CN109456220B - 一种手性n-苯乙酰氨基酸及其衍生物的消旋方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于氨基酸消旋领域，具体公开了一种手性N‑苯乙酰氨基酸及其衍生物的消旋方法，包括以下步骤：将苯乙酸加热至160～180℃，再加入手性N‑苯乙酰氨基酸或其衍生物，调节温度至150～160℃保温3～6min，再将反应温度降低至130～150℃保温10～30min，经过后处理得到消旋后N‑苯乙酰氨基酸及其衍生物。本发明条件温和，消旋速度快且副反应少，在不增加成本的提前下提高了消旋产物的收率，还能使消旋更完全，所用的中间物可回收利用，因此具有成本低、实用价值高，适用于大规模工业化生产应用，为手性氨基酸的构型反转和拆分提供了良好的技术支持。
Description
技术领域
本发明涉及氨基酸及其衍生物的消旋方法，具体涉及一种手性N-苯乙酰氨基酸及其衍生物的消旋方法。
技术背景
消旋是指单一构型的一种对映体转变为两种对映体的过程。氨基酸是一种重要的手性化合物，具有天然的L型和非天然的D型两种构型，在一定条件下，单一构型的氨基酸可以转化为DL-氨基酸，这就是氨基酸的消旋化。L-氨基酸是天然氨基酸，在医药、食物和化工等领域都具有重要作用，至于D-氨基酸，在早起人们认为它是无用的，随着研究的深入，人们逐渐发现D-氨基酸在生命活动和药物制备过程中具有不可替代的作用，不仅如此，D-氨基酸还可以作为一类重要的手性源，以其作为手性前体用来合成一系列手性药物。
在生产中，将氨基酸及其衍生物进行苯乙酰化，再通过具有立体选择性的酶进行拆分是获得单一构型氨基酸及其衍生物的一种重要方法。但此法会留下大量的另一构型的N-苯乙酰氨基酸或其衍生物。因此，为了获得单一构型氨基酸，并提高原料利用率，找到一种有效实用的消旋方法具有重要意义。
目前国内外氨基酸及其衍生物消旋的一些研究情况如下：
(1)美国专利US3213106公开了一种氨基酸的消旋方法,在封闭管中,150-250℃和水一起加热对12种氨基酸进行消旋实验,大多数氨基酸发生了不同程度的消旋,但是消旋的程度和通用性较差。
(2)日本专利JP 54003860公开了一种N-乙酰氨基酸的消旋方法，在70℃下，N-乙酰氨基酸与2M NaOH一起加热消旋，该方法的收率不高仅75％。
(3)中国发明专利88106108.5阐述了一种用酰基氨基酸外消旋酶进行消旋的方法,催化单一构型的N-酰基-α-氨基酸使其消旋,该酶与D或L 酰化氨基水解酶结合应用使DL-N-酰基-α-氨基酸酸完全转化为D或L-α- 氨基酸。该方法需要同时使用两种酶,但由于酶的专一性和容易失去活性, 难以普遍应用。
(4)德国专利DE1963991公开了一种N-苯甲酰氨基酸衍生物的消旋方法，在80℃下，与乙酸酐一起加热45min消旋，但该方法消旋收率一般且需耗费较多的乙酸酐。
目前氨基酸及其衍生物消旋工艺存在反应能耗较高，操作条件苛刻，氨基酸及其衍生物容易分解，对氨基酸及其衍生物官能团耐受性差，容易发生副反应，消旋速率较低等不足。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种手性N-苯乙酰氨基酸及其衍生物的消旋化方法，通过控制反应条件使手性N-苯乙酰氨基酸及其衍生物消旋完全并提高了消旋产物的收率。
