CN1122658C

CN1122658C - 氨基醇的制备方法

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Publication number: CN1122658C
Application number: CN98803824A
Authority: CN
Inventors: N·德森提斯
Original assignee: Dibra SpA
Current assignee: Dibra SpA
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1998-04-01
Publication date: 2003-10-01
Anticipated expiration: 2018-04-01
Also published as: KR100539047B1; IT1290456B1; ES2215297T3; ATE260239T1; DE69821925T2; WO1998045247A1; NO994801L; NO312831B1; PT973723E; IL131883A0; CZ298591B6; IL131883A; US6111142A; NO994801D0; CZ351699A3; JP4367967B2; EP0973723B1; AU7213498A; JP2001519793A; KR20010005997A

Abstract

一种通常称为异丝氨醇的3-氨基-1，2-丙二醇的制备方法，该异丝氨醇的有机杂质含量少于0.1%，其无机杂质含量少于0.05%。

Description

氨基醇的制备方法

通常称为异丝氨醇的式(I)的3-氨基-1，2-丙二醇被广泛地用作非离子碘化X-射线造影剂的结构单元，并用于消炎药、止痛药和化妆品的合成中。

所述产品的主要工业应用在于大量非离子X-射线造影剂例如碘酞六醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇、Ioxilan、碘克沙醇的合成。

医生和授权药物销售许可的当局要求药物具有非常低含量的杂质，以便最大限度地降低可能对病人产生的毒副作用。

就碘化造影剂来说，这样的要求归因于比其它药物的总量高得多的给药总量。作为实例，造影剂的注射剂量能够达到并甚至超过150g。

为了避免形成任何副产物并确保最终产品的高纯标准，高纯度的式(I)化合物因而是极其重要的。

在文献中，报道了化合物(I)的诸多提纯方法，最广泛使用的是真空蒸馏(参见例如EP470004)，且除去粗原料中所含水的其它方法通常在减压下进行(JP3063251)，或将溶液脱色的步骤也是在减压下进行(JP3086851)。

不过，销售的所述产品的杂质含量范围是1％～3％(参见例如由ALDRICH或由MERCK销售的产品)。

用于合成的主要起始syntons是缩水甘油或3-氯-1，2-丙二醇，其与氨反应(例如参见下面专利：JP03063251A2；DE3830351A1；DE3014129A1；DE3014109A1；DE3014098A1)，能够预计并在一些实例中描述的主要有机杂质是：甘油、丝氨醇、3-氯丙烷-1，2-二醇、双(2，3-二羟基丙基)胺、叔(2，3-二羟基丙基)胺。

除了这些杂质以外，在式(I)化合物来自于造影剂的回收的情况下，一些无机酸例如盐酸和硫酸，和副产物例如5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸也应被考虑。

根据3-氨基-1，2-丙二醇中存在的杂质的类型和含量，能够选择不同的提纯方法。

在有机杂质中，丝氨醇是非常难以完全除去的，因为它具有类似于式(I)化合物的化学特性。

本发明涉及提纯式(I)化合物的新型方法，取决于该产品中存在的杂质，其能够被直接用于以游离碱和其盐的形式存在的产品上。

本发明的目的是提纯式(I)化合物的方法，以获得有机杂质含量＜0.1％、无机杂质含量低于0.05％的产品，该方法包括以下步骤：

a)萃取式(I)化合物，使用或是乙酸与(C₁-C₅)直链或支链醇的酯或是式Alc-OH的醇溶剂，其中Alc是(C₃-C₇)直链或支链；

b)形成式(I)化合物与酸的盐，该酸选自于：草酸、X-Ph-COOH酸，其中X是在苯环Ph上的取代基例如H、Cl、NO₂、Br和(C₁-C₄)直链或支链烷基，或对甲苯磺酸；

c)结晶步骤b)中形成的盐，使用式R-OH的醇溶剂，其中R是(C₁-C₆)直链或支链烷基，或一类(C₃-C₇)烷基溶纤剂的单烷基醚二醇，取决于所用溶剂，水含量是0.5％～60％；

