DE10348674B4

DE10348674B4 - Racemisierung von optisch aktiven 2-substituierten Phenylglycinestern

Info

Publication number: DE10348674B4
Application number: DE10348674A
Authority: DE
Inventors: Krishna K. Dr. Maheshwari; Rayaprolu Kodandarama Sarma; Shreerang Vidyadhar Joshi; Anup Ramkrishna Dr. Barde; Rajiv Pandurang Dr. Sutar; Prasad Vasudeo Dr. Ranade
Original assignee: USV Pvt Ltd
Current assignee: USV Pvt Ltd
Priority date: 2002-10-15
Filing date: 2003-10-15
Publication date: 2009-02-05
Anticipated expiration: 2023-10-16
Also published as: DE10348674A1; US6812363B2; US20040073057A1; GB0324166D0; GB2394473A; FR2847579A1; GB2394473B

Abstract

Verfahren zur Herstellung eines Racemats einer Verbindung, welche durch die Struktur (I) dargestellt wird:

Description

Priorität: USA 15. Oktober 2002 10/271,299

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Enantiomeren aus unerwünschten Mutterlaugen unter Verwendung racemischer Mischungen, enthaltend Stereoisomere mit der nachstehenden Struktur (I) oder deren Salze, durch Erwärmen einer enantiomer angereicherten chemischen Mischung mit Thionylchlorid.
Die vorliegende Erfindung ist ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung racemischer Mischungen gerichtet, enthaltend annähernd gleiche Mengen an Enantiomeren von 2-Chlorphenylglycinmethylester, aus Mutterlaugen, welche mit unerwünschten isomeren angereichert sind, als dessen Hydrochloridsalz, durch Erwärmen der Mutterlaugen mit Thionylchlorid.
DISKUSSION DES STANDES DER TECHNIK
Die Racemisierung wird im Allgemeinen durch Erwärmen einer Säure mit oder ohne Anwesenheit eines Alkalis oder eines Lösungsmittels durchgeführt. Freie Aminosäuren sind schwer zu racemisieren. Die zur Racemisierung erforderliche Temperatur liegt oftmals in dem Bereich von 140°C bis 180°C, und es kommt bei Temperaturen innerhalb dieses hohen Bereichs zu Zersetzungen.
Die Zersetzung ist bei 2-(2-Chlorphenyl)glycin enorm, nicht nur weil es schwierig zu racemisieren ist, sondern ebenso weil es sich leicht zersetzt. 2-(2-Chlorphenyl)glycin ist ein in seinem enantiomerenreinen (S)-Enantiomer erforderliches Intermediat für die Herstellung von Methyl-α-5-(4,5,6,7-tetrahydro-(3,2,-c)-thienopyridyl)-(2-chlorphenyl)-acetat) zur Herstellung eines wichtigen wirksamen Arzneimittelbestandteils, welcher als Clopidogrel bekannt ist. Die enantiomerenreine Form von 2-(2-Chlorphenyl)glycin wird aus dessen racemischer Mischung durch optische Racemattrennungstechniken (Antipodentrennungstechniken) erhalten.
Die Tatsache, dass einzelne Isomere chiraler Moleküle bekanntermaßen racemisieren und sich unter nachteiligen Bedingungen zu optisch inaktiven racemischen Molekülen umwandeln, ist im Stand der Technik altbekannt. "Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids", herausgegeben von G. C. Barret Chapman and Hall, Kapitel 13, behandelt die Tatsache der Racemisierung von Aminosäuren im Detail.
Das US Patent Nr. 4,713,470 (das "470-Patent") beschreibt die Racemisierung von Aminosäuren, welche unter Verwendung von speziell hergestellten Polymeren durchgeführt wird. Das im '470-Patent beschriebene Racemisierungsverfahren verwendet ein aromatisches Aldehydpolymer, welches durch Umsetzen eines Hydroxyl-aromatischen Aldehyds mit einem chlormethylierten Vinylbenzolpolymer unter reaktiven Bedingungen unter Bildung eines aromatischen Aldehydpolymers synthetisiert wird, worin die aldehydische Einheit an das Polymer durch eine Etherbindung gebunden ist. Es wird ebenso ein Verfahren zur Herstellung des darin verwendeten Racemisierungskatalysators offenbart.
Das US Patent Nr. 4,647,692 (das "692-Patent") richtet sich auf ein Verfahren zur Racemisierung von Aminosäuren unter Verwendung von Ketonen und organischen Säuren, wie Essigsäure. Insbesondere diskuttiert das '692-Patent ein Verfahren zur Trennung von freien α-Aminosäuren unter in-situ-Racemisierung. Die Trennung von 4-Hydroxyphenylglycin und 3,4-Diyhdroxyphenylglycin mit 3-Bromcampher-9-sulfonsäure unter in-situ-Racemisierung wird besonders erwähnt.