一种手性N-苯乙酰氨基酸及其衍生物的消旋方法，包括以下步骤：将苯乙酸加热至160～180℃，再加入手性N-苯乙酰氨基酸或其衍生物，调节温度至150～160℃保温3～6min，再将反应温度降低至130～150℃保温 10～30min，经过后处理得到消旋后N-苯乙酰氨基酸或其衍生物。
具体消旋方法的反应式如下：
本发明公开的上述反应中，消旋发生在N-苯乙酰氨基酸或其衍生物与苯乙酸加热至熔融状态，在熔融状态下，N-苯乙酰氨基酸或其衍生物的α碳原子发生了分子重排，从而形成了没有旋光性的外消旋D，L-N-苯乙酰氨基酸或其衍生物。
本发明消旋过程中的消旋温度对消旋程度以及收率有明显影响，消旋反应主要发生在苯乙酸与N-苯乙酰氨基酸或其衍生物加热至熔融状态后，本发明采用变温的方式进行加热，即先将将苯乙酸加热至熔融状态后继续加热至160～180℃，再加入N-苯乙酰氨基酸或其衍生物，加热至150～160℃可以使两者迅速达到熔融状态，此时再降低温度至130～150℃使消旋反应继续发生，可以减少副反应的发生，此时消旋效果最好，即消旋程度完全，收率较高。若采用恒定温度进行加热，N-苯乙酰氨基酸或其衍生物则有一段时间处于未熔化状态，在此过程中副反应持续发生，因此会造成收率的降低。
上述N-苯乙酰氨基酸及其衍生物的消旋方法，包括以下步骤：将苯乙酸加热至160～180℃，再加入手性N-苯乙酰氨基酸或其衍生物和反应促进剂，调节温度至150～160℃保温3～6min，再将反应温度降低至130～150℃保温10～30min，经过后处理得到消旋后N-苯乙酰氨基酸或其衍生物；
所述反应促进剂为短链脂肪族酸、高沸点无机酸、酸酐、醛或酮中的任意一种或多种。
本发明中的消旋反应主要是依靠高温和酸，但苯乙酸属于弱酸，其酸性较弱，故可在反应中加入低挥发性酸如短链脂肪族酸或高沸点无机酸，加入后可以增强反应体系中酸的强度，可降低消旋反应的温度与时间，使反应在较温和的条件下即可进行，还可以进一步提高产物的收率。
还可以在反应体系中加入酸酐、醛或酮，加入后可以使N-苯乙酰氨基酸或其衍生物成环，使其手性中心上的电子更容易发生转移，从而更容易消旋，降低了消旋所需的温度和时间，可以在较温和的条件下使消旋程度更高，还可以更进一步提高消旋产物的收率，其原理如下式所示：
上述的N-苯乙酰氨基酸及其衍生物的消旋方法，包括以下步骤：将苯乙酸加热至160～170℃，再加入手性N-苯乙酰氨基酸或其衍生物和反应促进剂，调节温度至150～155℃保温3～6min，再将反应温度降低至 140～145℃保温10～20min，经过后处理得到消旋后N-苯乙酰氨基酸及其衍生物。
优选地，所述短链脂肪族酸为乙酸或丙酸，所述高沸点无机酸为磷酸，所述酸酐为乙酸酐，所述醛为苯甲醛或水杨醛，所述酮为丙酮。优选的促进剂对消旋反应促进效果好，副反应少，消旋收率高且消旋完全。
所述反应促进剂与手性N-苯乙酰氨基酸或其衍生物的质量比为1： 5～15，在该比例条件下，副反应少，消旋完全且消旋收率高。
优选地，所述手性N-苯乙酰氨基酸衍生物为单一构型的N-苯乙酰草铵膦。草铵膦是一种广谱，触杀型的非残留除草剂，是氨基酸的一种衍生物，只有L构型发挥效用，上述方法对其有很好的消旋效果，对工业上生产L-草铵膦具有重要意义。
所述手性N-苯乙酰氨基酸或其衍生物与苯乙酸的摩尔比为1:1～3，在此摩尔比条件下，副反应少，消旋更完全且消旋收率更高。
所述后处理具体为：将产物先用氨水溶解，再用二氯甲烷进行萃取，最后调节得到水相的pH值至1～3。本发明选用二氯甲烷作为萃取剂用于消旋后N-苯乙酰氨基酸或其衍生物和苯乙酸的分离，除去苯乙酸，产物留在水相中，调节水相的pH使产物沉淀。
