KR100539047B1 - 아미노알콜의 제조 방법 - Google Patents

아미노알콜의 제조 방법 Download PDF

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KR100539047B1
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디브라 에스.피.에이.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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Abstract

본 발명은 0.1 % 미만의 유기 불순물 함량 및 0.05 % 미만의 무기 불순물 함량을 갖는, 이소세리놀이라고 통상 알려져 있는 3-아미노-1,2-프로판디올의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

아미노알콜의 제조 방법{A Process for the Preparation of an Aminoalcohol}
<실시예 1>
출발 생성물은 0.7 %가 세리놀이고 8 %가 5-아미노-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산인 유기 부산물을 10 % 함유하는 이소세리놀 조화합물이다.
이수화 옥살산 456 g을 물 6 (중량)%를 함유하는 에탄올 410 g 중에 현탁시킨다.
물 6 (중량)%를 함유하는 에탄올 300 g 중의 이소세리놀 조화합물 300 g을 별도로 용해시켜서 용액을 제조한 다음, 얻은 용액을 30초 후에 옥살산이 함유되어 있는 현탁액으로 적가한다. 첨가 후, 이 혼합물을 10 ℃에서 4 시간 동안 냉각시킨 다음, 100 % 에탄올 150 g으로 여과 세척하였다. 얻어진 생성물을 60 ℃에서 12 시간 동안 12 mmHg하에 건조시켜 산 옥살레이트 570 g을 수득하였다.
<염기의 유리>
얻어진 생성물을 물에 용해시켜 15 중량%의 용액을 얻었다.
상기 용액을 산성 형태로 재생된 양이온성 수지 앰버제트 1200의 1300 ml에서 추출시킨 다음, 수지를 중성 pH가 될 때까지 세척하였다. 이어서, 4.7 %의 암모니아 수용액 1300 ml를 약 2 BV/h를 용출시키면서 수지로부터 이소세리놀을 치환시켰다.
이 수지를 탈이온수 (약 2 리터)로 중성 pH가 될 때까지 세척하였다. 결과의 용액을 잔류물로 농축시키고, 이를 n-부탄올 300 g 중에 용해시킨 다음, -10 ℃로 냉각시키고, 이 온도를 6 시간 동안 유지시켰다.
세리놀을 여과하고, 0 ℃에서 냉각된 n-부탄올 60 g으로 세척하고, 12 시간 동안 3 mmHg 진공하에 30 ℃에서 건조시켰다.
총 수율 75 %
이소세리놀이 0.05 % 미만인 유기 부산물 0.1 %.
<실시예 2>
5 (중량)%의 물을 함유하는 에탄올 2640 g을 55 ℃로 가열시키면서 m-니트로벤조산 550 g 중에 현탁시킨 다음, 1 %가 세리놀인 유기 부산물 3 %를 함유하는 이소세리놀 300 g을 첨가하여 온도를 약 10 ℃ 상승시키고, 완전히 용해시켰다.
15 ℃로 3 시간 동안 냉각시켜 염을 침전시킨 다음, 이를 여과하고, 5 (중량)%의 물을 함유하는 에탄올 200 g으로 세척하였다.
생성물을 12 시간 동안 14 mmHg하에 50 ℃에서 건조하여 염 790 g이 얻어졌다. 수율: 92.9 %.
<염기의 유리>
얻어진 생성물을 물 1500 g 중에 용해시켜 15 중량%의 용액을 얻었다.
상기 용액을 나트륨 형태로 재생된 양이온성 수지 앰버제트 1200의 1300 ml로 추출시킨 다음, 수지를 세척하여 30 μS/cm 미만의 비전도도를 갖는 용출물이 얻어졌다.
이어서, 4.7 % 암모니아 수용액 1300 ml를 약 2 BV/h로 용출시키면서 수지로부터 이소세리놀을 치환시켰다.
이 수지를 (약 2 리터의) 탈이온수로 중성 pH가 될 때까지 세척하였다. 결과의 용액을 잔류물로 농축시키고, 이를 n-펜탄올 300 g 중에 용해시킨 다음, -8 ℃로 냉각시키고, 이 온도를 6 시간 동안 유지시켰다.
이소세리놀을 여과하고, 0 ℃에서 냉각된 n-펜탄올 70 g으로 세척하고, 12 시간 동안 3 mmHg 진공하에 30 ℃에서 건조시켰다.
총 수율 87 %
세리놀이 0.05 % 미만인 유기 부산물 0.1 %.
<실시예 3>
o-클로로벤조산 515.5 g을 50 ℃로 가열시키면서 이소프로판올 2000 g 중에 용해시켰다.
1.5 %가 세리놀인 유기 부산물 3 %를 함유하는 이소세리놀 300 g을 이소프로판올 660 g 중에 별도로 용해시켰다.