d)使用离子交换树脂从该盐中脱除和提纯获得游离碱形式的式(I)化合物；

e)通过使用式R-OH的醇类进行结晶作用提纯游离碱。

在20℃～50℃下进行溶剂萃取使得有机杂质从水溶或熔化产品中得到初级大致去除。

所述方法能够以工业规模连续地进行，于是可以首先有效地大致去除有机溶剂萃取的杂质。使用乙酸正丁酯或正戊醇能够明显地除去存在的有机杂质。

通常能够从来自所述造影剂的生产周期或回收周期的非常不纯的粗原料中除去约20％的杂质。

一般地，对于一些盐来说，式(I)化合物的盐的制备和其结晶过程是一种能够提供高纯产品且尤其是对于甘油、3-氯丙烷-1，2-二醇和丝氨醇具备选择性的步骤。

盐的结晶作用能够在含水介质、水-有机介质或有机介质中进行。

在这种情况下，所用溶剂是式R-OH的醇类或一类(C₃-C₇)烷基溶纤剂的单烷基醚二醇。2-甲氧基乙醇、乙醇、正丁醇、2-丁醇、甲醇是特别优选的。

通常将式(I)的化合物溶解于水中并使其与所选择的酸在含水介质中在20℃～80℃下反应。

之后，加入溶剂通过逐步冷却到20℃～-5℃的温度以沉淀盐。

根据盐和所用的溶剂，水的百分比范围是0.5％～60％(w/w)。

已经研究过其提纯过程的式(I)的盐如下：盐酸化物、酸式草酸盐、式X-Ar-COOH的苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐。更特别地，用邻氯苯甲酸、间硝基苯甲酸得到的盐和用草酸得到的酸式盐使得能够完全除去异构体2-氨基-1，3-丙二醇。

也已经发现当使用离子交换树脂进行步骤d)即从该盐中制备游离碱时，产生了具有所需纯度标准的最终产品，完全除去了无机杂质。

阳离子或阴离子交换树脂单独或顺序地使用，使得实际上获得了通过树脂本身的色谱作用被进一步提纯的游离碱。

与使用碱金属或碱土金属碱特别是氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙分离所述盐的化学方法相比，这样的技术具有明显地创新。

然后将由步骤c)得到的粗盐溶解于水中并在阳离子树脂上分离。

优选的树脂是C20MB(Duolite)、IR120和Amberjet 1200(Rhom& Haas)或者树脂C100E(Purolite)或C350MB(Dow)。

优选的阴离子树脂是Amberlite IRA420或Purolite A400。在任何情况下，能够使用由不同厂家生产的类似阳离子交换树脂。

然后通过氨水溶液洗脱由阳离子树脂中回收异丝氨醇。

特别地，使用4.7％氨水作为碱来洗脱结合于树脂上的异丝氨醇能够完全除去无机杂质。实际上通过在使用涉及游离碱的结晶技术之前的蒸发作用，能够容易地除去过量的氨。

该技术的使用(作为将盐转变成游离碱而没有明显的产量损失的方法，在上面已有描述)在工业规模上对于除去那些不能被树脂本身成盐的有机副产物、和一般地对于将粗原料溶液脱色是有益的。

该技术的另一优点是易于借助于装有流槽的电势计、电导计和折射计使得工艺自动化。

而且该方法在从非离子X-射线造影剂例如碘酞六醇、碘美普尔、碘喷托等的生产周期中回收异丝氨醇方面获得极大成功。

回收的粗产品事实上能够含有大量由该方法得到的副产物例如三碘氨基间苯二甲酸、三碘羟基间苯二甲酸或类似化合物，其中氨基或酚基团已被烷基化、酰氨基化、酯化或醚化。在这些情况下，树脂的使用使得能够容易地除去碘化副产物，回收提纯的式(I)化合物。

