CN1274656C - 光学纯α—卤代酸的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
一种光学纯α一卤代酸(R-CHXCOOH)的制备新工艺。采用价廉易得的一种构型的酒石酸或酒石酸衍生物形成的金属络合物对其进行拆分，按拆分剂∶α-卤代酸(摩尔比)＝0.5∶1-2.0∶1；拆分剂∶二价金属化合物(摩尔比)＝1∶1-1∶2的比例混合在溶剂中，于10-50℃下剧烈搅拌，析出配合物，对该配合物用酸水进行解离，得到一种构型的具有一定光学活性的α-卤代酸粗品，经重结品或与胺成盐再用酸水解离，得到光学纯度大于95%ee的α-卤代酸。从上述除去配合物后的母液中回收得到的α-卤代酸与上述重结晶所得的α-卤代酸滤饼合并，不需进行消旋化，再进行拆分，可以获得同一种构型的光学纯α-卤代酸。该过程可以重复多次。由于拆分后母液回收得到的α-卤代酸是一个近消旋的混合物，表明该拆分过程是一个化学动力学拆分，由此同一种异构体的拆分收率可大于50%(以消旋体计)。另外，拆分剂和二价金属化合物可回收利用，各种废液也可循环使用，避免了废料液的排放，降低了制备成本和实现了对环境的保护，有利于实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体是利用配合拆分法，使用一种构型拆分剂得到一种构型的光学纯α-卤代酸(R-CHXCOOH)。同时发生了化学动力学拆分使另一构型α-卤代酸在拆分过程中发生消旋化，不需再进行消旋化处理，使拆分收率可大于50％(以消旋体计)。
背景技术
α-卤代酸(R-CHXCOOH)是一种重要的中间体，广泛应用于医药、农药和化工等多个领域，如α-溴代邻氯苯乙酸是用于制备具有抗溃疡作用的噻唑类化合物等多种医药和农药的活性中间体。所以，光学纯α-卤代酸的应用具有广阔的前景。尤其以光学纯α-溴代邻氯苯乙酸可以应用于多种手性药物的制备，使它具有巨大的开发价值。其制备方法近年来引起了人们的关注。目前，有关制备光学活性α-溴代邻氯苯乙酸的报道仅为拆分方法，如日本专利(JP 2000 34，256)，其应用手性芳香甲胺作为拆分剂拆分α-卤代芳乙酸，其光学纯度能达到96％，但收率仅为22.25％，且拆分剂价格昂贵。Andras Mravik等(Chem.Eur.J.1998，4，1621)报道了利用光学纯O，O’-二芳甲酰基酒石酸(DBTA)的金属络合物作为拆分剂，在醇类、羧酸类化合物共存的条件下对α-卤代脂肪酸进行拆分；其拆分收率能达到17％-43％，但光学纯度较低(11％ee-60％ee)，且仅适用于少数α-卤代脂肪酸类化合物，没有实际应用价值。
发明内容
本发明提供了一种光学纯α-卤代酸的制备新工艺，首次采用价廉易得的一种构型的酒石酸及其衍生物O，O’-二芳甲酰基酒石酸，与乙酸铜、α-卤代酸在溶剂中，于10-50℃下剧烈搅拌下形成配合物，拆分得到光学活性的α-卤代酸，未被拆分的α-卤代酸能回收利用，再进行循环拆分，使拆分收率可大于50％。
本发明利用配合拆分法，采用一种构型的酒石酸或酒石酸衍生物对其进行拆分，按拆分剂∶α-卤代酸(摩尔比)＝0.5∶1-2.0∶1；拆分剂∶二价金属化合物(摩尔比)＝1∶1-1∶2的比例混合在溶剂中，于10-50℃剧烈搅拌，析出配合物，将该配合物用酸水解离该配合物，得到一种构型的具有一定光学活性的α-卤代酸粗品，经重结晶，过滤，重结晶母液浓缩得到光学纯度大于95％ee的α-卤代酸；从上述除去配合物后的母液中回收得到的α-卤代酸与上述重结晶所得的α-卤代酸滤饼合并，不需进行消旋化，就可以进行拆分，可以获得同一种构型的光学纯α-卤代酸。也可将上述α-卤代酸粗品与胺成盐再用酸水解离，得到一种构型的光学纯度大于96％ee的α-卤代酸。由于上述拆分过程涉及了化学动力学拆分，回收的α-卤代酸不需再进行消旋化就可以进行循环拆分，因此同一种异构体的拆分收率可大于50％。
该拆分方法可用于α-卤代酸(R-CHXCOOH)：
X为氟、氯、溴或碘。
R为C1-G10的烷基、
其中：R1、R2为H、F、Cl、Br、I或NO2的拆分；
该拆分方法使用的拆分剂可以为任一构型的光学纯的酒石酸及其衍生物：
R＝H或任意位取代的芳甲酰基，优选为光学纯D-O，O’-二苯甲酰基酒石酸和L-O，O’-二苯甲酰基酒石酸。
该拆分方法中重结晶上述具有一定光学活性的α-卤代酸粗品所用重结晶溶剂为：苯及取代苯系列、烷烃-酯、环烷烃-酯、石油醚-丙酮等混合体系；
上述重结晶溶剂混合体系中酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等对α-卤代酸有一定溶解度低级脂肪酯。优选为石油醚-乙酸乙酯。
该拆分方法中与上述具有一定光学活性的α-卤代酸粗品成盐反应所用的胺类化合物为：
手性胺化合物：D或L-氯霉胺或其氨甲基化衍生物
非手性胺化合物：R’NH2、R’1NHR’2
