DE11840625T1 - Verfahren zur Herstellung von Ramipiril - Google Patents

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Abstract

Verfahren zur enantiospezifischen Synthese von optisch reiner (2S)-acetylamino-3-(2-oxocyclopentyl)-propionsäure der Formel (I), umfassend:Hydrolysieren einer stereoisomeren Mischung von (1-4C-Alkyl)-2-(acetylamino)-3-(2-oxocyclopentyl)-propanoat der Formel (II), in welcher R (1-4C)-Alkyl ist,mit einem alkalischen Serin-Endopeptidase-Enzym, um eine Mischung aus (+)-Isomer der (2S)-acetylamino-3-(2-oxocyclopentyl)-propionsäure (I) und (–)-Isomer des (1-4C-Alkyl)-(2R)-2-(acetylamino)-3-(2-oxocyclopentyl)-propanoats (III) zu bilden.

Claims (20)

  1. Verfahren zur enantiospezifischen Synthese von optisch reiner (2S)-acetylamino-3-(2-oxocyclopentyl)-propionsäure der Formel (I), umfassend:
    Figure 00010001
    Hydrolysieren einer stereoisomeren Mischung von (1-4C-Alkyl)-2-(acetylamino)-3-(2-oxocyclopentyl)-propanoat der Formel (II), in welcher R (1-4C)-Alkyl ist,
    Figure 00010002
    mit einem alkalischen Serin-Endopeptidase-Enzym, um eine Mischung aus (+)-Isomer der (2S)-acetylamino-3-(2-oxocyclopentyl)-propionsäure (I) und (–)-Isomer des (1-4C-Alkyl)-(2R)-2-(acetylamino)-3-(2-oxocyclopentyl)-propanoats (III) zu bilden.
    Figure 00010003
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das alkalische Serin-Endopeptidase-Enzym immobilisiert ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20–30°C durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 24–26°C durchgeführt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pH der Reaktion zwischen 6–7 ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der pH der Reaktion zwischen 6.2–6.8 ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der pH mit einem alkalischen Reagenz, das ausgewählt ist aus Natriumcarbonat und Natriumhydroxid, eingestellt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das (–)-Isomer (III) durch Extraktion mit einem organischem Solvens, das ausgewählt ist aus einer Gruppe aus Dichlormethan, Ethylendichlorid, Ethylacetat und Trichlormethan, separiert wird, um ein optisch reines Isomer (I) zu bilden.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, weiterhin umfassend Rückgewinnung und Razemisierung des Isomers (III) zur stereisomeren Mischung II durch: i. Aufkonzentrieren der organischen Phase; ii. Behandeln des Rückstandes mit geeignetem Alkohol und behandeln der Mischung unter Rückfluss; iii. Behandeln der Reaktionsmasse mit geeignetem Alkali-Alkoxid; iv. Erwärmen der Mischung zum Rückfluss und allmähliches Abkühlen der Mischung; und v. Rühren der Reaktionsmasse und Isolieren der racemischen Verbindung (II) (+ und –) durch Destillation.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol, der in Schritt (ii) verwendet wird aus einer Gruppe aus Methanol, Ethanol, Isopropanol und Butanol ausgewählt ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol bevorzugt Methanol ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkali-Alkoxid, das in Schritt (iii) verwendet wird aus einer Gruppe aus Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natriumpropanolat, Natriumbutanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat und Kaliumbutanolat ausgewählt ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkali-Alkoxid bevorzugt Natriummethanolat ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das rückgewonnene und razemisierte Isomer (II) (+ und –) welches aus Schritt (b) erhalten wurde in Schritt a zur enantiospezifischen Synthese von optisch reinem Intermediat (I) recycelt wird.
  15. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Rückgewinnung von Immozym alkalische Serin-Endopeptidase umfasst: i. dass Immozym gründlich mit kaltem Aceton gewaschen und unter einem Luft- oder Stickstoffstrom getrocknet und bei ungefähr 4°C gelagert wird; oder ii. dass Immozym mit 50%igem, wässrigem 1,2-Popandiol gewaschen und in dieser Form bei –18°C gelagert und vor Wiederverwendung das Immozym auf 0–5°C erwärmt und vor Verwendung gründlich mit Wasser gewaschen wird, um 1,2-Popandiolreste zu entfernen.
  16. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, weiterhin umfassend die Herstellung von cis-endo-2-Azabicyclo[3.3.0]-oktan-3S-carboxylsäure oder dessen Ester (Ba) durch: i. hydrolytische Cyclisierung von optisch reinem Intermediat (I), welches in Schritt (A) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche erhalten wurde, durch Behandlung unter Rückfluss von (I) in Anwesenheit eines geeigneten Cyclisierungsmittels;
    Figure 00040001
    i. Reduktion um Säure (C) zu erhalten; und optional ii. Veresterung um optisch reines (Ba) zu erhalten.
    Figure 00040002
  17. Verfahren zur Herstellung von cis-endo-2-Azabicyclo[3.3.0]-oktan-3S-carboxylsäure oder dessen Ester (Ba) umfassend (A) enantiospezifische Synthese von optisch reinem (2S)-acetylamino-3-(2-oxocyclopentyl)-propionsäure der Formel (I),