萃取后得到的有机相可重新回收利用得到高纯度的二氯甲烷和苯乙酸，具体回收方法为：50℃下蒸馏回收获得纯的二氯甲烷，然后利用2M NaOH反萃取蒸馏后的浓缩液，再通过调节pH至4使苯乙酸结晶从而获得高纯度的苯乙酸。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明方法通过控制反应条件以及添加反应促进剂使消旋反应条件更温和，消旋速度更快且副反应少，在不增加成本的提前下提高了消旋产物的收率，还能使消旋更完全，具有极大的经济效益；
(2)本发明方法操作简单，在消旋及后处理过程中使用的苯乙酸和二氯甲烷都可以回收利用，无任何废液产生，实用价值高，属于绿色环保反应，适用于大规模工业化生产应用，为手性氨基酸的构型反转和拆分提供了良好的技术支持。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
(1)装有搅拌装置的250ml的三口烧瓶中加入100ml 4M的NaOH 溶液和19.8g草铵膦(0.1mol)搅拌至全部溶解；然后在冰浴条件下缓慢滴加18.56g(0.12mol)苯乙酰氯，滴定加完后再继续反应4h，反应完后通过酶拆分及后续处理分离得到D-N-苯乙酰草铵膦；
(2)在250ml三口烧瓶中加入8.5g苯乙酸(0.0625mol)，加热至熔融状态后继续加热至170℃，然后加入14.9g D-N-苯乙酰草铵膦(0.05mol)，使混合物迅速达到155℃，保温5min后呈熔融状态，再降温至145℃保持 15min后结束得到反应液，反应液冷却后加氨水溶解，再利用二氯甲烷萃取除去苯乙酸，最后调节pH＝2，得到N-苯乙酰草铵膦晶体。
取少量得到的N-苯乙酰草铵膦晶体稀释至10g/L，利用旋光仪进行检测，检测得到旋光度为0，即D-N-苯乙酰草铵膦完全消旋；利用高效液相色谱对消旋前后样品进行检测，消旋收率为92％。
实施例2
(1)与实施例1中的步骤(1)所述方法一致；
(2)在250ml三口烧瓶中加入8.5g苯乙酸(0.0625mol)，加热至熔融状态后继续加热至170℃，然后加入14.9g D-N-苯乙酰草铵膦(0.05mol) 和1.0g乙酸酐，使混合物迅速达到150℃，保温5min后呈熔融状态，再降温至145℃保持15min后结束得到反应液，反应液冷却后加氨水溶解，再利用二氯甲烷萃取除去苯乙酸，最后调节pH＝2，得到N-苯乙酰草铵膦晶体。
取少量得到的N-苯乙酰草铵膦晶体稀释至10g/L，利用旋光仪进行检测，检测得到旋光度为0，即D-N-苯乙酰草铵膦完全消旋；利用高效液相色谱对消旋前后样品进行检测，消旋收率为96％。
实施例3
(1)与实施例1中的步骤(1)所述方法一致；
(2)在250ml三口烧瓶中加入8.5g苯乙酸(0.0625mol)，加热至熔融状态后继续加热至170℃，再加入14.9g D-N-苯乙酰草铵膦(0.05mol)和 3.0g苯甲醛，使混合物迅速达到150℃，保温5min后呈熔融状态，再降温至145℃保持15min后结束得到反应液，反应液冷却后加氨水溶解，再利用二氯甲烷萃取除去苯乙酸，最后调节pH＝2，得到N-苯乙酰草铵膦晶体。
取少量得到的N-苯乙酰草铵膦晶体稀释至10g/L，利用旋光仪进行检测，检测得到旋光度为0，即D-N-苯乙酰草铵膦完全消旋；利用高效液相色谱对消旋前后样品进行检测，消旋收率为95％。