이소세리놀 용액을 약 60 초 후에 50 ℃에서 산에 적가한 다음, 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 이 온도를 2 시간 동안 유지시켰다.
얻어진 염을 여과하고, 0 ℃로 냉각된 이소프로판올 400 g으로 세척하고, 14 mmHg하에 50 ℃에서 건조하여 염 792 g을 수득하였다.
수율 96.8 %
<염기의 유리>
얻어진 생성물을 물 1500 g 중에 용해시켜 용액 15 중량%를 수득하였다.
상기 용액을 나트륨 형태로 재생된 양이온성 수지 앰버제트 1200의 1300 ml로 추출시킨 다음, 수지를 세척하여 30 μS/cm 미만의 비전도도를 갖는 용출액을 수득하였다.
이어서, 4.7 % 암모니아 수용액 1300 ml를 약 2 BV/h로 용출시키면서 수지로부터 이소세리놀을 치환시켰다.
이 수지를 (약 2 리터의) 탈이온수로 중성 pH가 될 때까지 세척하였다. 결과의 용액을 잔류물로 농축시키고, 이를 이소부탄올 400 g 중에 용해시킨 다음, -10 ℃로 냉각시키고, 이 온도를 6 시간 동안 유지시켰다.
이소세리놀을 여과하고, 0 ℃에서 냉각된 이소부탄올 10 g으로 세척하고, 12 시간 동안 3 mmHg 진공하에 30 ℃에서 건조시켰다.
총 수율 93.5 %
세리놀이 거의 없는, 무회(ash-free) 유기 부산물 0.1 %.
<실시예 4>
1 %의 유기 부산물을 함유하는 이소세리놀 300 g을 n-부탄올 300 g 중에 25 ℃에서 용해시켰다.
이 용액을 -5 ℃로 냉각시키고, 이 온도를 12 시간 동안 유지시켰다. 이 잔류물을 여과하고, 0 ℃에서 냉각된 n-부탄올 240 g으로 세척하였다.
수율 95 %
무회 유기 부산물 총 함량 0.1 %.
<실시예 5>
0.7 %가 세리놀인 유기 부산물을 1.5 % 함유하는 이소세리놀 300 g을 50 ℃로 가열하여 용융 생성물을 얻은 후, 이를 분별 깔때기로 옮겨서 부틸 아세테이트 900 g으로 3회 세척하였다.
얻어진 생성물을 50 ℃에서 물 중에 용해시켜 산성 형태로 재생된 양이온성 수지 앰버제트 1200의 1300 ml로 용출시킨 조용액을 얻고, 물로 세척하여 30 μS/cm 미만의 비전도도를 얻었다.
이어서, 5 % 암모니아 수용액 1400 ml를 약 2 BV/h로 용출시키면서 이소세리놀을 유리하고, 이후에 물로 중성 pH가 될 때까지 세척하였다.
용출물을 회전식 증발기에서 50 ℃의 온도에서 진공하에 농축시켜 증류될 수 없는 잔류물을 얻고, 이를 2-부탄올 250 g 중에 2회 용해시키고, 증발 건조시켰다.
잔류물을 2-부탄올 200 g 중에 용해시키고, 결과의 용액을 -3 ℃에서 냉각시키고, 4 시간 동안 이 온도를 유지시키고, 반복하였다.
얻어진 고체를 여과하고, 추출 용매 30 g으로 세척하였다. 생성물을 12 mmHg하에 12 시간 동안 30 ℃에서 건조시켰다.
수율 56 %
0.1 %의 세리놀이 있는, 무회 유기 부산물 총 함량 0.1 %.
<실시예 6>
1.5 %가 세리놀인 유기 부산물을 3 % 함유하는 이소세리놀 300 g을 60 ℃로 가열시키면서 물 600 g 중에 용해시킨 다음, 일수화 p-톨루엔술폰산 626.5 g을 나누어서 첨가하였다.
이 용액을 50 ℃에서 진공하에 농축시켜 물 함량이 20 내지 40 %인 용융 생성물을 수득하였다. 무수 에탄올 600 g을 첨가하고, 용액을 환류시켰다.
깨끗한 무수 용매를 물의 잔류 함량이 약 8 %로 될 때까지 첨가하면서 이 용액을 공비 증류시켰다.
이 용액을 20 ℃에서 천천히 냉각시키고, 이 온도를 3 시간 동안 유지시켰다. 염을 여과하고, 무수 에탄올 100 g으로 세척하였다.
얻어진 염 (약 700 g)을 물 중에 용해시켜 약 10 % 용액을 얻었다.
상기 용액을 음이온성 수지 앰버라이트 IRA 420의 5000 ml에 용출시키고, 중성 pH가 될 때까지 물로 세척하였다.
얻어진 수용액을 실시예 5에서 설명된 방법에 따라 잔류물로 농축시키고, 결정화시켰다.
수율 68 %
무회 0.1 % 미만의 유기 부산물.