当使用阴离子树脂例如苯乙烯基季铵树脂时，在洗脱液中直接获得异丝氨醇，而酸被树脂成盐。

这样的方法利用了树脂叔胺比异丝氨醇具有较高的碱度这一特点。

当游离碱由含有将异丝氨醇成盐的酸的混合物的粗原料溶液获得时，该方法是特别有益的。如果树脂以Cl^-形式再生，那么游离碱或氢氯化物能够容易且直接地获得。

顺序使用树脂(阴离子和阳离子)能够在一级柱上脱除碱并通过二级柱上的色谱从中除去碱性物质，除去富含副产物，例如已描述的叔胺和仲胺的初馏分和尾馏分。

当溶剂的水含量范围是0.5％～5％时(取决于所用溶剂)进行游离碱的结晶作用。按照所述方法，在温度是-15℃～0℃时(取决于所用溶剂)进行沉淀。优选的溶剂是正丁醇、2-丁醇、异丁醇和正戊醇。

应该强调的是，所述技术能从X-射线造影剂的生产周期中除去有机副产物，因而这也能够作为回收丝氨醇的重要手段。

本发明的高度创新性在于，使用公开的方法(连续地和单独地)、使用有机溶剂中游离碱的结晶作用作为最后步骤能够获得高纯度。

尤其具备创新性的是式(I)化合物的不同盐的结晶方法和萃取技术以及使用离子交换树脂进行的色谱提纯。

该方法的优点在于，它们在工业规模上是广泛适用的并得到高纯度产品。

目前，所有市售产品，无论是作为作为式(I)化合物的盐还是游离碱，其有机物质残留含量一般均达到0.4％～2％。而且，除去异构体使其含量降低到低于0.1％并不总能得到保证。

本发明的方法提供有机物质残留含量为0.1％且没有可观的残留无机物质的纯净产品，并能够完全除去异构体或无论如何将其含量降低到低于0.1％。

用于评价氨基丙二醇的纯度的分析方法记载于F.Uggeri等人的Journal of Chromatography，432，1988中。

为了进一步说明本发明的目的，按照类型区分的能够被用于化合物(I)的盐被记载如下，实施方案在实施例中有述。1)酸式草酸盐

与丝氨醇相反，异丝氨醇能够形成酸式草酸盐(Chem.Pharm.Bull.，122，1983)，该酸式草酸盐能够被有益地用于异丝氨醇的提纯当除去其异构体和一般意义的其它副产物时尤为如此。

