CN112195203B - 一种酶法合成(s)-2-氨基丁酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酶法合成(S)‑2‑氨基丁酰胺的方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的采用化学合成法存在的问题，提供一种酶法合成(S)‑2‑氨基丁酰胺的方法，该方法包括在氨基供体存在下，在催化量的脂肪酶作用下，将底物(S)‑2‑氨基丁酸甲酯进行催化氨解反应，得到相应的产物(S)‑2‑氨基丁酰胺；所述脂肪酶的基因序列如SEQ ID NO.1所示。本发明具有高度的立体选择性和专一性，形成S‑型的手性构型的产物，具有手性纯度高的效果，产物的ee值高的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV，商品名为开浦兰)是比利时UCB公司研发的一种吡拉西坦类药物，化学名为(S)-а-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺。与传统的治疗癫痫的药物相比，LEV具有全新的作用机制，可作为添加剂治疗儿童各种癫痫病，尤其对于复杂局限性发作、肌阵挛发作等具有较好的治疗效果。与同类药物相比，LEV具有以下优点：(1)有效量和中毒量相差大，用药安全，且副作用小；(2)主要代谢途径不经过肝药酶系统，与其它抗癫痫药物无相互作用；(3)口服吸收迅速，绝对生物利用度接近100％，呈线性药代动力学。另一方面，癫痫病是一种长期性且难以治愈的疾病，对于一般患者而言，服用LEV进行治疗将是一笔不小的经济负担。因此，开发操作简单、成本低廉、环境友好的合成LEV的工艺路线，不仅可以满足广大癫痫病患者的迫切需求，同时也可以填补我国长期以来该类药物品种单一的现状，具有显著的社会和经济效益。
S-2-氨基丁酰胺是左乙拉西坦的关键手性中间体。目前，国内外已有报道化学合成S-2-氨基丁酰胺的工艺，例如以正丙醛为原料与碳酸氢铵和氰化钠反应生成L-2-氨基丁氰，在常压碱性条件下水解，得到2-氨基丁酰胺，最后拆分成盐得S-2-氨基丁酰胺盐酸盐。此方法反应条件苛刻，原料危险，对操作人员危害大，难以实现工业化的大生产。
又如现有的以2-溴丁酸为起始原料，先与氯化亚砜生成2-溴丁酰氯，与氨水反应得混旋的2-氨基丁酰胺，经L-酒石酸拆分，后成盐得到。但是2-溴丁酸原料成本较高，不利于环保方面的要求。
相比于化学催化合成来说，生物催化具有反应条件温和、立体选择性高和环境友好等优点。已成为最具发展前景的手性化合物制备方法。国内外已有酶法合成光学纯(S)-2-氨基丁酰胺的工艺报道。如利用腈水合酶立体选择性水合2-氨基丁腈，从而获得S-2-氨基丁酰胺，收率和光学纯度分别达到43％和89％，但是现有酶法的合成报道较少，且收率也较低。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，解决的问题是如何提供一种新的工艺，且产物收率较高。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，该方法包括以下步骤：
在氨基供体存在下，在催化量的脂肪酶作用下，将底物(S)-2-氨基丁酸甲酯进行催化氨解反应，得到相应的产物(S)-2-氨基丁酰胺；所述脂肪酶的基因序列如SEQ ID NO.1所示。
通过以(S)-2-氨基丁酸甲酯为底物，并采用上述SEQ ID NO.1所示的脂肪酶进行酶催化反应，使具有高度的立体选择性和专一性，使氨基供体提供的氨能够有效的与底物中的相应基团形成氨基基团，且能够保持底物中的氨基手性构型，有效避免其手性构型发生转换，具有光学选择性高的特性，形成S-型的手性构型的产物，具有手性纯度高的效果，产物的ee值高的效果，且采用本发明的底物利用脂肪酶进行催化氨解也是本发明首次发现的用于合成(S)-2-氨基丁酰胺的新路线，且反应路线也较短；同时，无需通过拆分处理，大大的简化了操作，且产品分离简单，易于操作，使更有利于后续的安全，采用生物法也更有效的减少和避免了对环境的污染，利于绿色生产的效果，另外，本发明采用脂肪酶(Lipase.EC3.1.1.3)来源于南极假丝酵母，可以通过发酵大量制备，比较廉价和易得，也可通过购买得到，且选用上述序列的脂肪酶具有最适pH值在8.0～10的范围，且最适温度基本在35℃～55℃的范围区域，这样的条件使体系在基本温和的反应区域即可实现，更有利于得到高手性纯度的产物。这里的脂肪酶可直接通过购买得到，也可以根据本发明的SEQ IDNO.1所示的序列按照采用一般的方法得到。
上述的底物(S)-2-氨基丁酸甲酯的结构式如下所示：
上述的最终产物(S)-2-氨基丁酰胺的结构式如下所示：