통상 이소세리놀(isoserinol)로 알려진 하기 화학식 I의 3-아미노-1,2-프로판디올은 비이온성 요오드화 X-선 조영제(contrast agent)의 구성 단위로서 뿐만 아니라 소염제, 진통제 및 화장품의 합성에 널리 사용된다.
상기 생성물은 공업상 주로 요헥솔, 요펜톨, 요프로미드, 요베르솔, 욕실란, 요딕산올과 같은 여러가지 비이온성 X-선 조영제의 합성에 사용된다.
의사나 의약품 판매 인허가 관청은 환자에게 부작용이나 독성 작용의 위험을 최소화하기 위해 불순물이 극소량인 약물을 요구한다.
요오드화 조영제에 관한 한, 이러한 요구 조건은 약물의 총 투여량이 다른 의약품에 비해 훨씬 많기 때문이다. 예를 들어, 조영제의 주사 투여량은 150 g에 다다를 수 있으며, 심지어 이를 넘을 수도 있다.
따라서, 임의의 부산물의 형성을 피하고 최종 생성물의 고순도 조건을 만족시키기 위해 고순도의 화학식 I의 화합물이 매우 중요하다.
화학식 I의 여러가지 정제 방법이 문헌에 보고되어 있으며, 감압 증류법 (예를 들어, 유럽 특허 제470004호 참조) 이외에 항상 감압하에서 조생성물 중에 함유되어 있는 물을 제거하는 방법 (일본 특허 제3063251호) 또는 역시 감압하에서 용액을 탈색시키는 방법 (일본 특허 제3086851호)들이 가장 폭넓게 사용된다.
그럼에도 불구하고, 상기 생성물은 1 내지 3 % 범위의 불순물을 함유하는 채로 시판된다 (예를 들어, 알드리치(ALDRICH) 또는 머크(MERCK)사로부터 시판되는 제품 참조).
암모니아와 반응하는, 합성을 위한 주요 출발 단위체는 글리시돌 또는 3-클로로-1,2-프로판디올 (예를 들어, 일본 특허 제03063251 A2호; 독일 특허 제3830351 A1호; 독일 특허 제3014129 A1호; 독일 특허 제3014109 A1호; 독일 특허 제3014098 A1호를 참조)이고, 글리세린, 세리놀, 3-클로로프로판-1,2-디올, 비스(2,3-디히드록시프로필)아민, tert(2,3-디히드록시프로필)아민이 주요 유기 불순물로 생길 수 있으며, 몇몇 문헌에 기재되어 있기도 하다.
조영제를 회수하여 얻은 화학식 I의 화합물의 경우에는, 이런 불순물 외에도 염산 및 황산과 같은 몇몇 무기산 및 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산과 같은 부산물도 고려해야 한다.
3-아미노-1,2-프로판디올 중에 존재하는 불순물의 형태 및 함량에 따라 다른 정제 방법을 선택할 수 있다.
유기 불순물 중에서도, 세리놀은 완전한 제거가 매우 어려운데, 이는 세리놀이 화학식 I의 화합물과 유사한 화학 특성을 갖기 때문이다.
본 발명은 출발 생성물에 존재하는 불순물에 따라 유리 염기 및 염으로서의 생성물에 모두 직접 사용할 수 있는, 화학식 I의 화합물의 신규한 정제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은
a) 아세트산과 (C1-C5) 직쇄 또는 분지쇄 알콜의 에스테르 또는 화학식 Alc-OH (여기서, Alc는 (C3-C7) 직쇄 또는 분지쇄임)의 알콜 용매를 사용하여 화학식 I의 화합물을 추출하는 단계;
b) 옥살산, X-Ph-COOH산 (여기서, X는 페닐 고리 Ph에 있는 치환체, 예를 들면 H, Cl, NO2, Br 및 (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 및 p-톨루엔술폰산으로 구성된 군 중에서 선택된 산으로 화학식 I의 화합물의 염을 형성시키는 단계;
c) 사용된 용매에 따라 0.5 내지 60 %의 물 함량을 갖는, 화학식 R-OH (여기서, R은 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)의 알콜 용매 또는 (C3-C7) 알킬셀로솔브류의 모노알킬에테르 글리콜을 사용하여 b) 단계에서 형성된 염을 결정화시키는 단계;
d) 이온 교환 수지를 사용하여 염을 유리 및 정제시켜 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물을 얻는 단계;
e) 화학식 R-OH의 알콜을 사용하여 결정화에 의해 유리 염기를 정제하는 단계
를 포함하는, 0.1 % 미만의 유기 불순물 함량 및 0.05 % 미만의 무기 불순물 함량을 갖는 생성물을 얻는 화학식 I의 화합물을 정제하는 방법을 제공하는 것이다.