该盐由于其高溶解度而不能从水中结晶出来，但是它能够在上述条件下容易地从有机或水-有机溶液中被结晶出来。

用于结晶作用的水量范围是0％～30％，且溶剂与产品的比是0.5∶1～6∶1重量份。2)苯甲酸盐

可用苯甲酸和一些衍生物得到的盐例如氯苯甲酸盐和硝基苯甲酸盐，由于它们的提纯活性而尤其重要。

就异丝氨醇来说，一些方法是特别重要的，这在于当丝氨醇以最大起始含量为1.5％存在时、特别是在间硝基苯甲酸盐和邻氯苯甲酸盐的情况下，这些方法能够完全除去丝氨醇。

一般地，苯甲酸盐能够降低有机副产物的含量，使其在借助涉及草酸盐的上述方法回收的式(I)化合物中的含量降低到低于0.1％(使用树脂和结晶作用)，且产率＞95％。

异丝氨醇容易地被在邻、间或对位用卤素或硝基单取代的苯甲酸和苯甲酸盐成盐。

能够使用上述溶剂。

盐与溶剂的比能够是1∶0.5～1∶5重量份。盐的结晶作用在-5℃～0℃进行。

游离碱也可通过离子交换树脂由这些盐得到。以钠盐形式再生的磺酸型树脂合适地被用于促进水溶性成盐的苯甲酸盐的脱除。之后，游离碱被结晶。

3)对甲苯磺酸盐

异丝氨醇容易被对甲苯磺酸成盐。该盐也能够由上述溶剂中结晶。

而且在该情况下，获得的产率是高的，同时能够进行有效提纯以除去大多数有机副产物，其中甘油被完全除去。

盐/溶剂的比可以是1～5重量份，水含量为0～30％，且结晶温度是-5℃～0℃。

能够获得大于85％的产率。

一般地，利用它们在溶剂中的较高溶解度，有可能除去一些更具有亲油性的有机杂质和具有两个氨基的有机物例如2，3-二氨基丙醇，产生特别是在低分子醇类中更可溶的单价盐。

使用以钠形式再生的磺酸型阳离子树脂的方法不适宜于将盐转变成游离碱，不过，仍然可以使用该方法。

另一方面，对于该盐来说，以或是游离碱或是氯化物的形式再生的强阴离子树脂的使用更适宜于将对甲苯磺酸结合在树脂上并回收溶液中的氢氯化物或游离碱。

优选的树脂是Amberlite IRA420(Rhom & Haas)和A400(Purolite)。

也能够使用由其它厂家生产的类似的市售树脂。

然后将获得的游离碱以好的产率结晶。

当粗产品含有少量杂质时，能够省去步骤a)、b)、c)、d)中的一个或多个步骤。

当异构体丝氨醇需要完全除去时，步骤b)和c)是必需的，利用了一些盐对这些杂质的选择性。

特别地，异丝氨醇酸式草酸盐从乙醇中结晶、邻氯苯甲酸盐从异丙醇中结晶和间硝基苯甲酸盐从含有5％(w/w)水的乙醇中结晶，能够除去异构体丝氨醇，使其低至0.05％。

涉及萃取的步骤a)需要与其它提纯工艺结合，因为当存在高含量的有机杂质时，它是式(I)化合物的预处理步骤。

从杂质含量大于5％开始，每一次萃取能够除去杂质含量的5-10％。所有的有机杂质能够容易地从式(I)化合物的合成中除去，且存在于由碘化造影剂制备方法得到的3-氨基-1，2-丙二醇回收中的那些杂质能够被部分除去。

盐的制备及其结晶能够有效地将有机杂质含量从3％-5％降低到0.5％～1％的较低数值，如果需要，该方法可以重复。

更具体地，甘油以及不能与所述酸成盐的所有副产物都易于被脱除，而叔和仲胺被部分除去，因为它们的盐通常在溶剂中比式(I)化合物的盐具有较高的溶解度。

在异构体丝氨醇含量低于0.1％且总的有机杂质含量为0.3％时，步骤a)、b)、c)和d)也可被省去，在这种情况下，直接完成结晶是可行的，条件是X-射线造影剂的生产周期中不存在无机或离子杂质。

具体地讲，从正丁醇中结晶能够部分除去异构体丝氨醇，将其含量从0.3％降低到0.05-0.1％。

离子交换树脂的使用能够除去所有无机杂质，甚至当从高于10％的含量开始，在这种情况下，树脂用量被适当地确定。

阳离子树脂的使用能够在不损失产品的条件下提供不含其盐的碱，并完全除去由造影剂生产周期得到的离子物质。

当仲胺以副产物形式存在时，参见上述杂质，阳离子树脂洗脱液的最终馏分会被适当地除去，使得杂质含量通过除去最终馏分而被降低。

下面的实施例用于说明完成本发明方法的最佳实验条件。实施例1

起始物是粗异丝氨醇，其含有10％有机副产物，其中0.7％是丝氨醇，且8％是5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酸。

将456g草酸二水合物悬浮于410g含有6％(重量)水的乙醇中。

通过将300g粗异丝氨醇溶解于300g含有6％(重量)水的乙醇中单独制备溶液，然后将所得溶液在30分钟内滴入含有草酸的悬浮液中。加入后，将混合物在10℃冷却4小时，然后用150g 100％乙醇过滤洗涤。所得产物在12mmHg下在60℃干燥12小时，得到570g酸式草酸盐。碱的脱除

将所得产物溶解于水中，获得15wt％溶液。

将该溶液在1300ml以酸性形式再生的阳离子树脂AMBERJET 1200上渗滤，然后洗涤树脂直到呈中性pH为止。然后用1300ml 4.7％氨水(以大约2BV/h洗脱)将异丝氨醇从树脂中置换出来。