在上述酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法中，作为优选，所述氨基供体选自氨基甲酰胺、氨基甲酸胺、氨水或氨气。通过氨基供体提供的或分解形成的氨气作为底物中酰基的受体，不仅原料易得，且也更易于在底物中酰基位置对应处理形成氨基，且有效的避免底物中氨基的手性构型的转换，具有手性选择高的效果。作为更进一步的优选，这里所述氨基供体采用氨基甲酸胺。
在上述酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法中，作为优选，所述脂肪酶采用固定化脂肪酶。通过采用固定化脂肪酶能够更好的保证酶活性，更好的保证酶的催化能力，且易于回收重复套用，减少原辅料的利用成本。上述的固定化脂肪酶最好采用甲基丙烯酸多孔树脂作为固定化材料进行固定，酶活性能达到≥10000PLU/g，反应pH值为6-9，最适反应温度30℃～60℃，使固定化脂肪酶的粒径最好在0.3～0.5mm。
在上述酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法中，作为优选，所述催化氨解反应在醇溶剂或醚溶剂中进行。能够有效的溶解底物，使利于反应充分的进行，且采用的溶剂安全性高，也易于操作。作为更进一步的优选，所述醇溶剂选自异丙醇或叔丁醇；所述醚溶剂选自二氧六环。
在上述酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法中，作为优选，所述脂肪酶的加入量为(S)-2-氨基丁酸甲酯的质量的8％～11％。使反应能够更充分的进行，更好的保证底物的转化率，提高产物的收率和纯度效果。
在上述酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法中，作为优选，所述催化氨解反应的温度为35℃～55℃。能够使采用的脂肪酶在最适的温度范围区间，能够使酶具有更好的活性能力，使反应更有利于转化为高手性纯度的产物，避免底物中氨基构型的转换，且产物收率和纯度均较高的效果。更进一步的优选，最好使所述酶法氨基反应的时间为24～26h。
在上述酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法中，作为优选，所述催化氨解反应结束后，还包括后处理，所述后处理具体为：
将催化氨解反应结束后得到的反应液进行过滤处理回收固定化脂肪酶，收集的滤液升温到75℃～80℃，加入活性炭进行脱色处理，过滤，收集滤液进行蒸馏处理除去溶剂，得到相应的产物。对于脱色处理实际会少量减少产物的收率，但是，通过脱色处理能够更好的提高产物的外观色泽和通过活性炭的吸附作用减少杂质含量，能够更进一步的提高产物的纯度质量要求。
本发明酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法的化学方程式如下所示：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明采用脂肪酶进行酶催化，具有高度的立体选择性和专一性，使氨基供体提供的氨能够有效的与底物中的相应基团形成氨基基团，且光学选择性高，形成S-型的手性构型的产物，具有手性纯度高的效果，产物的ee值高的效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在洁净的反应器中依次加入2.1g(S)-2-氨基丁酸甲酯，1.56g氨基甲酰胺和异丙醇20mL，然后，再加入固定化脂肪酶0.2g，甲基丙烯酸多孔树脂作为固定化材料，然后控制温度在35℃的条件下进行搅拌，水浴保温反应24h，取样进行HPLC分析，转化率大于95％(色谱柱：
ODS-34.6nm×250nm，UV 200nm检测；流动相：磷酸盐缓冲溶液(PH＝2.4)，乙腈：甲醇＝80:10)，反应结束后，离心过滤回收固定化脂肪酶，滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到相应的产物(S)-2-氨基丁酰胺1.62g，手性纯度含量为99.5％。
实施例2
在250mL洁净的圆底烧瓶中依次加入10.3g(S)-2-氨基丁酸甲酯，氨基甲酸铵8g和异丙醇100mL，固定化脂肪酶1g，甲基丙烯酸多孔树脂作为固定化材料，然后控制温度在35℃的条件下进行搅拌，水浴保温反应24h，停止反应，取样进行HPLC分析，转化率大于95％，离心过滤除去固定化脂肪酶进行回收，收集的滤液放入另一洁净的反应瓶中，将滤液(反应液)加热到80℃加热1h左右，再加入活性炭1g进行脱色处理15分钟，抽滤后，将收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，再取甲醇将蒸馏的残留物进行漂洗除杂，烘干，得白色固体产物(S)-2-氨基丁酰胺7.63g，收率85％，手性纯度(ee值)为99.7％。