물에 용해되어 있거나 또는 용융되어 있는 생성물로부터의 유기 불순물을 1차적으로 20 내지 50 ℃의 용매로 추출하여 대강 제거한다.
상기 절차는 공업 규모로 연속 수행이 가능하므로, 유기 용매에 의해 추출된 불순물을 1차적으로 대강 제거하는 것이 효과적으로 수행된다. 유기 불순물이 존재한다면 n-부틸 아세테이트 또는 n-펜탄올을 사용하여 상당량을 제거할 수 있다.
생산 싸이클이나 상기 조영제의 회수 싸이클로부터의 매우 불순한 조생성물에서 출발하여 불순물 중 약 20 %는 보통 제거될 수 있다.
원칙적으로는, 화학식 I의 화합물의 염의 제조 및 그의 결정화는 몇몇 염에 있어서 무엇보다도 글리세린, 3-클로로프로판-1,2-디올 및 세리놀에 관한 한 매우 고순도의 생성물을 제공하는, 선택적 방법이다.
염의 결정화는 물, 물-유기 또는 유기 매질 중에서 수행될 수 있다.
이 경우, 사용된 용매는 화학식 R-OH의 알콜 또는 (C3-C7) 알킬셀로솔브류의 모노알킬에테르 글리콜이다. 2-메톡시에탄올, 에탄올, n-부탄올, 2-부탄올 및 메탄올이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 보통 물에 녹으며, 20 내지 80 ℃ 온도의 수성 매질 중에서 특정 산과 반응한다.
그 후, 용매를 첨가하고 20 내지 -5 ℃의 온도로 점차 냉각시켜 염을 침전시킨다.
물의 백분율은 염 및 사용된 용매에 따라 0.5 내지 60 %(w/w)의 범위일 수 있다.
정제법이 밝혀져 있는 화학식 I의 염으로는 히드로클로라이드, 산 옥살레이트, 화학식 X-Ar-COOH의 벤조에이트, 파라톨루엔술포네이트가 있다. 보다 특히, 오르토-클로로벤조산, 메타-니트로벤조산과의 염 및 옥살산과의 산 염은 2-아미노-1,3-프로판디올의 이성질체의 완전한 제거가 가능하다.
또한, 상기 염으로부터 유리 염기를 제조하는 d) 단계를 이온 교환 수지를 사용하여 수행할 때, 무기 불순물이 완전히 제거되어 원하는 순도 조건의 최종 생성물이 얻어진다는 것이 밝혀졌다.
양이온 또는 음이온 교환 수지를 개별적으로 또는 연속으로 사용하여 사실상 수지 자체에 의해 수행되는 크로마토그래피 작용에 의해 더 정제된 유리 염기를 얻는다.
이러한 기술은 알칼리 염기 또는 알칼리 토염기를 사용하여 상기 유리 염, 특히 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화 칼슘을 얻는 화학적 방법과 비교하여 주목할만하게 혁신적이다.
이어서, c) 단계로부터 생성된 조염을 물에 용해시켜 양이온 수지에서 유리시킨다.
C 20 MB (듀올라이트사(Duolite) 제품), IR 120 및 앰버제트(Amberjet) 1200 (롬 & 하스사(Rhom & Haas) 제품) 또는 대안적으로 수지 C 100 E (푸롤라이트사 (Purolite) 제품) 또는 C 350 MB (다우사(Dow) 제품)이 바람직한 수지이다.
앰버라이트 IRA 420 또는 푸롤라이트 A 400이 바람직한 음이온 수지이다. 어떤 경우든지, 다른 제조 회사 제품의 유사한 양이온 교환제를 사용할 수 있다.
이어서, 암모니아 수용액을 용출시켜 양이온 수지로부터 이소세리놀을 회수한다.
특히, 수지에 결합된 이소세리놀을 용출시키기 위한 염기로서 4.7 %의 암모니아 수용액을 사용함으로써 무기 불순물을 완전히 제거한다. 사실상, 과량의 암모니아는 유리 염기에 관한 재결정 기술을 사용하기 전에 증발에 의해 용이하게 제거할 수 있다.
생성물의 유의한 손실 없이 염을 유리 염기로 변형시키는 방법으로서 상기에서 이미 언급된 기술은 수지 자체에 의해 염화할 수 없는 유기 부산물을 제거하는데 있어서, 일반적으로는 조용액을 탈색시키는데 있어서 공업 규모에서 이롭게 사용된다.
상기 기술의 또 다른 잇점은 유동 셀과 함께 장착된 전위차계, 전도도계 및 굴절계에 의해 공정 자동화가 용이하다는 점이다.
또한, 상기 방법은 요헥솔, 요메프롤, 요펜톨 등과 같은 비이온성 X-선 조영제의 생산 싸이클로부터 이소세리놀을 회수하는 경우 매우 성공적이다.