其中，R’为，C1-C15的烷基、苯基、苄基或苯乙基；
R’1和R’2为C1-C15的烷基、C3-C8的环烷基、苯基、苄基或苯乙基；其中，
R’1＝R’2，或R’1≠R’2，或R’1、R’2可以任意组合。优选为苯胺。
上述与胺反应成盐溶剂可以为：酯类(甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯等)、醇类(甲醇、乙醇、丙醇等)、酮类(丙酮、丁酮等)、甲苯、二氯甲烷、乙腈和其中以上两种或两种以上的混合溶剂。
该拆分方法使用的二价金属化合物可以为：氧化钙、氢氧化钙、乙酸锌、碱式碳酸铜、乙酸铜等，优选为乙酸铜。
本发明的拆分剂的回收步骤为：把拆分所得配合物碾细分次加入10％HCl中，剧烈搅拌，使配合物充分解离，拆分剂从反应液中析出，过滤，得到的拆分剂可再次循环使用。
本发明的乙酸铜的回收步骤为：把回收原料后所得酸性废液用NaOH调节pH值至有大量蓝色固体析出，过滤，在滤饼中加入乙酸溶液搅拌至溶解，静置，乙酸铜析出，过滤，回收得到乙酸铜可再次循环使用，乙酸残液可反复用于乙酸铜的回收。
本发明的优点在于：工艺简单、原料易得，拆分收率可大于50％。该拆分过程使用的拆分剂酒石酸及其衍生物廉价易得，且能得到很好回收，循环使用；由于该拆分涉及化学动力学拆分，从除去配合物后的母液中回收得到的α-卤代酸，不需再进行消旋化，可以再次拆分，使拆分收率可大于50％；拆分中使用的乙酸铜能较好地回收，回收乙酸铜后的乙酸废液可再次用于乙酸铜的回收，循环使用，避免了废液排放，降低了制备成本和实现了对环境的保护；有利于实现工业化大生产。因此，可以说，本发明解决了现有技术不适用工业化大生产的难题。
具体实施方式：
下面是本发明的实施例。
实施例一：
将45.12克D-DBTA·H2O，30.0克α-溴代邻氯苯乙酸溶于300毫升乙腈，加入48克乙酸铜，室温搅拌至析出配合物，补加150毫升乙腈，继续搅拌5天，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，烘干，得117克配合物。将该配合物碾细，用1200毫升10％HCl水解，过滤得D-DBTA·H2O粗品，再在该D-DBTA·H2O粗品中加入100毫升甲苯剧烈搅拌15分钟，过滤得38克纯品D-DBTA·H2O(回收率84.2％)。盐酸滤液用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品28.5克，光学纯度为60.3％ee。该(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品用石油醚-乙酸乙酯重结晶，过滤，重结晶母液浓缩得到4.95克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为15％，光学纯度为97.0％ee。
将过滤除去配合物后所得到的母液减压蒸馏除去乙腈，加入上一步提取产品后的残留酸液，搅拌1小时，用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干，残留物与重结晶所得到的滤饼合并共得到约25克α-溴代邻氯苯乙酸，进行下一步循环拆分。
在冰浴搅拌下，于回收α-溴代邻氯苯乙酸和拆分剂后的水溶液中，加入固体NaOH至有大量蓝色固体产生，静置，过滤，得到Cu(OH)2湿品，在该湿品中加入480毫升40％HAc搅拌至溶解，室温搅拌1小时，静置过夜，过滤，得含有乙酸的滤液460毫升(用于下次乙酸铜的回收)，滤饼风干得到40.56克乙酸铜。
实施例二：
于实施例一中回收所得α-溴代邻氯苯乙酸中，加入回收的37.6克D-DBTA·H2O，回收的40克乙酸铜和375毫升乙腈，溶解后搅拌至析出配合物，再剧烈搅拌5天，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，烘干。将该配合物碾细，用800毫升10％HCl解离，过滤得D-DBTA·H2O粗品，再在该D-DBTA·H2O粗品中加入100毫升甲苯剧烈搅拌15分钟过滤，得28.59克纯品D-DBTA·H2O(回收率76.3％)。盐酸滤液用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得到(+)-α-溴代邻氯苯乙酸13.5克，光学纯度为86.5％ee，该(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品用石油醚-乙酸乙酯重结晶，过滤，重结晶母液浓缩得到8.136克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为26％，光学纯度为95.5％ee。
