CN106520857A - 一种酶法合成氨曲南的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种酶法合成氨曲南的方法。本发明是以3‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧化代‑1‑磺酸基氮杂环丁烷和头孢他啶活性酯为起始物料，通过化学法合成叔丁基氨曲南，然后再通过酶法脱保护得到高纯度氨曲南的过程。本发明能够得到纯度＞99%的氨曲南，同时还有反应过程时间短，操作简单，环境友好等优点，并且催化反应的酶可以重复利用，降低了成本，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种酶法合成氨曲南的方法。
背景技术
氨曲南是由百时美施贵宝公司开发的第一个单环-内酰胺类抗生素，该产品于1984年在意大利上市。化学名称：(3S,4R)-(Z)-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚胺基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧-1-丫叮啶磺酸，结构式如下：
有关氨曲南的合成方法已有很多，其中专利US4775670提供了一种2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸盐酸盐和(2S-E)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸用二环己基碳亚胺进行脱水反应，然后用三氟乙酸和茴香醚脱掉二苯甲基保护而制备氨曲南，该方法所用试剂有毒且价格昂贵，不适合工业化生产。
专利CN101171251A公开了一种一锅法制备氨曲南的方法，该专利是以N-杂环丁烷和TAEM为起始原料，不需要分离叔丁基氨曲南而直接进行下一步反应，该方法虽说能够减少反应的步骤，但是产品的质量不容易控制，并且有杂质会引入到成品中影响纯度；TAEM结构式如下所示：
专利CN102127068B报道了用3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷和头孢他啶活性酯通过化学合成方法合成叔丁基氨曲南，然后再通过酸脱保护得到氨曲南，该方法反应平和易操作，但是反应过程尤其是脱保护过程对细节要求严格，工艺的稳定性不高。
综上所述，发明一种适合工业化生产的氨曲南的方法是目前的大势所趋。
发明内容
为克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种高效，环保，适合工业化生产的制备氨曲南方法。本发明以3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷和头孢他啶活性酯为起始物料，通过化学合成法制备叔丁基氨曲南，然后再通过酶法脱保护制备高纯度的氨曲南。
具体反应过程如下：
一种酶法合成氨曲南的方法，具体步骤如下：
(1)叔丁基氨曲南的制备
向反应容器中加入THF/水溶剂，再加入3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷，反应温度为0℃以下，然后再向其中加入三乙胺，头孢他啶活性酯，试剂添加完毕后，将上述反应体系自然升温至25℃下反应6小时，用乙酸乙酯多次萃取至有机相中不在有紫外吸收点，水相用浓度为37％浓盐酸调至pH＝5左右，析出固体在25℃下养晶1小时，抽滤得到叔丁基氨曲南。
（2）氨曲南的制备
将猪肝酯酶固定化酶悬溶于水中，然后向其中加入叔丁基氨曲南，在一定的温度和在pH值下搅拌3小时，过滤除去不溶物，滤液用饱和碳酸钠调pH=7，析出晶体，养晶1小时抽滤得氨曲南。
步骤（1）中所述的3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷与THF/水溶剂的质量体积比为1g/10ml；
步骤（1）中所述的THF/水试剂中THF与水的体积比为1:1~1:3；
步骤（1）中所述的3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷与头孢他啶活性酯摩尔比为1:1；
步骤（1）中所述的三乙胺与3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷的摩尔比为1:1~3:1；
步骤（1）中所述的3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷与乙酸乙酯的质量体积比为1g/5ml；
优选的，步骤（1）中头孢他啶活性酯采用等间隔等质量的分批加入；
更为优选的，步骤（1）中头孢他啶活性酯分3批加入，每批加入量为总量的1/3，加入的间隔时间为5min；
步骤（2）中所述的叔丁基氨曲南与水的质量体积比为1g/10ml；
步骤（2）中所述的猪肝酯酶固定化酶与水的质量体积比为1g/10ml~1g/5ml；
步骤（2）中所述的猪肝酯酶固定化酶与3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷的质量比1:1~2:1；
步骤（2）中所述的温度是20~25℃；
步骤（2）中所述的pH是3.0~5.0；
所述的猪肝酯酶固定化酶为猪肝酯酶固定化于LKZ518载体上，猪肝酯酶固定化过程为现有技术；其中猪肝酯酶和LKZ518载体均为艾美科健（中国）生物医药有限公司生产；猪肝酯酶与LKZ518载体固定化的质量比为1:1;
本发明的优点：
（1）现有技术中，脱保护都采用有机酸或者无机酸，都会有副反应的发生，其不仅对设备要求严格还对环境造成污染，本发明采用酶法脱保护可以克服这些缺点。
（2）由于猪肝酯酶固定化酶具有高效性和专一性，同时本发明中酶法脱保护的采用的溶剂为水，这不仅可以提高产品的纯度还有利于保护环境，适合工业化生产。
（3）本发明中首次采用猪肝酯固定化酶进行制备氨曲南，并确定了猪肝酯酶与LKZ518载体固定化的最佳比例，使得该反应过程完全，提高了反应收率。
综上所述，本发明中酶的高效性使得该反应速度快，反应过程完全，提高了收率；同时本发明采用酶法脱保护，保护了环境，更利于工业化生产。