회수된 조생성물은 사실상 상기 방법으로부터 트리요오도아미노이소프탈산, 트리요오도히드록시이소프탈산 또는 유사한 화합물과 같은 부산물 (여기서, 아미노 또는 페놀기는 알킬화, 아미드화, 에스테르화 또는 에테르화되었음)을 상당한 양으로 함유할 수 있다. 이런 경우, 수지를 사용하여 화학식 I의 정제 화합물을 회수하면서 요오드화 부산물을 용이하게 제거한다.
음이온성 수지를 사용하는 경우, 이소세리놀은 용출액에서 직접 얻어지는 반면, 산은 수지에 의해 염화된다.
이런 방법은 이소세리놀에 비해 고염기도인 3급 아민 수지를 사용하게 만든다.
이 방법은 유리 염기가 이소세리놀을 염화하는 산 혼합물을 함유하는 조용액으로부터 얻어지는 경우 특히 이로울 수 있다. 이로써, 수지가 Cl- 형태로 재생되는 경우, 유리 염기 또는 히드로클로라이드는 용이하게 직접 수득될 수 있다.
순차적으로 (음이온 및 양이온) 수지를 사용하여 제1 칼럼에서는 염기를 유리시키고, 제2 칼럼에서는 크로마토그래피에 의해 염기성 물질로부터 이를 정제시키는데, 이미 언급된 3급 및 2급 아민과 같은 부산물이 풍부한 헤드 및 테일은 버린다.
사용된 용매에 따라 용매 중의 물 함량이 0.5 내지 5 %의 범위일 때, 유리 염기의 결정화가 일어난다. 이 방법에 의해, 사용된 용매에 따라 -15 내지 0 ℃ 범위의 온도에서 침전이 일어난다. n-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올 및 n-펜탄올이 바람직한 용매이다.
상기 설명된 기술은 X-선 조영제의 생산 싸이클로부터 유기 부산물의 제거를 가능케 함으로써 세리놀을 회수하는데도 중요한 도구가 될 수 있다는 것을 강조해야 한다.
본 발명은 기재된 방법을 연속으로 및 개별적으로 사용하고, 최종 단계로 유기 용매 중의 유리 염기를 결정화하여 고순도가 달성될 수 있다는 점에서 매우 혁신적이다.
이온 교환 수지를 사용하는 크로마토그래피 정제 방법 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 상이한 염의 결정화 방법 및 추출 기술이 특히 혁신적이다.
상기 방법들이 공업 규모에서 널리 사용 가능하고, 고품질의 생성물을 얻는다는 점에서 이롭다.
현재, 화학식 I의 화합물의 염 및 유리 염기 모두로 시판되는 모든 생성물은 일반적으로 0.4 내지 2 % 범위의 유기 물질의 잔류 함량을 갖는다. 게다가, 0.1 % 미만의 수준까지로 낮게 이성질체의 제거율이 항상 보장되는 것은 아니다.
본 발명의 방법은 유기 물질의 잔류 함량은 0.1 %이며 잔류 무기 물질은 거의 없는 순수한 생성물을 제공하며, 이성질체를 완전히 또는 어떻게 해서든지 0.1 % 미만의 함량까지 제거한다.
아미노 프로판디올의 품질을 평가하기 위해 사용된 분석 방법이 문헌 [F. Uggeri 외, Journal of Chromatography, 432, 1988]에 보고되어 있다.
본 발명의 목적을 더 설명하기 위해, 종류에 따라 세분화된, 화학식 I의 화합물에 사용될 수 있는 염을 하기의 실시예에서 설명되는 작업 방법에서 보고한다.
1) 산 옥살레이트
세리놀과는 달리, 이소세리놀은 그의 이성질체 및 일반적으로 다른 부산물을 제거하는 그의 정제 단계에서 이롭게 사용될 수 있는 산 옥살레이트를 형성할 수 있다 [Chem. Pharm. Bull., 122, 1983].
이 염은 용해도가 높기 때문에 물로부터 결정화될 수는 없지만, 상기 언급된 조건하에서 유기 또는 물-유기 용액으로부터는 용이하게 결정화될 수 있다.
결정화에 사용되는 물의 양은 0 내지 30 % 범위일 수 있으며, 용매 대 생성물의 비는 0.5:1 내지 6:1의 중량부의 범위일 수 있다.
2) 벤조에이트
벤조산 및 몇몇 유도체 (예를 들면, 클로로벤조에이트 및 니트로벤조에이트)로 수득가능한 염은 그의 정제 활성으로 인해 특히 중요하다.
특히 메타-니트로벤조에이트 및 오르토클로로-벤조에이트의 경우, 셀리놀이 1.5 %의 초기 최대 함량으로 존재하는 경우 세리놀을 완전히 제거한다는 점에서 몇몇 방법은 이소세리놀에 관한 한 특히 흥미롭다.