    Figure 00050001
    Hydrolysieren einer stereoisomeren Mischung von (1-4C-Alkyl)-2-(acetylamino)-3-(2-oxocyclopentyl)-propanoat der Formel (II),
    Figure 00050002
    in welcher R (1-4C)-Alkyl ist, mit Protex 6L, um eine Mischung aus (+)-Isomer der (2S)-acetylamino-3-(2-oxocyclopentyl)-propionsäure (I) und (–)-Isomer des (1-4C-Alkyl)-(2R)-2-(acetylamino)-3-(2-oxocyclopentyl)-propanoats (III) zu bilden.
    Figure 00060001
    (B) Separierung von unerwünschtem (–)-Isomer (III) von optisch reinem Isomer (I) durch Extraktion mit einem organischen Solvens, welches ausgewählt ist aus Dichlormethan, Ethylacetat und Trichlormethan, (C) Rückgewinnung und Razemisierung des unerwünschten Isomers (III) zur stereisomeren Mischung II durch: i. Aufkonzentrieren der organischen Phase; ii. Behandeln des Rückstandes mit geeignetem Alkohol und behandeln der Mischung unter Rückfluss; iii. Behandeln der Reaktionsmasse mit geeignetem Alkali-Alkoxid; iv. Erwärmen der Mischung zum Rückfluss und allmähliches Abkühlen der Mischung; und v. Rühren der Reaktionsmasse und Isolieren der racemischen Verbindung (II) (+ und –) durch Destillation; vi. Recycling der racemischen Verbindung (II) (+ und –), welches in Schritt (v) erhalten wurde zu Schritt (A) (D) hydrolytische Cyclisierung von optisch reinem Intermediat (I), welches in Schritt (A) erhalten wurde durch Behandlung unter Rückfluss von (I) in Anwesenheit eines geeigneten Cyclisierungsmittels;
    Figure 00070001
    i. Reduktion um Säure (C) zu erhalten; und optional ii. Veresterung um optisch reines (Ba) zu erhalten.
    Figure 00070002
  18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Cyclisierungsschritt durch Behandlung unter Rückfluss von (I) in Gegenwart eines geeigneten Cyclisierungsreagenzes wie z. B. konzentrierte Salzsäure, Schwefelsäure, para-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure durchgeführt wird.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16–18, weiterhin umfassend die Herstellung von Ramipril durch i) Kondensieren des Esters nach Formel (Ba), gebildet nach einem der Ansprüche 11–13, mit (2S)-2-([(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino)-propionsäure um Ramiprilester zu bilden; und Entschützung, bevorzugt durch Reduktion mit einem geeigneten Hydrierungsmittel
    Figure 00070003
    oder; ii) Umsetzen des Intermediates Octahydro-cyclopenta-[b]pyrrol-2-carboxylsäure (IIa) mit der Verbindung der Formel (C), um Ramipril (I) zu bilden.
    Figure 00080001
  20. Verfahren zur Herstellung von Ramipril umfassend: (A) enantiospezifische Synthese von optisch reiner (2S)-acetylamino-3-(2-oxocyclopentyl)-propionsäure der Formel (I),
    Figure 00080002
    Hydrolysieren einer stereoisomeren Mischung von (1-4C-Alkyl)-2-(acetylamino)-3-(2-oxocyclopentyl)-propanoat der Formel (II), in welcher R (1-4C)-Alkyl ist,
    Figure 00080003
    mit einem alkalischer Serin-Endopeptidase, um eine Mischung aus (+)-Isomer der (2S)-acetylamino-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäure der Formel (I) und (–)-Isomer des (1-4C-Alkyl)-(2R)-2-(acetylamino)-3-(2-oxocyclopentyl)-propanoats der Formel (III) zu bilden
    Figure 00090001
    (B) Separierung von unerwünschtem (–)-Isomer (III) von optisch reinem Isomer (I) durch Extraktion mit einem organischen Solvens, welches ausgewählt ist aus Dichlormethan, Ethylacetat und Trichlormethan, (C) Rückgewinnung und Razemisierung des unerwünschten Isomers (III) zur stereisomeren Mischung (II) durch: i. Aufkonzentrieren der organischen Phase; ii. Behandeln des Rückstandes mit geeignetem Alkohol und behandeln der Mischung unter Rückfluss; iii. Behandeln der Reaktionsmasse mit geeignetem Alkali-Alkoxid; iv. Erwärmen der Mischung zum Rückfluss und allmähliches Abkühlen der Mischung; und v. Rühren der Reaktionsmasse und Isolieren der racemischen Verbindung (II) (+ und –) durch Destillation; vi. Recycling der racemischen Verbindung (II) (+ und –), welches in Schritt (v) erhalten wurde zu Schritt (A); (D) hydrolytische Cyclisierung von optisch reinem Intermediat (I), welches in Schritt (A) erhalten wurde, durch Behandlung unter Rückfluss von (I) in Anwesenheit eines geeigneten Cyclisierungsmittels;
    Figure 00100001
    i. Reduktion um Säure (C) zu erhalten; und optional ii. Veresterung um optisch reines (Ba) zu erhalten
    Figure 00100002
    (E) Kondensieren des Esters nach Formel (Ba), gebildet in Schritt (C), mit (2S)-2-([(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino)-propionsäure um Ramiprilester zu bilden; und Entschützung, bevorzugt durch Reduktion mit einem geeigneten Hydrierungsmittel
    Figure 00100003
    oder; Umsetzen des Intermediates Octahydro-cyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsäure (IIa) mit der Verbindung der Formel (C), um Ramipril der Formel zu bilden:
    Figure 00110001
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