Das US Patent Nr. 4,638,086 (das "'086-Patent") umfasst ein Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Aminosäuren, welches das Erwärmen von Aminosäuren mit einer wirksamen Menge Benzoe- oder Phenylessigsäure oder deren Derivaten umfasst, welche an dem Kern durch identische oder unterschiedliche Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Hydroxy, Acyloxy und Nitro, monosubstituiert oder polysubstituiert sind.
Das US Patent Nr. 4,237,313 (das "313-Patent") ist auf ein Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Phenylessigsäure-Derivaten gerichtet. Das Verfahren umfasst das Erwärmen eines optisch aktiven Phenylessigsäurederivats auf eine Temperatur von mindestens 150°C in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels. Keines der oben angegebenen Patente richtet sich auf ein Verfahren zur Gewinnung von Enantiomeren aus unerwünschten Mutterlaugen unter Verwendung von racemischen Mischungen, enthaltend Stereoisomere der Verbindungen mit der allgemeinen Struktur (I).
Die durch Umsetzen der Ester von 2-Chlorphenylglycin mit Thienopyridin erhaltenen Verbindungen sind in der Behandlung von Herzkrankheiten nützlich und können ebenso als Anti-Blutplättchenmittel verwendet werden. Das Patent Nr. 4,847,265 betrifft das (S)+-Enantiomer von Clopidogrel. Andere Patente, wie die US Patent Nummern 4,529,596 und 5,204,469 , beziehen sich ebenso auf Methyl-α-5-(4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-thienopyridyl)(2-chlorphenyl)-acetat, dessen Isomere und deren Herstellungsverfahren. Das US Patent Nr. 6,180,793 bezieht sich auf diese Verbindung und ebenso auf Verfahren zur Herstellung der erforderlichen Intermediate. Diese Patente betreffen die chemische Synthese von racemischen (S)(+)- oder (R)(–)-Clopidogrel durch verschiedene Verfahren. In einigen Fällen wird das resultierende Clopidogrel am Ende aufgetrennt, während in anderen Fällen der Auftrennungsschritt während einer Zwischenstufe durchgeführt wird.
In jedem der in dem obengenannten Absatz erwähnten Patente wird die Hälfte des hergestellten Materials typischerweise als unerwünschtes Isomer verworfen. Es kann entweder bei einer der Zwischenstufen oder in der fertigen Form von Clopidogrel erfolgen. Beispielsweise umfasst das '793-Patent die Synthese von Clopidogrel, worin der Trennungsschritt in jeder der vier unterschiedlichen Stufen im Verlauf der Synthese durchgeführt wird. In jeder dieser Stufen wird das unerwünschte Isomer, was ungefähr 50% der hergestellten Menge entspricht, verworfen. Das Verwerfen dieses Materials ist teuer und trägt zu den Gesamtproduktionskosten bei. Es bildet ebenso Abwasser und erhöht die Abwasserbehandlungskosten. Von einem ökonomischen Standpunkt aus ist es Verschwendung, ein anderweitig nützliches Enantiomer aus einer enantiomer angereicherten Mischung, wie Mutterlaugen mit unerwünschten Isomeren, zu verwerfen. Es ist bevorzugt, diese Mutterlaugen in die gewünschten Enantiomere via Racemisierungstechniken, gefolgt von Trennung des gewünschten Isomers unter Verwendung von optischer Trennung, umzuwandeln, wobei das erforderliche Enantiomer aus dem, was andernfalls Abfallmaterial wäre, gewonnen wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Enantiomeren aus racemischen Mischungen, enthaltend Stereoisomere der Verbindungen mit der allgemeinen nachstehende Formel (I)
oder deren Salze, durch Erwärmen einer enaritiomer angereicherten chemischen Mischung mit Thionylchlorid.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst:

a. Freisetzen von 2-Chlorphenylglycinmethylester als freie Base aus einer konzentrierten (R)-Enantiomer angereicherten Mutterlauge, welche das Tartrat- oder D-Camphersulfonat-Salz eines unerwünschten Enantiomers enthält;
b. Erwärmen der freien Base mit Thionylchlorid, sodass die Racemisierung unter Bildung des racemisierten Esterhydrochlorids bewirkt wird;
c. Isolieren des racemisierten Esterhydrochlorids; und
d. Freisetzen eines racemisierten Esters aus dem isolierten, racemisierten Esterhydrochlorid als eine weitere freie Base aus dessen Hydrochloridsalz.