用去离子水(大约2升)洗涤树脂至中性pH为止。将所得溶液浓缩成残渣，将其溶解于300g正丁醇中，然后将其冷却到-10℃，保持该温度6小时。

过滤丝氨醇，用在0℃冷却的60g正丁醇洗涤，在30℃和3mmHg真空下干燥12小时。

总产率为75％。

有机副产物是0.1％，其中异丝氨醇＜0.05％。

实施例2

将2640g含有5％(重量)水的乙醇悬浮于550g间硝基苯甲酸中，加热到55℃，然后加入300g含有3％有机副产物的异丝氨醇(其中1％是丝氨醇)，于是提高温度约10℃并导致完全溶解。

通过冷却到15℃3小时来沉淀该盐，然后将其过滤并用200g含有5％(重量)水的乙醇洗涤。

产物在50℃和14mmHg下干燥12小时，于是获得790g盐。

产率：92.9％。碱的脱除

将所得产物溶解于1500g水中，获得15wt％溶液。

将该溶液在1300ml以钠形式再生的阳离子树脂AMBERJET 1200上渗滤，然后洗涤树脂，获得具有比电导率＜30μS/cm的洗脱液。

然后用1300ml 4.7％氨水(以大约2 BV/h洗脱)将异丝氨醇从树脂中置换出来。

用去离子水(大约2升)洗涤树脂至中性pH。将所得溶液浓缩成残渣，将其溶解于300g正戊醇中，然后在-8℃冷却，保持该温度6小时。

过滤异丝氨醇，用在0℃冷却的70g正戊醇洗涤，在30℃和3mmHg真空下干燥12小时。

总产率为87％。

有机副产物是0.1％，其中丝氨醇＜0.05％。

实施例3

将515.5g邻氯苯甲酸溶解于2000g加热到50℃的异丙醇中。

将300g含有3％有机副产物(其中1.5％是丝氨醇)的异丝氨醇单独溶解于660g异丙醇中。

将异丝氨醇溶液在50℃在约60分钟内滴加到上述酸中，然后将其冷却到0-5℃，保持该温度约2小时。

将所得盐过滤，用在0℃冷却的400g异丙醇洗涤，并在50℃和14mmHg下干燥，获得792g盐。

产率：96.8％碱的脱除

将所得产物溶解于1500g水中，获得15wt％溶液。

然后用1300ml 4.7％氨水(以大约2BV/h洗脱)将异丝氨醇从树脂中置换出来。

用去离子水(大约2升)洗涤树脂至中性pH。将所得溶液浓缩成残渣，将其溶解于400g异丁醇中，在-10℃冷却，并保持该温度6小时。

过滤异丝氨醇，用在0℃冷却的10g异丁醇洗涤，在30℃和3mmHg真空下干燥12小时。

总产率为93.5％

有机副产物是0.1％，没有丝氨醇，无灰。

实施例4

将300g含有1％有机副产物的异丝氨醇在25℃溶解于300g正丁醇中。

将溶液在-5℃冷却，保持该温度12小时。过滤残渣并用240g在0℃冷却的正丁醇洗涤。

产率：95％。

有机副产物的总含量是0.1％，无灰。

实施例5

将300g含有1.5％有机副产物(其中0.7％是丝氨醇)的异丝氨醇加热到50℃，获得熔化产物，将其放入分液漏斗中，并用900g乙酸丁酯洗涤三次。

将所得产物在50℃溶解于水中，获得粗溶液，将该溶液在1300ml以酸性形式再生的阳离子树脂AMBERJET 1200上洗脱，用水洗涤，使得比电导率＜30μS/cm。