원칙상, 벤조에이트는 옥살레이트에 대해 상기에서 설명된 방법 (수지 및 결정화 방법을 사용)으로 회수된 화학식 I의 화합물 중의 유기 부산물의 함량을 0.1 % 미만 수준까지 감소시킬 수 있으며 수율은 95%를 넘는다.
이소세리놀은 벤조산, 및 할로겐 또는 니트로기가 오르토, 메타 또는 파라 위치에 모노 치환된 벤조에이트에 의해 용이하게 염화된다.
상기에서 이미 언급된 용매를 사용할 수 있다.
염 대 용매의 비는 1:0.5 내지 1:5 중량부의 범위일 수 있다. 염의 결정화는 -5 내지 0 ℃에서 수행한다.
유리 염기 또한 염으로부터 이온 교환 수지에 의해 얻어진다. 수용성의 염화 벤조에이트의 제거를 촉진시키기 위해 나트륨 염 형태로 재생된 술폰산 수지를 사용하는 것이 적당하다. 그 후, 유리 염기가 결정화된다.
3) 파라-톨루엔술포네이트
이소세리놀은 파라톨루엔술폰산에 의해 용이하게 염화된다. 이 염은 또한 상기 언급된 용매로부터 결정화될 수 있다.
이 경우에서도 마찬가지로, 효과적인 정제법으로 대부분의 유기 부산물, 그 중에서도 글리세린이 완전하게 제거되어 높은 수율을 얻을 수 있다.
염/용매 비는 1 내지 5 중량부의 범위일 수 있고, 결정화 온도는 -5 내지 0 ℃의 범위일 수 있다. 85%가 넘는 수율을 얻을 수 있다.
결과적으로, 용매 중에서의 보다 높은 용해도를 이용하여 보다 친유성 특성을 갖는 몇몇 유기 불순물을 제거하며, 특히 저분자량 알콜 중에서 보다 용해성인 일염기성 염을 제공하여 2,3-디아미노프로판올과 같은 2개의 아미노기를 갖는 물질을 제거하는 것이 가능하다.
나트륨 형태로 재생된 술폰산 양이온 수지를 사용하는 방법이 비록 사용될 수는 있지만, 염을 유리 염기로 변형시키는데 있어서는 편리하지 않다.
한편, 상기 염에 있어서 수지에는 파라톨루엔술폰산을 결합시키고 용액 중에는 히드로클로라이드 또는 유리 염기를 회수하기 위해 유리 염기 또는 클로라이드 형태로 재생된 강한 음이온성 수지를 사용하는 것이 보다 편리하다.
앰버라이트 IRA 420 (롬 & 하스사 제품) 및 A 400 (푸롤라이트사 제품)이 바람직한 수지이다.
다른 제조 회사에 의해 제조된, 시판중인 유사한 수지를 사용할 수도 있다.
이어서, 얻어진 유리 염기를 우수한 수율로 결정화시킨다.
조생성물이 불순물을 소량 함유할 경우에는 a), b), c), d) 단계 중 1 단계 이상을 생략할 수 있다.
세리놀 이성질체를 완전히 제거해야할 경우에는, 이런 불순물에 대한 몇가지 염의 선택도를 사용하는 b) 및 c) 단계는 필수적이다.
특히, 에탄올로부터 이소세리놀 산 옥살레이트를, 이소프로판올로부터 오르토-클로로벤조에이트를 및 물 5 %(w/w)를 함유하는 에탄올로부터 메타-니트로벤조에이트를 결정화하여 세리놀 이성질체를 0.05 % 미만으로 제거한다.
추출과 관련이 있는 a) 단계는 다른 정제 방법과 병용되어야 하며, 이때 유기 불순물이 고함량으로 존재하는 경우 화학식 I의 화합물을 예비 처리한다.
5%가 넘는 불순물 함량에서 출발하더라도, 매 추출 단계마다 불순물 함량을 5 내지 10 % 제거할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 합성으로부터 생긴 유기 불순물은 모두 용이하게 제거될 수 있으며, 요오드화 조영제의 제조 공정으로부터 유래된 3-아미노-1,2-프로판디올의 회수시 존재하는 불순물은 일부만 제거할 수 있다.
염의 제조 및 그의 결정화는 3 내지 5 %의 유기 불순물의 양을 0.5 내지 1 % 범위의 낮은 수치로 감소시키는데 효과적이며, 필요하다면 상기 과정을 반복한다.
보다 구체적으로, 언급된 산과의 염을 생성할 수 없는 모든 부산물 뿐만 아니라 글리세린은 용이하게 제거되는 반면, 3급 및 2급 아민은 그들의 염이 일반적으로 화학식 I의 화합물의 염보다 용매 중에서 높은 용해도를 갖는다는 점에서 일부만 제거된다.