实施例4
(1)与实施例1中的步骤(1)所述方法一致；
(2)在250ml三口烧瓶中加入8.5g苯乙酸(0.0625mol)，加热至熔融状态后继续加热至160℃，然后加入14.9g D-N-苯乙酰草铵膦(0.05mol) 和2.0g磷酸，使混合物迅速达到150℃，保温5min后呈熔融状态，再降温至145℃保持15min后结束反应得到反应液，反应液冷却后加氨水溶解，再利用二氯甲烷萃取除去苯乙酸，最后调节pH＝2，得到N-苯乙酰草铵膦晶体。
取少量得到N-苯乙酰草铵膦晶体稀释至10g/L，利用旋光仪进行检测，检测得到旋光度为0，即D-N-苯乙酰草铵膦完全消旋；利用高效液相色谱对消旋前后样品进行检测，消旋收率为95％。
实施例5
(1)与实施例1中的步骤(1)所述方法一致；
(2)在250ml三口烧瓶中加入8.5g苯乙酸(0.0625mol)，加热至熔融状态后继续加热至160℃，然后加入14.9g D-N-苯乙酰草铵膦(0.05mol) 和1.0g乙酸，混合物迅速达到150℃，保温5min后呈熔融状态，再降温至145℃保持15min后结束得到反应液，反应液冷却后加氨水溶解，再利用二氯甲烷萃取除去苯乙酸，最后调节pH＝2，得到N-苯乙酰草铵膦晶体。
取少量少量得到的N-苯乙酰草铵膦晶体稀释至10g/L，利用旋光仪进行检测，检测得到旋光度为0，即D-N-苯乙酰草铵膦完全消旋；利用高效液相色谱对消旋前后样品进行检测，消旋收率为95％。
实施例6
(1)与实施例1中的步骤(1)所述方法一致；
(2)在250ml三口烧瓶中加入8.5g苯乙酸(0.0625mol)，加热至熔融状态后继续加热至180℃，然后加入14.9g D-N-苯乙酰草铵膦(0.05mol) 和1.0g乙酸酐，混合物迅速达到155℃保持5min，再控制温度下降至145℃保温25min反应结束得到反应液，反应液冷却后加氨水溶解，再利用二氯甲烷萃取除去苯乙酸，再调节pH＝2，得到N-苯乙酰草铵膦晶体。
取少量得到的N-苯乙酰草铵膦晶体稀释至10g/L，利用旋光仪进行检测，检测得到旋光度为0，即D-N-苯乙酰草铵膦完全消旋。利用高效液相色谱对消旋前后样品进行检测，消旋收率为93％。
实施例7
(1)于装有搅拌装置的250ml的三口烧瓶中加入4M的NaOH溶液100ml和8.91g丙氨酸(0.1mol)搅拌至全部溶解，在冰浴条件下缓慢滴加18.56g(0.12mol)苯乙酰氯，滴定结束后继续反应4h，分离得到L-N- 苯乙酰丙氨酸；
(2)在100ml三口烧瓶中加入13.6g苯乙酸(0.10mol)，加热至熔融状态后继续加热至170℃，然后加入10.35g L-N-苯乙酰丙氨酸(0.05mol) 和1.0g乙酸酐，加热至150℃保温5min后呈熔融状态，再降温至145℃保持15min后结束得到反应液，反应液冷却后加氨水溶解，再利用二氯甲烷萃取除去苯乙酸，最后调节pH＝2，得到N-苯乙酰丙氨酸晶体。
取少量得到的N-苯乙酰丙氨酸晶体稀释至10g/L，利用旋光仪进行检测，检测得到旋光度为0，证明L-N-苯乙酰丙氨酸已完全消旋；再利用高效液相色谱对消旋前后样品进行检测，得到其消旋收率为93％。
对比例1
(1)与实施例1中的步骤(1)所述方法一致；