将过滤除去配合物后所得到的母液减压蒸馏除去乙腈，加入上一步提取产品后的残留酸液，搅拌1小时，用100毫升次乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干，残留物与重结晶所得到的滤饼合并得到α-溴代邻氯苯乙酸30克(经1HMNR分析，其中：17克α-溴代邻氯苯乙酸，13克D-DBTA·H2O)，进行下一步循环拆分。
在冰浴搅拌下，于回收α-溴代邻氯苯乙酸和拆分剂后的水溶液中，加入固体NaOH至有大量蓝色固体产生，静置，过滤，得到Cu(OH)2湿品，在该湿品中加入实施例一中所述的乙酸滤液460毫升，室温搅拌1小时，静置过夜，过滤，得含乙酸的滤液450毫升(用于下次乙酸铜的回收)，滤饼风干得到28.8克乙酸铜。
实施例三：
于实施例二中回收所得α-溴代邻氯苯乙酸中，加入回收的10克D-DBTA·H2O，回收的27.2克乙酸铜和300毫升乙腈，溶解后搅拌至析出配合物，再剧烈搅拌5天，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，烘干得31克配合物，将该配合物碾细，用350毫升10％HCl过滤得D-DBTA·H2O粗品，再在该D-DBTA·H2O粗品中加入50毫升甲苯剧烈搅拌15分钟，过滤得13.5克纯品D-DBTA·H2O。盐酸滤液用50毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得到2.5克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，光学纯度为81.2％ee，该(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品用石油醚-乙酸乙酯重结晶，过滤，重结晶母液浓缩得到2.02克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为6％，光学纯度为96.2％ee。
将过滤除去配合物后所得母液减压蒸馏除去乙腈，加入上一步提取产品后的残留酸液，搅拌1小时，用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得到α-溴代邻氯苯乙酸26.25克(经1HMNR分析，其中：10.48克α-溴代邻氯苯乙酸，15.77克D-DBTA·H2O)，光学纯度为1.25％ee。
在冰浴搅拌下，于回收α-溴代邻氯苯乙酸和拆分剂后的水溶液中，加入固体NaOH至有大量蓝色固体产生，静置，过滤，得到Cu(OH)2湿品，在该湿品中加入实施例二中所述的乙酸滤液250毫升和20毫升冰醋酸，室温搅拌1小时，静置过夜，过滤，得含乙酸的滤液240毫升，滤饼风干得到20.15克乙酸铜。
合并实施例一、二和三中所得的光学纯度大于95％ee的α-溴代邻氯苯乙酸，共计得到产品15.1克，总收率为50.3％。
实施例四：
将45.12克D-DBTA·H2O，30克α-溴代邻氯苯乙酸溶于300毫升乙腈，加入48克乙酸铜，于30℃下搅拌2天，析出固体，再补加150毫升乙腈，再继续搅拌5天，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，烘干，得91克配合物。将该配合物碾细，用1000毫升10％HCl水解，过滤得到D-DBTA·H2O粗品，再在该D-DBTA·H2O粗品中加入100毫升甲苯剧烈搅拌15分钟，过滤得37.25克纯品D-DBTA·H2O(回收率84.2％)。盐酸滤液用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得28克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品，该(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品用石油醚-乙酸乙酯重结晶，过滤除去DBTA，重结晶母液浓缩得到24克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为80％，光学纯度为79.4％ee。
实施例五：
将7.5克D-DBTA·H2O，5克，α-溴代邻氯苯乙酸溶于75毫升乙腈，在40℃搅拌下加入16克乙酸铜，保温搅拌至析出固体，再保温搅拌3天，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，烘干，得17.7克配合物，将该配合物碾细，用180毫升10％HCl水解，过滤得D-DBTA·H2O粗品，再在该D-DBTA·H2O粗品中加入50毫升甲苯剧烈搅拌15分钟过滤，得6.68克纯品D-DBTA·H2O(回收率87.6％)。盐酸滤液用50毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得4.43克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品，该(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品用石油醚-乙酸乙酯重结晶，过滤，重结晶母液浓缩得到3.7克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为74％，光学纯度为90.2％ee。