然后用1400ml 5％氨水(以大约2BV/h洗脱)将异丝氨醇置换出来，然后用水洗涤至中性pH。

将洗脱液在回转蒸发器中在50℃真空下浓缩，获得不能被蒸馏的残渣，将其两次溶解于250g 2-丁醇中并蒸发至干。

将残渣溶解于200g 2-丁醇中，将所得溶液在-3℃冷却，保持该温度4小时并且晶核化。

过滤所得固体，并用30g预冷溶剂洗涤。在30℃和12mmHg下将产物干燥12小时。

产率为56％。

有机副产物总含量是0.1％，其中丝氨醇为0.1％，无灰。实施例6

将300g含有3％有机副产物(其中1.5％是丝氨醇)的异丝氨醇溶解于600g水中，加热到60℃，然后分批加入626.5g对甲苯磺酸一水合物。

将溶液在50℃真空下浓缩，获得具有水含量为20％～40％的熔化产物。加入600g无水乙醇并将溶液回流。

将溶液共沸蒸馏，向约8％残留水中加入新鲜无水溶剂。

将溶液在20℃下缓慢冷却，保持该温度3小时。过滤该盐并用100g无水乙醇洗涤。

将所得盐(约700g)溶解于水中，获得大约10％溶液。

将该溶液在5000ml阴离子树脂Amberlite IRA 420上洗脱，并用水洗涤至中性pH。

将所得水溶液浓缩成残渣，并按照实施例5所述方法结晶。

产率：68％。

有机副产物＜0.1％，无灰。

Claims

1、一种提纯异丝氨醇以获得有机杂质含量＜0.1％、无机杂质少于0.05％的产物的方法，其中包括以下步骤：

a)萃取异丝氨醇，使用或是乙酸与(C₁-C₅)直链或支链醇的酯或是式Alc-OH的醇溶剂，其中Alc是(C₃-C₇)直链或支链；

b)形成异丝氨醇与酸的盐，该酸选自于：草酸、X-Ph-COOH酸，其中X是在苯环Ph上的取代基，该取代基为H、Cl、NO₂、Br和(C₁-C₄)直链或支链烷基，或对甲苯磺酸；

d)使用离子交换树脂从所述盐中脱除和提纯呈游离碱形式的异丝氨醇；

e)通过使用式R-OH的醇类借助结晶作用提纯游离碱。

2、权利要求1的方法，其中步骤a)中所用溶剂选自乙酸正丁酯和正戊醇。

3、权利要求1的方法，其中步骤c)中的结晶溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、2-丁醇和2-甲氧基乙醇。

4、权利要求1的方法，其中异丝氨醇盐用如下酸形成：邻氯苯甲酸、间硝基苯甲酸、草酸或对甲苯磺酸。

5、权利要求4的方法，其中丝氨醇通过与邻氯苯甲酸、间硝基苯甲酸或草酸成盐而被完全除去，使其少于0.05％。

6、权利要求5的方法，其中异丝氨醇酸式草酸盐的结晶作用在乙醇中进行。

7、权利要求5的方法，其中邻氯苯甲酸盐的结晶作用在异丙醇中进行。

8、权利要求5的方法，其中间硝基苯甲酸盐的结晶作用在含有5％(w/w)水的乙醇中进行。

9、权利要求1的方法，其中游离碱通过使用以钠或酸性形式再生的阳离子树脂而由这些盐中获得。

10、权利要求9的方法，其中所述树脂选自：C20MB、Amberlite^(R)IR120、Amberjet^(R)1200、C100E和C350MB。

11、权利要求6的方法，其中异丝氨醇通过用氨水从树脂中置换出来而被回收。

12、权利要求1的方法，其中游离碱是利用强阴离子树脂由这些盐获得的。

13、权利要求12的方法，其中所述树脂是苯乙烯基季铵树脂。

14、权利要求1的方法，其中阴离子和阳离子树脂被顺序使用。

15、权利要求1的方法，其中当水含量范围是0.5％～5％时，在沉淀相中、在取决于所用溶剂的-15℃～0℃的温度下进行游离碱的结晶作用。

16、权利要求12的方法，其中游离碱的结晶作用在选自于正丁醇、2-丁醇、异丁醇和正戊醇的溶剂中进行。

17、权利要求1的异丝氨醇的制备方法，该异丝氨醇中丝氨醇含量少于0.05％且无机杂质含量少于0.05％，在起始物中有机杂质含量不超过0.3％且异构体丝氨醇含量少于0.15％的情况下，该方法包括通过使用式R-OH的醇类的结晶作用提纯游离碱，其中R具有与权利要求1中相同的意义。