(2)在250ml三口烧瓶中加入8.5g苯乙酸(0.0625mol)和14.9g D-N- 苯乙酰草铵膦(0.05mol)，加热至170℃，保温5min后呈熔融状态，继续保温15min后结束得到反应液，反应液冷却后加氨水溶解，再利用二氯甲烷萃取除去苯乙酸，最后调节pH＝2，得到N-苯乙酰草铵膦晶体。
取少量得到的N-苯乙酰草铵膦晶体稀释至10g/L，利用旋光仪进行检测，检测得到旋光度为0，即D-N-苯乙酰草铵膦完全消旋；利用高效液相色谱对消旋前后样品进行检测，消旋收率为82％。
对比例2
(1)与实施例1中的步骤(1)所述方法一致；
(2)在250ml三口烧瓶中加入8.5g苯乙酸(0.0625mol)、14.9g D-N- 苯乙酰草铵膦(0.05mol)和1.0g乙酸酐，加热至170℃，保温5min后呈熔融状态，继续保温15min后结束得到反应液，反应液冷却后加氨水溶解，再利用二氯甲烷萃取除去苯乙酸，最后调节pH＝2，得到N-苯乙酰草铵膦晶体。
取少量得到的N-苯乙酰草铵膦晶体稀释至10g/L，利用旋光仪进行检测，检测得到旋光度为0，即D-N-苯乙酰草铵膦完全消旋；利用高效液相色谱对消旋前后样品进行检测，消旋收率为85％。
对比例3
(1)与实施例7中的步骤(1)所述方法一致；
(2)在100ml三口烧瓶中加入13.6g苯乙酸(0.10mol)和10.35g L-N- 苯乙酰丙氨酸(0.05mol)，加热至170℃保温20min后呈熔融状态，继续保温10min后冷却，加氨水溶解，再利用二氯甲烷萃取除去苯乙酸，最后调节pH＝2，得到N-苯乙酰丙氨酸晶体。
取少量得到N-苯乙酰丙氨酸晶体稀释至10g/L，利用旋光仪进行检测，检测得到旋光度为0，证明L-N-苯乙酰丙氨酸已完全消旋；再利用高效液相色谱对消旋前后样品进行检测，得到其消旋收率为80％。
Claims (5)
1.一种手性N-苯乙酰氨基酸衍生物的消旋方法，包括以下步骤：将苯乙酸加热至160~180℃，再加入手性N-苯乙酰氨基酸衍生物和反应促进剂，调节温度至150~160℃保温3~6min，再将反应温度降低至130~150℃保温10~30min，经过后处理得到消旋后N-苯乙酰氨基酸衍生物；
所述反应促进剂为短链脂肪族酸、高沸点无机酸、酸酐或醛中的任意一种或多种，
所述短链脂肪族酸为乙酸或丙酸，所述高沸点无机酸为磷酸，
所述酸酐为乙酸酐，所述醛为苯甲醛或水杨醛，
所述手性N-苯乙酰氨基酸衍生物为单一构型的N-苯乙酰草铵膦。
2.根据权利要求1所述的N-苯乙酰氨基酸衍生物的消旋方法，其特征在于，包括以下步骤：将苯乙酸加热至160~170℃，再加入手性N-苯乙酰氨基酸衍生物和反应促进剂，调节温度至150~155℃保温3~6min，再将反应温度降低至140~145℃保温10~30min，经过后处理得到消旋后N-苯乙酰氨基酸衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的N-苯乙酰氨基酸衍生物的消旋方法，其特征在于，所述反应促进剂与手性N-苯乙酰氨基酸衍生物的质量比为1：5~15。
4.根据权利要求1或2所述的N-苯乙酰氨基酸衍生物的消旋方法，其特征在于，所述手性N-苯乙酰氨基酸衍生物与苯乙酸的摩尔比为1:1~3。
5.根据权利要求1或2所述的N-苯乙酰氨基酸衍生物的消旋方法，其特征在于，所述后处理具体为：将产物先用氨水溶解，再用二氯甲烷进行萃取，最后调节得到的水相的pH值至1~3。
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