세리놀 이성질체의 함량이 0.1 % 미만이고, 유기 불순물의 총 함량이 0.3 %인 경우 a), b), c) 및 d) 단계를 또한 생략할 수 있는데, 이 경우 결정화를 직접 수행하는 것이 바람직하되, 단, X-선 조영제의 생산 싸이클로부터의 무기 또는 이온성 불순물은 전혀 존재하지 않아야 한다.
특히, n-부탄올로부터의 결정화는 그의 함량을 0.3 %에서 0.05 내지 0.1 %로 감소시키면서 세리놀 이성질체를 일부 제거한다.
10 %보다 큰 불순물 함량에서 출발할 경우라도, 이온 교환 수지를 사용하여 모든 무기 불순물이 제거되며, 이 경우 사용되는 수지의 양은 적당히 결정될 것이다.
양이온성 수지를 사용하는 경우에는 생성물의 손실 없이 그의 염으로부터 염기를 유리시키며, 조영제의 생산 싸이클에서 얻은 이온성 물질은 완전히 제거된다.
2급 아민이 부산물로서 존재하는 경우 (상기 언급된 불순물을 참조), 양이온성 수지로부터 용출된 최종 분획물을 적당히 버려서 불순물 함량을 감소시킬 것이다.
하기의 실시예는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 최상의 실험 조건을 설명한다.

Claims (35)

  1. a) 아세트산과 (C1-C5) 직쇄 또는 분지쇄 알콜의 에스테르 또는 화학식 Alc-OH (여기서, Alc는 (C3-C7) 직쇄 또는 분지쇄임)의 알콜 용매를 사용하여 이소세리놀을 추출하는 단계;
    b) 옥살산, X-Ph-COOH산 (여기서, X는 페닐 고리 Ph에 있는 치환체이고, H, Cl, NO2, Br 및 (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 및 p-톨루엔술폰산으로 구성된 군 중에서 선택된 산으로 이소세리놀의 염을 형성시키는 단계;
    c) 사용된 용매에 따라 0.5 내지 60 %의 물 함량을 갖는, 화학식 R-OH (여기서, R은 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)의 알콜 용매 또는 (C3-C7) 알킬셀로솔브류의 모노알킬에테르 글리콜을 사용하여 b) 단계에서 형성된 염을 결정화시키는 단계;
    d) 이온 교환 수지를 사용하여 염을 유리 및 정제시켜 유리 염기로서의 3-아미노-1,2-프로판디올(이소세리놀)을 얻는 단계;
    e) 화학식 R-OH의 알콜을 사용하여 결정화에 의해 유리 염기를 정제하는 단계
    를 포함하는, 0.1 % 미만의 유기 불순물 함량, 0.05 % 미만의 무기 불순물 함량을 갖는 생성물을 얻는 이소세리놀의 정제 방법.
  2. 제1항에 있어서, a) 단계에서 사용된 용매가 부틸 n-아세테이트 및 n-펜탄올 중에서 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, c) 단계에서의 결정화 용매가 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 2-부탄올 및 2-메톡시에탄올로 구성된 군 중에서 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 이소세리놀 염이 오르토-클로로벤조산, 메타-니트로벤조산, 옥살산 또는 파라-톨루엔술폰산에 의해 형성되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 세리놀이 오르토-클로로벤조산, 메타-니트로벤조산 또는 옥살산과의 염 형성에 의해 0.05 % 미만으로 완전히 제거되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 이소세리놀 산 옥살레이트의 결정화가 에탄올 중에서 수행되는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 오르토-클로로벤조에이트의 결정화가 이소프로판올 중에서 수행되는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 메타-니트로벤조에이트의 결정화가 5 %(w/w)의 물을 함유하는 에탄올 중에서 수행되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 유리 염기가 염으로부터 나트륨 또는 산성 형태로 재생된 양이온성 수지를 사용하여 얻어지는 방법.
  10. 제6항에 있어서, 수지가 양이온성 수지인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 이소세리놀을 수지로부터 암모니아 수용액을 사용하는 치환에 의해 회수하는 방법.
  12. 제6항에 있어서, 불순물이 풍부한 분획물을 버리기 위해 수지로부터의 이소세리놀의 용출 진행 정도를 pH 검사 및 분별(fractionation)에 의해 모니터하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 유리 염기를 염으로부터 강한 음이온성 수지를 사용하여 얻는 방법.
  14. 제6항에 있어서, 수지가 음이온성 수지인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 음이온 및 양이온 수지를 순차적으로 사용하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 물 함량이 0.5 내지 5 %인 경우, 유리 염기의 결정화가 사용된 용매에 따라 -15 내지 0 ℃의 온도 범위에서 침전상으로 일어나는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 유리 염기의 결정화가 n-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올 및 n-펜탄올로 구성된 군 중에서 선택된 용매 중에서 수행되는 방법.