实施例六：
将7.5克L-DBTA·H2O，5克α-溴代邻氯苯乙酸溶于75毫升乙腈，在40℃搅拌下加入16克乙酸铜，保温搅拌，2天后析出固体，再保温搅拌3天，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，烘干，得17.7克配合物，将该配合物碾细，用180毫升10％HCl水解，过滤得L-DBTA·H2O粗品，再在该L-DBTA·H2O粗品中加入50毫升甲苯剧烈搅拌15分钟过滤得6.68克纯品L-DBTA·H2O(回收率89.0％)。盐酸滤液用50毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得4.33克(-)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品，该(-)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品用石油醚-乙酸乙酯重结晶，过滤，重结晶母液浓缩得到3.5克(-)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为70％，光学纯度为91.2％ee。
实施例七：
取实施例五所得(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品125毫克，溶于0.8毫升乙酸乙酯，加入64毫克二正丁胺，搅拌，析出白色固体，过滤得95毫克盐，将该盐用10毫升10％HCl解离，用5毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得62.5毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为50％，光学纯度为94.17％ee。
实施例八：
取实施例五所得(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品125毫克，溶于0.8毫升异丙醇，加入64毫克二正丁胺，搅拌，析出白色固体，过滤得50毫克盐，将该盐用10毫升10％HCl解离，用5毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得33.07毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为26.4％，光学纯度为97.17％ee。
实施例九：
取实施例五所得(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品125毫克，溶于0.8毫升乙醇，加入47毫克苯胺，搅拌，析出白色固体，过滤得80毫克盐，将该盐用10毫升10％HCl解离，用5毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得58.1毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为46.5％，光学纯度为97.01％ee。
实施例十：
取实施例五所得(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品125毫克，溶于0.8毫升乙酸乙酯，加入47毫克苯胺，搅拌，析出白色固体，过滤得105毫克盐，将该盐用10毫升10％HCl解离，用5毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得73.2毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为61.04％，光学纯度为96.07％ee。
实施例十一：
取实施例五所得(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品500毫克，加入425毫克D-氯霉胺，加入3毫升乙醇，搅拌，析出白色固体，过滤得600毫克盐，将该盐用10毫升10％HCl解离，用8毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得300毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为60.5％，光学纯度为98.0％ee。
实施例十二：