Der racemisierte Ester kann durch konventionelle im Stand der Technik bekannte (Racemat-)Trennungsschritte weiterverarbeitet werden. Die vorliegende Erfindung bietet somit den Vorteil der Gewinnung eines gewünschten En antiomers aus unerwünschten Mutterlaugen, welche andernfalls verworfen werden würden. Sie stellt weiterhin einen Umweltvorteil dahingehend zur Verfügung, dass chemische Abfälle reduziert werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Racemisierungsverfahren zur Wiederverwendung von 2-(2-Chlorphenyl)glycin aus einer enantiomer angereicherten Mischung. Der Methylester des racemischen 2-(2-Chlorphenyl)glycins wird unter Verwendung von entweder D-Camphersulfonsäure oder Weinsäure getrennt. Im Allgemeinen wird Weinsäure oder D-Camphersulfonsäure zu einer Lösung von 2-Chlorphenylglycin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, zugesetzt. Unter Kühlen fällt das erforderliche Enantiomer als ein D-Camphersulfonatsalz oder als Tartratsalz aus.
Die Mutterlauge enthält das Lösungsmittel und das D-Camphersulfonat- oder Tartratsalz des 2-(2-Chlorphenyl)glycinmethylesters. Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann sie weiterverarbeitet werden. Die Mutterlauge wird zuerst aufkonzentriert durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Die aufkonzentrierte Mutterlauge des Tartrats zeigt im Allgemeinen eine optische Drehung
[α]_D ²⁰ zwischen –85° und +5°, C = 1 in Methanol.
Die aufkonzentrierten Laugen werden anschließend mit einem Alkali, bevorzugt Natriumhydroxid, behandelt, um den 2-(2-Chlorphenyl)glycinmethylester als dessen Base freizusetzen.
Die bei dem obengenannten Schritt erhaltene Basenlösung wird in ungefähr der zehnfachen Menge des Volumens Methanol gelöst. Es wird eine äquimolare Menge Thionylchlorid zu dieser Lösung zugesetzt, und die Mischung wird zwischen 30°C und 90°C innerhalb einer Zeitdauer zwischen 2 Stunden und 20 Stunden, bevorzugt von 8 bis 12 Stunden erwärmt. Am Ende dieser Zeitdauer beträgt der spezifische optische Drehwert der resultierenden Mischung annähernd 0, was eine erfolgreiche Racemisierung anzeigt.
Die racemisierte Lösung enthält den 2-(2-Chlorphenyl)glycinmethylester als das Hydrochlorid. Diese Lösung wird mit einem Alkali, bevorzugt Natrium hydroxid-Lösung, behandelt, um den racemisierten Ester freizusetzen. Dieses Material ist nun zum Verarbeiten zu Clopidogrel geeignet, gemäß jeglichen der in den vorstehend genannten Patenten beschriebenen Techniken.
Es sollte verzeichnet werden, dass dieses Verfahren die Gewinnung und Recyclierbarkeit einer erheblichen Menge des Ausgangsmaterials in der Synthese von Clopidogrel erlaubt. Dieses Ergebnis stellt eine deutliche Geldersparnis zur Verfügung und reduziert die Umweltverschmutzung.
Während die folgenden Beispiele dieses Verfahrens in spezifischer Weise beschreiben, sollte die Erfindung nicht durch das unten Beschriebene, sondern nur durch die Ansprüche begrenzt werden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die vorliegende Erfindung weiter.
Beispiel 1
Freisetzung der an freier (–)-angereicherten freien 2-(2-Chlorphenyl)glycinmethylesterbase aus dessen Weinsäuresalz:
Zu dem (–)-angereicherten Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat-(+)-weinsäuresalz von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat, 90 kg in 30 l Methanol vorliegend, werden 450 l 10%ige Natriumbicarbonatlösung (45 kg Natriumbicarbonat, gelöst in 450 l Wasser) langsam unter Rühren zugesetzt, während die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 25°C und 30°C gehalten wird, bis der pH der Lösung in dem Bereich von 7,0 bis 7,5 (kontrolliert mittels eines PH-Meters) liegt. Anschließend wird das Rühren unterbrochen, und man lässt die Reaktionsmischung sich absetzen. Die untere Phase Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat wird abgetrennt, und 50 ml Dichlormethan werden zum Extrahieren der oberen wässrigen Phase zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang gerührt, und anschließend lässt man die Phasen sich trennen. Der untere Dichlormethanextrakt wird entfernt und mit der Methyl-2-(2-Chlorphenyl)glycinat-Phase kombiniert. Diese Mischung wird über wasserfreiem Natriumsulfat (5 kg) getrocknet, und das Dichlormethan wird bei Atmosphärendruck abdestilliert.
Ausbeute: 45 bis 50 kg.
Spezifische optische Drehung (SOR) (Hydrochlorid) [α]²⁰D = –85° bis 5° (C = 1% in Methanol)
Beispiel 2
Die Racemisierung von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat und die Isolierung des racemisierten Esters als freie Base.
Es werden 100 kg Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat (SOR –85° bis +5°) in dreihundertfünfzig Liter (350 l) Methanol in einem 1.000 l mit Glas ausgelegten Weichstahlreaktor gelöst. Diese Mischung wird auf 5°C durch Zirkulieren von Kühlwasser und Salzlösung durch einen Außenmantel gekühlt.
Es werden fünfundvierzig Liter (73,7 kg) Thionylchlorid zu der Reaktionsmischung unter Rühren und Aufrechterhalten einer Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 25°C und 30°C zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wird der Wasser- oder Salzlösungskreislauf gestoppt, und man beginnt mit der Erwärmung der Reaktionsmischung mittels eines Heißwasserkreislaufs durch einen Außenmantel. Die Erwärmung wird fortgesetzt, und der Rückfluss wird beibehalten für ungefähr 12 Stunden.