  18. 출발 생성물 중의 유기 불순물 함량이 0.3 %를 넘지 않고 세리놀 이성질체의 함량이 0.15 % 미만인 경우, 화학식 R-OH (여기서, R-OH는 제1항과 동일한 의미를 가짐)의 알콜을 사용하여 결정화에 의해 유리 염기를 정제하는 것을 포함하는, 세리놀 함량은 0.05 % 미만이고 무기 불순물 함량은 0.05 % 미만인 이소세리놀의 제조 방법.
  19. a) 아세트산과 (C1-C5) 직쇄 또는 분지쇄 알콜의 에스테르 또는 (C3-C7) 직쇄 또는 분지쇄의 알콜 용매를 사용하여 이소세리놀을 추출하는 단계;
    b) 옥살산, X-Ph-COOH산 (여기서, X는 페닐 고리 Ph에 있는 치환체이고, H, Cl, NO2, Br 및 (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 및 p-톨루엔술폰산으로 구성된 군 중에서 선택된 산으로 이소세리놀의 염을 형성시키는 단계;
    c) 0.5 내지 60 %의 물 함량을 갖는, 화학식 R-OH (여기서, R은 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)의 알콜 또는 (C3-C7) 알킬셀로솔브류의 모노알킬에테르 글리콜을 사용하여 b) 단계에서 얻어진 염을 결정화시키는 단계;
    d) 이온 교환 수지를 통해 용출에 의해 염을 유리 및 정제시켜 유리 염기로서의 이소세리놀을 얻는 단계;
    e) c) 단계에서 정의된 바와 동일한 알콜을 사용하여 결정화에 의해 유리 염기를 정제하는 단계
    를 포함하는, 이소세리놀의 정제 방법.
  20. 제19항에 있어서, a) 단계에서의 추출 온도가 20 내지 50 ℃인 방법.
  21. 제19항에 있어서, c) 단계에서의 결정화 용매가 2-메톡시에탄올, 에탄올, n-부탄올, 2-부탄올 및 메탄올 중에서 선택되는 방법.
  22. 제19항에 있어서, c) 단계에서의 염이 옥살레이트, o-클로로벤조에이트 및 m-니트로벤조에이트 중에서 선택되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 염이 산 옥살레이트이고, 물 함량은 0 내지 30 %이며, 용매 대 생성물 비는 0.5:1 내지 6:1 중량부인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 염이 클로로벤조에이트 및 니트로벤조에이트 중에서 선택되고, 물 함량은 0 내지 30 %의 범위이고, 용매 대 생성물 비는 1:0.5 내지 1:5 중량부의 범위이며, 염기는 재생된 술폰산 수지를 통한 용출에 의해 유리되는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 염이 파라-톨루엔술포네이트이고, 물 함량은 0 내지 30 %의 범위이고, 용매 대 생성물 비는 1 내지 5 중량부의 범위이며, 염기는 재생된 강한 음이온성 수지를 통한 용출에 의해 유리 염기 또는 클로라이드 형태로 유리되는 방법.
  26. 제19항에 있어서, d) 단계에서 사용된 수지가 양이온성 또는 음이온성 수지인 방법.
  27. 제19항 또는 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 이소세리놀을 수지로부터 암모니아 수용액을 사용하여 치환시키는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 4.7 %의 암모니아 수용액을 사용하는 방법.
  29. 제19항, 제23 내지 제26항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온 및 양이온 수지를 순차적으로 사용하는 방법.
  30. 제19항에 있어서, e) 단계의 결정화 알콜이 0.5 내지 5 %의 물 함량을 갖는 방법.
  31. 제19항 또는 제30항에 있어서, 결정화 알콜이 n-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올 및 n-펜탄올 중에서 선택되는 방법.
  32. 물 함량이 0.5 내지 5 %인 R-OH (여기서, R은 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)의 알콜로부터 유리 염기를 결정화하는 것을 포함하는 이소세리놀의 정제 방법.
  33. a) 옥살산, X-Ph-COOH산 (여기서, X는 페닐 고리 Ph에 있는 치환체이고, H, Cl, NO2, Br 및 (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 및 p-톨루엔술폰산으로 구성된 군 중에서 선택된 산으로 이소세리놀의 염을 형성시키는 단계;
    b) 0.5 내지 60 %의 물 함량을 갖는, 화학식 R-OH (여기서, R은 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)의 알콜 및 (C3-C7) 알킬셀로솔브류의 모노알킬에테르 글리콜로 구성된 군 중에서 선택된 용매를 사용하여 b) 단계에서 형성된 염을 결정화시키는 단계;
    c) 이온 교환 수지를 사용하여 염을 유리 및 정제시켜 유리 염기로서의 이소세리놀을 얻는 단계;
    d) 화학식 R-OH의 알콜을 사용하여 결정화에 의해 유리 염기를 정제하는 단계
    를 포함하는, 이소세리놀의 정제 방법.
  34. 제33항에 있어서, b) 단계의 결정화 용매가 n-부탄올인 방법.
  35. 삭제
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