18、一种异丝氨醇的提纯方法，其中包括以下步骤：

a)萃取异丝氨醇，使用或是乙酸与(C₁-C₅)直链或支链醇的酯或是(C₃-C₇)直链或支链醇溶剂；

b)形成异丝氨醇与酸的盐，该酸选自：草酸、X-Ph-COOH酸，其中X是在苯环Ph上的取代基，该取代基为H、Cl、NO₂、Br和(C₁-C₄)直链或支链烷基，或对甲苯磺酸；

c)由选自R-OH醇的溶剂结晶步骤b)中获得的盐，其中R是(C₁-C₆)直链或支链烷基，或一类(C₃-C₇)烷基溶纤剂的单烷基醚二醇，该溶剂具有水含量为0.5％～60％；

d)使用离子交换树脂通过洗脱从所述盐中脱除和提纯游离碱形式的异丝氨醇；

e)通过由步骤c)中所定义的醇的结晶作用提纯游离碱。

19、权利要求18的方法，其中步骤a)的萃取温度是20～50℃。

20、权利要求18的方法，其中步骤c)的结晶溶剂选自2-甲氧基乙醇、乙醇、正丁醇、2-丁醇和甲醇。

21、权利要求18的方法，其中步骤c)的盐选自草酸盐、邻氯苯甲酸盐和间硝基苯甲酸盐。

22、权利要求21的方法，其中所述盐是酸式草酸盐，水含量范围是0～30％，且溶剂与产物的比是0.5∶1～6∶1重量份。

23、权利要求18的方法，其中所述盐选自氯苯甲酸盐和硝基苯甲酸盐，水含量范围是0～30％，溶剂与产物的比是1∶0.5～1∶5重量份，且碱通过再生磺酸型树脂洗脱脱除。

24、权利要求18的方法，其中所述盐是对甲苯磺酸盐，水含量范围是0～30％，溶剂与产物的比是1～5重量份，且碱通过以游离碱或氯化物的形式再生的强阴离子树脂洗脱除去。

25、权利要求18的方法，其中步骤d)中所用树脂是苯乙烯基磺酸树脂。

26、权利要求18或23-25中任一项的方法，其中异丝氨醇通过氨水由树脂中置换出来。

27、权利要求26的方法，其中使用4.7％氨水。

28、权利要求18或权利要求22-27中任一项的方法，其中阴离子和阳离子树脂被顺序使用。

29、权利要求18的方法，其中步骤e)的结晶用醇具有水含量为0.5～5％。

30、权利要求18或29的方法，其中结晶用醇选自于正丁醇、2-丁醇、异丁醇和正戊醇。

31、权利要求1的异丝氨醇的提纯方法，其中包括游离碱由R-OH醇中结晶出来，其中R如权利要求1中所定义，该醇水含量是0.5～5％。

32、一种异丝氨醇的提纯方法，特别是除去其异构体丝氨醇，其中包括以下步骤：

a)形成异丝氨醇与酸的盐，该酸选自于：草酸、式X-Ph-COOH的酸，其中X是在苯环Ph上的取代基，该取代基为H、Cl、NO₂、Br和(C₁-C₄)直链或支链烷基，或对甲苯磺酸；

b)由选自于R-OH醇的溶剂结晶步骤b)中形成的盐，其中R是(C₁-C₆)直链或支链烷基，或一类(C₃-C₇)烷基溶纤剂的单烷基醚二醇，该溶剂具有水含量为0.5％～60％；

c)使用离子交换树脂从所述盐中脱除和提纯游离碱形式的异丝氨醇；

d)通过使用式R-OH醇的结晶作用提纯游离碱。

33、权利要求32的方法，其中步骤b)的结晶溶剂是正丁醇。