取实施例五所得(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品500毫克，加入425毫克D-氯霉胺，加入3毫升乙醇，搅拌，析出白色固体，加热溶解，降至室温，析出白色固体，过滤得450毫克盐，将该盐用10毫升10％HCl解离，用8毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得231毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为46.2％，光学纯度为99.0％ee([α]D 28＝+107°(C＝1.026，乙醇)；熔点＝59-61℃)。
实施例十三：
取实施例六所得(-)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品500毫克，加入425毫克L-氯霉胺，加入3毫升乙醇，搅拌，析出白色固体，加热溶解，降至室温，析出白色固体，过滤得450毫克盐，将该盐用15毫升10％HCl解离，用8毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得225毫克(-)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为45.0％，光学纯度为99.1％ee([α]D 28＝-109°(C＝1.030，乙醇))。
实施例十四：
取实施例五所得(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品500毫克，加入425毫克D-氯霉胺，加入3毫升75％乙醇水溶液，搅拌，析出白色固体，加热溶解，降至室温，析出白色固体，过滤得361毫克盐，将该盐用15毫升10％HCl解离，用8毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得195毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为39.0％，光学纯度为96.g％ee。
实施例十五：
取实施例五所得(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品500毫克，用3毫升正己烷-乙酸丁酯加热溶解，冷冻，析出少量固体，过滤，蒸干母液得348毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为69.6％，光学纯度为95.9％ee。
实施例十六：
取实施例五所得(+)-α-溴代邻氯苯乙酸粗品500毫克，用3毫升甲苯加热溶解，冷冻，析出少量固体，过滤，蒸干母液得225毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为45％，光学纯度为93.6％ee。
实施例十七：
将150毫克D-酒石酸，250毫克α-溴代邻氯苯乙酸溶于1毫升丙酮和0.3毫升水混合体系中，于30℃搅拌下，加入200毫克乙酸铜，保温搅拌至析出固体，再保温搅拌1天，过滤，得固体250毫克，将该固体用20毫升10％HCl水解，过滤，母液用8毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得65毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为26％，光学纯度为10.2％ee。
实施例十八：
将376毫克D-DBTA·H2O，250毫克α-溴代邻氯苯乙酸溶于2毫升乙醇和1毫升水混合体系中，在30℃搅拌下，加入200毫克乙酸铜，保温搅拌至析出固体，再保温搅拌1天，过滤，得固体425毫克，将该固体用20毫升10％HCl水解，过滤，母液用10毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得100毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为40％，光学纯度为12.2％ee。
实施例十九：
将601.6毫克D-DBTA·H2O，500毫克α-溴代邻氯苯乙酸溶于2.5毫升乙腈中，在30℃搅拌下加入320毫克乙酸铜，保温搅拌至析出固体，再保温搅拌1天，过滤，得固体1.02克，将该固体用20毫升10％HCl水解，过滤，母液用10毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得297毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为59.4％，光学纯度为46.94％ee。
实施例二十：