Anschließend wird das Methanol langsam abdestilliert unter Beibehalten von vermindertem Druck, sodass die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb von 60°C bleibt. Die Destillation wird solange fortgesetzt, bis 300 l Methanol abdestilliert sind. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf 25°C bis 30°C abgekühlt, und fünfhundert Liter (500 l) Wasser werden zu der Reaktionsmischung unter Rühren zugegeben. Das Rühren wird solange fortgesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf 10°C abgekühlt. Es werden 47%ige Ätzalkalilauge langsam unter fortgesetztem Rühren zugesetzt, bis ein pH zwischen 7,0 und 7,5 der Reaktionsmischung erhalten wird.
Das Rühren und Kühlen wird anschließend gestoppt, und man lässt die Reaktionsmischung sich absetzen. Die organische Phase wird als (±)-Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat abgetrennt.
Ausbeute: 75 bis 80 kg.
SOR (Hydrochlorid) [α]²⁰D = –5° bis +5° (C = 1% in Methanol)
Die racemisierte Esterlösung ist nun zur Trennung durch im Stand der Technik bekannte Verfahren bereit. In einer analogen Weise können die ungewünschten Enantiomere von 2-(2-Bromphenyl)glycin und 2-(2-Methoxyphenyl)glycin ebenso racemisiert und gewonnen werden.
Beispiel 3
Umwandlung von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat zu dessen Weinsäuresalz.
Es werden 60 kg (+)-Weinsäure (SOR = 12°, C = 20, H₂O) in 350 l Methanol in einem mit Glas ausgelegten Weichstahlreaktor gelöst. Das durch das vorstehende Verfahren (80 kg) erhaltene Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat wird in 50 l Methanol gelöst und zu der Reaktionsmischung in Einem zugegeben. Die Reaktionsmischung wird ungefähr 5 Minuten lang gerührt und in einen Tank aus Polyethylen hoher Dichte transferiert. Es werden 5 g reines Weinsäuresalz von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat (SOR = –90°) zur Impfung zugesetzt. Die Reaktionsmasse wird bei Raumtemperatur 96 Stunden lang gehalten.
Kristalle des (+)-Weinsäuresalzes von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat werden durch Zentrifugieren abgetrennt und bei 40°C 8 Stunden lang getrocknet.
Ausbeute: 49 bis 50 kg
Spezifische optische Drehung [α]²⁰D = –85° bis 93° (C = 1% Methanol)
Beispiel 4
Isolierung einer zweiten Charge:
Die Mutterlauge des Beispiels 3 wird in einen Reaktor transferiert, und das Methanol wird unter vermindertem Druck unter Beibehaltung der Temperatur unterhalb von 60°C abdestilliert. Nach der Gewinnung von ungefähr 250 l Methanol wird die Reaktionsmasse in Polyethylentrommeln gesammelt und verfestigen gelassen. Die feste Masse, welche das Hemitartrat von (–)-Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat als Hauptprodukt enthält, wird als zweite Charge für eine weitere Verarbeitung aufgehoben.
Ausbeute: ungefähr 100 bis 120 kg
SOR nach dem Trocknen bei 60°C: [α]²⁰D = –85° bis +5° (C = 1% Methanol)
Beispiel 5
Isolierung von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat aus der zweiten Charge, gebildet nach der Trennung.
Die nach der Trennung erhaltene zweite Charge (SOR = –85° bis +5°) wird in 700 l Wasser gelöst. Es werden 40%ige Ätzalkalilauge solange zugesetzt, bis ein pH von 7,0 bis 7,5 erhalten wird. Wenn der pH-Bereich einmal erreicht ist, wird das Rühren gestoppt, und man lässt die Reaktionsmasse sich absetzen. Die untere Phase Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat wird abgetrennt, und 50 l Dichlormethan werden zu dem Reaktor zugesetzt. Man lässt 15 Minuten lang rühren. Die untere Dichlormethanphase wird abgetrennt und mit dem Produkt kombiniert sowie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird Dichlormethan unter vermindertem Druck unter Beibehalten der Temperatur innerhalb des Bereichs von 25°C bis 30°C zurückgewonnen.
Ausbeute: 40–45 kg (SOR als HCl = –85° bis + 5°; C = 1% in Methanol).
Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat, welches durch das oben angegebene Verfahren erhalten wird, wird racemisiert, getrennt und in das (+)-Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat, wie in den Beispielen 1 und 2, umgewandelt.
Beispiel 6
Isolierung des getrennten Esters von dem Tartrat.
Das (+)-Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat-(+)-weinsäuresalz von Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat, welches in Beispiel 3 oben erhalten wurde, (50 kg) wird in zweihundert Litern (200 l) Wasser in einem sauberen Edelstahlreaktor gelöst. Es wird 10%ige Natriumbicarbonatlösung unter Rühren und Beibehalten der Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 25°C bis 30°C solange zugesetzt, bis der pH der Lösung innerhalb des Bereichs von 7,0–7,5 liegt (kontrolliert mittels eines pH-Meters). Sobald der bevorzugte pH erreicht ist, wird das Rühren gestoppt, und man lässt die Reaktionsmischung sich absetzen.
Die Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat-Phase wird abgetrennt, und 50 l Dichlormethan werden zum Extrahieren der oberen wässrigen Phase zugesetzt. Diese wird 15 Minuten lang gerührt, das Rühren wird anschließend gestoppt, und man lässt die Phasen sich trennen. Die untere Dichlormethanextraktphase wird abgetrennt und mit (+)-Methyl-2-(2-chlorphenyl)glycinat kombiniert. Diese Mischung wird über wasserfreiem Natriumsulfat (5 kg) getrocknet, und Dichlormethan wird unter Vakuum zurückgewonnen, wobei die Temperatur zwischen 25–30°C gehalten wird.
Ausbeute: 27,5 kg
SOR (Hydrochlorid): [α]²⁰D = +114° bis +115° (c = 1% Methanol)

