-butanolo, 2-butanolo e metanolo.
22. Procedimento secondo la rivendicazione 19, nel quale il sale ottenuto nel passaggio c) e' scelto fra ossalato, o-clorobenzoato e innitrobenzoato.
23. Procedimento secondo la rivendicazione 22, nel quale il sale e1 l'ossalato acido, la quantità' di acqua varia tra 0 e 30% e il rapporto tra solvente e prodotto varia da 0,5:1 a 6:1 parti in peso.
24. Procedimento secondo la rivendicazione 22, nel quale il sale e' scelto fra clorobenzoato e nitrobenzoato, la quantità’ di acqua varia tra 0 e 30% e il rapporto tra solvente e prodotto varia da 1:0,5 a 1:5 parti in peso e la liberazione della base e'condotta mediante passaggio su resine solfoniche rigenerate.
25. Procedimento secondo la rivendicazione 22, nel quale il sale e' paratoluensolfonato, la quantità' di acqua varia tra 0 e 30% e il rapporto tra solvente e prodotto varia da 1 a 5 parti in peso e la liberazione della base e' condotta mediante passaggio su resine anioniche forti rigenerate in forma di base libera o cloruro.
26. Procedimento secondo la rivendicazione 19, nel quale la resina inpiegata nel passaggio d) e' scelta fra DUOLITE C20 MB, IR 120, AMBERJET 1200, PUROLITE C100 e, PUROLITE A400, AMBERLITE IRA 420, PUROLITE A400.
27. Procedimento secondo la rivendicazione 19 o 24-26, nel quale l'isoserinolo viene spostato dalla resina mediante ammoniaca acquosa.
28. Procedimento secondo la rivendicazione 27, nel quale la soluzione di ammoniaca acquosa e’al 4,7%.
29. Procedimento secondo la rivendicazione 19 e una qualsiasi delle rivendicazioni 23-28, nel quale le resine anioniche e cationiche sono poste in sequenza.
30. Procedimento secondo la rivendicazione 19, nel quale l’alcol di cristallizzazione del passaggio e) ha un contenuto di acqua conpreso fra 0,5 e 5%.
31. Procedimento secondo la rivendicazione 19 o 30 nel quale l'alcol di cristallizzazione e'scelto fra n-butanolo, 2-butanolo, isobutanolo e npentanolo.
32. Procedimento per la purificazione di isoserinolo, conprendente la cristallizzazione della base libera da un alcol R-OH, dove R e' una catena alchilica lineare o ramificata avente da 1 a 6 atomi di carbonio, detto alcol comprendente un contenuto di acqua variabile tra 0,5 e 5%.
33. Procedimento per la purificazione di isoserinolo, in particolare dal suo isomero serinolo conprendente i seguenti passaggi:
a) formazione di un sale di isoserinolo con un acido scelto nel gruppo costituito da:acido ossalico,un acido di formula X-Ph-COOH,dove X e’ un sostituente su qualsiasi posizione dell'anello fenilico Ph scelto tra idrogeno, Cl, NO2, Br, alchile lineare o ramificato avente da 1 a 4 atomi di carbonio e acido p-toluensolfonico;
b) cristallizzazione del sale ottenuto nel passaggio b) in un solvente scelto nel grippo costituito da un alcol R-OH,dove R e' una catena alchilica lineare o ramificata avente da 1 a 6 atomi di carbonio e un glicol monoalchiletere della classe degli alchilcellosolve aventi da 3 a 7 atomi di carbonio,detto solvente comprendente un contenuto di acqua variabile tra 0,5 e 60%;
c) liberazione e purificazione del sale mediante passaggio su resine a scambio ionico a dare isoserinolo sotto forma di base libera;
d) purificazione della base libera mediante cristallizzazione da un alcol come definito nel passaggio b).
34. Procedimento secondo la rivendicazione 33,nel quale il solvente di cristallizzazione del passaggio b)e'n-butanolo.
35. Isoserinolo caratterizzato dal fatto che il contenuto massimo di serinolo e'0,1%.
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