将564毫克D-DBTA·H2O，250毫克α-溴代邻氯苯乙酸溶于2毫升乙腈中，在30℃搅拌下加入200毫克乙酸铜，保温搅拌至析出固体，再保温搅拌1天，过滤，得固体900毫克，将该固体用20毫升10％HCl水解，过滤，母液用10毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得136毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为55％，光学纯度为35.6％ee。
实施例二十一：
将376毫克D-DBTA·H2O，500毫克α-溴代邻氯苯乙酸溶于2.5毫升乙腈中，在30℃搅拌下加入200毫克乙酸铜，保温搅拌至析出固体，再保温搅拌1天，过滤，得固体936毫克，将该固体用20毫升10％HCl水解，过滤，母液用10毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得225毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为45％，光学纯度为25.94％ee。
实施例二十二：
将376毫克D-DBTA·H2O，250毫克α-溴代邻氯苯乙酸溶于2.5毫升乙腈中，在30℃搅拌下加入200毫克乙酸铜，保温搅拌至析出固体，再保温搅拌4天，过滤，得固体705毫克，将该固体用20毫升10％HCl水解，过滤，母液用10毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得104毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为41.8％，光学纯度为88.2％ee。
实施例二十三：
将45.12克D-DBTA·H2O，30克α-溴代对氯苯乙酸溶于300毫升乙腈，加入48克乙酸铜，室温搅拌至析出固体，补加150毫升乙腈，继续搅拌5天，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，烘干，得120克配合物，将该配合物碾细，再用1200毫升10％HCl水解，过滤得D-DBTA·H2O粗品，再在该D-DBTA·H2O粗品中加入100毫升甲苯剧烈搅拌15分钟过滤，得39.5克纯品D-DBTA·H2O(回收率87.5％)。盐酸滤液用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得24.5克(+)-α-溴代对氯苯乙酸粗品，收率为82％，光学纯度为75.2％ee。
将过滤除去配合物后所得母液减压蒸馏除去乙腈，加入上一步提取产品后的残留酸液，搅拌1小时，用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得10.2克α-溴代对氯苯乙酸(经1HMNR分析，其中：4.2克α-溴代对氯苯乙酸，6.0克D-DBTA·H2O)。
实施例二十四：
将37.6克D-DBTA·H2O，15.3克α-溴代丙酸溶于200毫升乙腈，加入40克乙酸铜，室温搅拌2天，析出固体，补加190毫升乙腈，继续搅拌5天，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，烘干，得51克配合物，将该配合物碾细，再用600毫升10％HCl水解，过滤得D-DBTA·H2O粗品，再在该D-DBTA·H2O粗品中加入100毫升甲苯剧烈搅拌15分钟，过滤得33.5克纯品D-DBTA·H2O(回收率90.1％)。盐酸滤液用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得8.3克(+)-α-溴代丙酸粗品，收率为54％，光学纯度为45％ee。
将过滤除去配合物后所得母液减压蒸馏除去乙腈，加入上一步提取产品后的残液(酸)，搅拌1小时，用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得9.8克α-溴代丙酸(经1HMNR分析，其中：4.5克α-溴代丙酸，5.3克D-DBTA·H2O)。
实施例二十五：
将376毫克D-DBTA·H2O，205毫克α-氯代丙酸溶于3毫升乙腈中，在30℃搅拌下加入400毫克乙酸铜，保温搅拌至析出固体，再保温搅拌4天，过滤，得固体435毫克，将该固体用20毫升10％HCl水解，过滤，母液用10毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得123毫克(+)-α-氯代丙酸，收率为60％，光学纯度为35.2％ee。
实施例二十六：
将376毫克D-DBTA·H2O，250毫克α-溴代邻氯苯乙酸溶于3毫升乙腈中，在30℃搅拌下加入240毫克碱式碳酸铜，保温搅拌至析出固体，再保温搅拌4天，过滤，得固体105毫克，将该固体用20毫升10％HCl水解，过滤，母液用10毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得30.3毫克(+)-α-溴代邻氯苯乙酸，收率为12.1％，光学纯度为65.2％ee。