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Racemats einer Verbindung, welche durch die Struktur (I) dargestellt wird:
aus einer enantiomer angereicherten Mischung der Verbindung (I), wobei das Verfahren die Zugabe von Thionylchlorid zu der enantiomer angereicherten Mischung und das Erwärmen unter Bildung des Racemats und die Gewinnung des Racemats daraus umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Erwärmen auf eine Temperatur von ungefähr 30°C bis 90°C erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin die Mischung eine an einem Enantiomer angereicherte Mutterlauge ist, wobei das Verfahren die Schritte des Aufkonzentrierens der Mutterlauge, der Behandlung der konzentrierten Mutterlauge mit Alkali und des Auflösens der resultierenden Mischung in einem Überschuss an Methanol vor der Behandlung mit Thionylchlorid umfasst.
Verfahren nach Anspruche 3, worin die Methanollösung auf eine Temperatur von ungefähr 5°C vor der Behandlung mit Thionylchlorid gekühlt wird und bei einer Temperatur von ungefähr 25°C bis ungefähr 30°C während der Zugabe von Thionylchlorid gehalten wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 4, worin der Schritt der Gewinnung des Racemats die Entfernung des Methanols aus der Lösung durch Destillation bei einer Temperatur von unterhalb ungefähr 60°C; das Kühlen des Rückstands; das Mischen des Rückstands mit Wasser unter Erhalt einer klaren Lösung; die Zugabe von kaustischem Alkali zu der resultierenden Lösung unter Erhalt eines pHs von 7,0 bis 7,5, wodurch die Abtrennung des Ra cemats als organische Phase bedingt wird; und die Gewinnung der resultierenden organischen Schicht, welche das Racemat enthält, umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, worin die durch Zugabe von Wasser gebildete Lösung vor der Zugabe des kaustischen Alkali auf ungefähr 10°C abgekühlt wird.