实施例3
在250mL洁净的圆底烧瓶中依次加入10.3g(S)-2-氨基丁酸甲酯，氨基甲酸铵8g和叔丁醇100mL，固定化脂肪酶1g，甲基丙烯酸多孔树脂作为固定化材料，酶活性能达到≥10000PLU/g，且固定化脂肪酶的颗粒粒径为0.5mm，然后控制温度在40℃的条件下进行搅拌，水浴保温反应20h，停止反应，取样进行HPLC分析，转化率大于96％，离心过滤除去固定化脂肪酶进行回收，收集的滤液放入另一洁净的反应瓶中，将滤液(反应液)加热到75℃加热1h左右，再加入活性炭1.5g进行脱色处理15分钟，抽滤后，将收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，再取甲醇将蒸馏的残留物进行漂洗除杂，烘干，得白色固体产物(S)-2-氨基丁酰胺7.638g，收率85.5％，手性纯度(ee值)为99.5％。
实施例4
在250mL洁净的圆底烧瓶中依次加入10.3g(S)-2-氨基丁酸甲酯，氨基甲酸铵8g和二氧六环100mL，固定化脂肪酶1.1g，甲基丙烯酸多孔树脂作为固定化材料，酶活性能达到≥10000PLU/g，且固定化脂肪酶的颗粒粒径为0.3mm，然后控制温度在37℃的条件下进行搅拌，水浴保温反应22h，停止反应，取样进行HPLC分析，转化率大于95.8％，离心过滤除去固定化脂肪酶进行回收，收集的滤液放入另一洁净的反应瓶中，将滤液(反应液)加热到78℃加热1h左右，再加入活性炭1.3g进行脱色处理15分钟，抽滤后，将收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，再取甲醇将蒸馏的残留物进行漂洗除杂，烘干，得白色固体产物(S)-2-氨基丁酰胺7.69g，收率85.6％，手性纯度(ee值)为99.6％。
实施例5
在500mL洁净的圆底烧瓶中依次加入11.7g(S)-2-氨基丁酸甲酯，氨基甲酸铵9.36g和二氧六环200mL，固定化脂肪酶0.94g，甲基丙烯酸多孔树脂作为固定化材料，酶活性能达到≥10000PLU/g，且固定化脂肪酶的颗粒粒径为0.4mm，然后控制温度在50℃的条件下进行搅拌，水浴保温反应20h，停止反应，取样进行HPLC分析，转化率大于95.7％，离心过滤除去固定化脂肪酶进行回收，收集的滤液放入另一洁净的反应瓶中，将滤液(反应液)加热到78℃加热1h左右，再加入活性炭1.2g进行脱色处理15分钟，抽滤后，将收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，再取甲醇将蒸馏的残留物进行漂洗除杂，烘干，得白色固体产物(S)-2-氨基丁酰胺8.71g，收率85.4％，手性纯度(ee值)为99.3％。
实施例6
在500mL洁净的圆底烧瓶中依次加入11.7g(S)-2-氨基丁酸甲酯和二氧六环200mL，固定化脂肪酶0.94g，甲基丙烯酸多孔树脂作为固定化材料，酶活性能达到≥10000PLU/g，且固定化脂肪酶的颗粒粒径为0.4mm，然后通过入氨气，并控制温度在40℃的条件下进行搅拌，水浴保温反应22h，反应过程中连续通入氨气，反应结束后，取样进行HPLC分析，转化率大于96.1％，离心过滤除去固定化脂肪酶进行回收，收集的滤液放入另一洁净的反应瓶中，将滤液(反应液)加热到75℃加热1h左右，再加入活性炭1.0g进行脱色处理15分钟，抽滤后，将收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，再取甲醇将蒸馏的残留物进行漂洗除杂，烘干，得白色固体产物(S)-2-氨基丁酰胺8.67g，收率85％，手性纯度(ee值)为99.5％。
实施例7
在500mL洁净的圆底烧瓶中依次加入11.7g(S)-2-氨基丁酸甲酯、28％的氨水9.11g(相当于含有氨2.55g)和叔丁醇300mL，固定化脂肪酶1.29g，甲基丙烯酸多孔树脂作为固定化材料，并控制温度在45℃的条件下进行搅拌，水浴保温反应18h，反应结束后，取样进行HPLC分析，转化率大于96.2％，离心过滤除去固定化脂肪酶进行回收，收集的滤液放入另一洁净的反应瓶中，将滤液(反应液)加热到75℃加热1h左右，再加入活性炭1.0g进行脱色处理15分钟，抽滤后，将收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，再取甲醇将蒸馏的残留物进行漂洗除杂，烘干，得白色固体产物(S)-2-氨基丁酰胺8.7g，收率85.3％，手性纯度(ee值)为99.4％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
序列表
<110> 江苏八巨药业有限公司