实施例二十七：
将188毫克D-DBTA·H2O，115毫克α-溴代邻氟苯乙酸溶于1.5毫升乙腈中，在40℃搅拌下加入200毫克乙酸铜，保温搅拌至析出固体，再保温搅拌5天，过滤，得固体325毫克，将该固体用20毫升10％HCl水解，过滤，母液用10毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得58.9毫克(+)-α-溴代邻氟苯乙酸，收率为51.2％，光学纯度为91.5％ee。
Claims (10)
1.一种光学纯α-卤代酸(R-CHXCOOH)的制备工艺，采用拆分剂对其进行拆分，按拆分剂∶α-卤代酸＝0.5∶1-2.0∶1，拆分剂∶碱式碳酸铜或乙酸铜＝1∶1-1∶2的摩尔比例混合在乙腈溶剂中，于10-50℃下剧烈搅拌，析出配合物，将该配合物用酸水解离，得到一种构型的具有一定光学活性的α-卤代酸粗品，再经重结晶或与胺成盐再用酸解离，得到一种构型的α-卤代酸，其光学纯度大于95％ee，
从上述除去配合物后的母液中回收得到的α-卤代酸与上述重结晶所得的α-卤代酸滤饼合并，不需进行消旋化，再进行拆分，可以获得同一种构型的光学纯α-卤代酸，该过程可以重复多次，因此光学纯α-卤代酸的总收率以消旋体计可大于50％，
所述的拆分剂为酒石酸或O，O’-二苯甲酰基酒石酸，
所述的α-卤代酸：R-CHXCOOH，其中，X为氟、氯、溴或碘，
R-为
其中：R1、R2为H、F、Cl、Br、I或NO2，
其特征在于，除上述拆分步骤外，还包括下述步骤：
A.上述配合物的水解过程为：将配合物碾细，分次加入10％HCl中，剧烈搅拌，使配合物充分解离，拆分剂析出，过滤，母液用乙酸乙酯提取；
B.此拆分过程涉及化学动力学拆分，所述回收母液所得α-卤代酸为消旋体，无需再进行消旋化，与所述重结晶所得的α-卤代酸滤饼合并为原料，重复进行拆分，如此循环，可以获得一种构型的光学纯α-卤代酸；
C.上述重结晶过程中，较高光学活性的α-卤代酸留在母液中，杂质和消旋体α-卤代酸则优先在重结晶过程中析出。
2.如权利要求1所述的光学纯α-卤代酸制备工艺，其特征在于，所述的拆分剂为光学纯的D-O，O’-二苯甲酰基酒石酸或L-O，O’-二苯甲酰基酒石酸。
3.如权利要求1所述的光学纯α-卤代酸制备工艺中，所用的是乙酸铜。
4.如权利要求1所述的光学纯α-卤代酸制备工艺，其特征在于，所述的重结晶溶剂为：苯及取代苯系列、烷烃-酯、环烷烃-酯、烷烃-丙酮、环烷烃-丙酮混合体系；其中，烷烃、环烷烃为正己烷、石油醚、环己烷，酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯。
5.如权利要求4所述的光学纯α-卤代酸制备工艺，其所述的重结晶溶剂为石油醚-乙酸乙酯。
6.如权利要求1所述的光学纯α-卤代酸制备工艺，其特征在于，所述的与胺成盐反应的胺类化合物为：
手性胺化合物：D或L-氯霉胺或其氨甲基化衍生物
非手性胺化合物：R’NH2、R’1NHR’2
其中，R’为，C1-C15的烷基、苯基、苄基或苯乙基；
R’1和R’2为C1-C15的烷基、C3-C8的环烷基、苯基、苄基或苯乙基；
其中，R’1＝R’2，或R’1≠R’2，或R’1、R’2可以任意组合。
7.如权利要求1所述的光学纯α-卤代酸制备工艺，其特征在于，所述与胺成盐反应的溶剂为：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯或丁酸酯，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，丙酮或丁酮，甲苯，二氯甲烷，乙腈或其中两种或两种以上的混合溶剂。
8.如权利要求1所述的光学纯α-卤代酸制备工艺，其特征还包括拆分剂的回收步骤：
D.将步骤A所述解离后析出的拆分剂过滤，再在滤饼中加入甲苯，剧烈搅拌，过滤，滤饼用甲苯洗涤得到拆分剂纯品，可用于循环使用；
E.把除去配合物后所得母液蒸干除去溶剂，残留物在酸性条件下解离，再用甲苯或乙酸乙酯提取回收部分拆分剂，可用于循环使用。
9.如权利要求1所述的光学纯α-卤代酸制备工艺，其特征还包括乙酸铜的回收步骤：将步骤A所得酸性残液用NaOH调节pH值至有大量蓝色固体析出，静置过滤，滤饼用30-40％乙酸溶液搅拌溶解，静置，乙酸铜析出，过滤，风干得乙酸铜，可用于循环使用；母液可再次用于乙酸铜的回收。
10.如权利要求8所述的光学纯α-卤代酸制备工艺，其特征还包括乙酸铜的回收步骤：将步骤A和E所得酸性残液用NaOH调节pH值至有大量蓝色固体析出，静置过滤，滤饼用30-40％乙酸溶液搅拌溶解，静置，乙酸铜析出，过滤，风干得乙酸铜，可用于循环使用；母液可再次用于乙酸铜的回收。
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