具体实施方式：
各实施例中，猪肝酯酶固定化酶为猪肝酯酶固定化于LKZ518载体上，猪肝酯酶固定化过程为现有技术；其中猪肝酯酶和LKZ518载体均为艾美科健（中国）生物医药有限公司生产；猪肝酯酶与LKZ518载体固定化的质量比为1:1。
实施例一：
将10.0g（55.56mmol）3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷溶于100ml（THF/水的体积比为1/1）溶剂中，冷于0℃下，加入5.6g（55.56mmol）的三乙胺，然后3批等质量的加入共26.67g（55.56mmol）头孢他啶活性酯，每批之间间隔时间为5min，加完后自然升温至25℃下反应6小时，每次用50ml乙酸乙酯萃取连续六次至有机相中不存在有紫外吸收点，水相用浓度为37%的浓盐酸调至pH=5左右，析出固体在25℃下养晶1小时，抽滤得到叔丁基氨曲南19.5g，收率71.4%。
将10g猪肝酯固定化酶悬溶于100ml水中，加入10.0g（20.4mmol）叔丁基氨曲南，在25℃下、pH=3.0的条件下搅拌3小时，过滤除去不溶物，滤液用饱和碳酸钠调pH=7，析出晶体，养晶1小时抽滤得氨曲南8.2g，收率92.6%，纯度99.21%。
实施例二：
将10.0g（55.56mmol）3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷溶于100ml（THF/水的体积比为1/2）溶剂中，冷于0℃下，加入8.4g（83.34mmol）的三乙胺，然后3批等质量的加入共26.67g（55.56mmol）头孢他啶活性酯，每批之间间隔时间为5min，加完后自然升温至25℃下反应6小时，每次用50ml乙酸乙酯连续萃取六次，水相用浓度为37%的浓盐酸调至pH=5左右，析出固体在25℃下养晶1小时，抽滤得到叔丁基氨曲南17.3g，收率63.4%。
将15g固定化酶悬溶于100ml水中，加入10.0g（20.4mmol）叔丁基氨曲南，在20℃下、pH=4.0的条件下搅拌3小时，过滤除去不溶物，滤液用饱和碳酸钠调pH=7，析出晶体，养晶1小时抽滤得氨曲南8.0g，收率90.3%，纯度99.52%。
实施例三：
将10.0g（55.56mmol）3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷溶于100ml（THF/水的体积比为1/1）溶剂中，冷于0℃下，加入11.2g（111.12mmol）的三乙胺，然后3批等质量的加入共26.67g（55.56mmol）头孢他啶活性酯，每批之间间隔时间为5min，加完后自然升温至25℃下反应6小时，每次用50ml乙酸乙酯连续萃取六次，水相用浓度为37%的浓盐酸调至pH=5左右，析出固体在25℃下养晶1小时，抽滤得到叔丁基氨曲南18.6g，收率68.1%。
将20g固定化酶悬溶于100ml水中，加入10.0g（20.4mmol）叔丁基氨曲南，在20℃下、pH=5.0的条件下搅拌3小时，过滤除去不溶物，滤液用饱和碳酸钠调pH=7，析出晶体，养晶1小时抽滤得氨曲南8.25g，收率93.1%，纯度99.43%。
Claims (5)
1.一种酶法合成氨曲南的方法，其特征在于：3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷和头孢他啶活性酯为起始物料，通过化学合成法制备叔丁基氨曲南，然后再通过猪肝酯酶固定化酶法脱保护制备氨曲南。
2.如权利要求1中所述的一种酶法合成氨曲南的方法，其特征在于：
其具体步骤为：
（1）叔丁基氨曲南的制备
向反应容器中加入THF/水溶剂，再加入3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷，反应温度为0℃以下，然后再向其中加入三乙胺，头孢他啶活性酯，试剂添加完毕后，将上述反应体系自然升温至25℃下反应6小时，用乙酸乙酯多次萃取至有机相中不在有紫外吸收点，水相用浓度为37%浓盐酸调至pH=5，析出固体在25℃下养晶1小时，抽滤得到叔丁基氨曲南；
（2）氨曲南的制备
将猪肝酯酶固定化酶悬溶于水中，然后向其中加入叔丁基氨曲南，在一定的温度和在pH值下搅拌3小时，过滤除去不溶物，滤液用饱和碳酸钠调pH=7，析出晶体，养晶1小时抽滤得氨曲南。
3.如权利要求2中所述的一种酶法合成氨曲南的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷与THF/水溶剂的质量体积比为1g/10ml；步骤（1）中所述的THF/水试剂中THF与水的体积比为1:1~1:3；步骤（1）中所述的3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷与头孢他啶活性酯摩尔比为1:1；步骤（1）中所述的三乙胺与3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷的摩尔比为1:1~3:1；步骤（1）中所述的3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷与乙酸乙酯的质量体积比为1g/5ml。
4.如权利要求2中所述的一种酶法合成氨曲南的方法，其特征在于，
步骤（2）中所述的叔丁基氨曲南与水的质量体积比为1g/10ml；步骤（2）中所述的猪肝酯固定化酶与水的质量体积比为1g/10ml~1g/5ml；步骤（2）中所述的猪肝酯固定化酶与3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷的质量比1:1~2:1；步骤（2）中所述的温度是20~25℃；步骤（2）中所述的pH是3.0~5.0。
5.如权利要求2中所述的一种酶法合成氨曲南的方法，其特征在于，步骤（1）中头孢他啶活性酯采用等间隔等质量的的分批加入，其中头孢他啶活性酯分3批加入，每批加入量为总量的1/3，加入的间隔时间为5min。
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