<120> 一种酶法合成（S）-2-氨基丁酰胺的方法
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 963
<212> DNA
<213> 脂肪酶(Lipase.EC3.1.1.3)
<400> 1
atggcattgc cgtcaggttc tgacccggcc tttagccagc cgaagtctgt tctggatgct 60
ggcctgacat gtcagggtgc aagcccgtcg tccgtaagca aaccaattct gcttgtacca 120
ggcacgggca ctacgggccc gcagagcttt gattctaatt ggattcccct gtctacccag 180
cttgggtaca ccccttgttg gattagcccg cctcccttca tgctgaacga tacacaagtg 240
aatactgagt acatggtcaa cgcaattacc gccctttatg cgggaagtgg taacaataaa 300
cttcccgtgc tgacatggag tcaggggggc ctggtggcac agtggggatt gacgtttttc 360
ccatcgatcc gctcgaaagt tgatcgtctg atggcatttg cgcctgatta taaaggcaca 420
gtgctcgcgg ggccattaga tgccctggct gtgtcagcac ctagtgtctg gcaacagacg 480
accggttccg cgctgacgac cgccctccgg aacgcaggtg gactgaccca aattgtgccg 540
acaaccaact tgtatagcgc caccgacgaa attgttcagc cgcaggtctc caattcgcct 600
ctcgattcaa gctatctgtt taacggcaaa aatgtacagg cacaggctgt ttgcgggcca 660
ttattcgtca tcgaccatgc cggtagctta acctcccagt tcagttacgt ggttggtcgc 720
tctgccctgc gtagtaccac gggccaagcg cgctcagcgg actacggtat cactgattgc 780
aatccgttac cggcgaatga cctgactccg gaacaaaagg tagcggctgc ggctttgtta 840
gcgccggccg ctgccgcgat tgtggcaggt cctaaacaaa actgtgaacc ggatctgatg 900
ccctatgccc gtccgtttgc ggtcggcaaa cgtactngct caggtatcgt tacgccaagc 960
tta 963
Claims (7)
1.一种酶法合成（S）-2-氨基丁酰胺的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在氨基供体存在下，在催化量的脂肪酶作用下，将底物（S）-2-氨基丁酸甲酯进行催化氨解反应，得到相应的产物（S）-2-氨基丁酰胺；所述脂肪酶的基因序列如SEQ ID NO.1所示；所述氨基供体选自氨基甲酰胺、氨基甲酸胺、氨水或氨气；所述催化氨解反应的温度为35℃～55℃。
2.根据权利要求1所述酶法合成（S）-2-氨基丁酰胺的方法，其特征在于，所述脂肪酶采用固定化脂肪酶。
3.根据权利要求2所述酶法合成（S）-2-氨基丁酰胺的方法，其特征在于，所述固定化脂肪酶采用甲基丙烯酸多孔树脂作为固定化材料。
4.根据权利要求2或3所述酶法合成（S）-2-氨基丁酰胺的方法，其特征在于，所述催化氨解反应在醇溶剂或醚溶剂中进行。
5.根据权利要求4所述酶法合成（S）-2-氨基丁酰胺的方法，其特征在于，所述醇溶剂选自异丙醇或叔丁醇；所述醚溶剂选自二氧六环。
6.根据权利要求1-3任意一项所述酶法合成（S）-2-氨基丁酰胺的方法，其特征在于，所述脂肪酶的加入量为（S）-2-氨基丁酸甲酯的质量的8%～11%。
7.根据权利要求4所述酶法合成（S）-2-氨基丁酰胺的方法，其特征在于，所述催化氨解反应结束后，还包括后处理，所述后处理具体为：
将催化氨解反应结束后得到的反应液进行过滤处理回收固定化脂肪酶，收集的滤液升温到75℃～80℃，加入活性炭进行脱色处理，过滤，收集滤液进行蒸馏处理除去溶剂，得到相应的产物。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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