JP5092465B2 - ピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法 - Google Patents
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(1)ピペコリン酸を式(1)に示すN−置換ピペコリン酸に変換した後に,アルコールを含む有機溶媒中で,立体選択性を有する生体触媒を用いてエステル化することを特徴とする,ピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
(2)立体選択性を有する生体触媒がエステル加水分解酵素である,(1)に記載のピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
(3)エステル加水分解酵素がリパーゼである,(2)に記載のピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
(4)リパーゼがキャンディダ属に属する酵母由来のものである,(3)に記載のピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
(5)アルコールが1級または2級のアルコールである,(1)に記載のピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
(6)1級または2級のアルコールがメタノール,エタノール,1−プロパノール,2−プロパノール,1−ブタノール,2−ブタノール,2−メチルプロパノール,1−ペンタノール,2−ペンタノール,3−ペンタノールから選ばれる一種以上である,(5)に記載の光学活性なピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
(7)有機溶媒がジイソプロピルエーテルまたはtert−ブチルメチルエーテルである,(1)に記載のピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
本発明で使用される式(1)で示される化合物は,ピペコリン酸の窒素部位に置換基を導入したものであり,置換基としてはホルミル基,アセチル基,ベンジルオキシカルボニル基,またはtert−ブトキシカルボニル基が挙げられる。ピペコリン酸の窒素部位に置換基を導入する方法としては,例えば,塩基性条件下で基質であるピペコリン酸と,ニ炭酸−ジ−tert−ブチルまたは塩化ベンジルオキシカルボニルを反応させる方法等が挙げられる。このようなピペコリン酸の窒素部位に置換基を導入したN−置換ピペコリン酸を原料とすることにより,本発明の立体選択性を有する生体触媒を用いたエステル化反応は極めて高い反応収率を持つこととなる。また,反応液中に含まれる光学活性N−置換ピペコリン酸エステルと光学活性N−置換ピペコリン酸は,反応液に塩基性物質と水を加え混合することによって,後者の光学活性N−置換ピペコリン酸のみを水溶性の塩となすことができるので,有機溶媒に溶解しているN−置換ピペコリン酸エステルと容易に分離することが可能となる。
(1)N−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸の製造
ラセミ体のピペコリン酸3.9g(30mmol)とニ炭酸−ジ−tert−ブチル6.6g(30mmol)を,tert−ブチルアルコール7.5gと水15gの混合溶媒に加えた後,25℃の条件下で24%−NaOH水溶液9.7gを滴下した。滴下終了後27℃で3時間反応させ,反応後にtert−ブチルアルコールを減圧下で留去した。次いで,18℃の条件下で塩酸を滴下し中和した後,5℃に冷却し結晶を析出させた。得られた結晶を濾別し,水洗後,減圧乾燥を行いラセミ体のN−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸5.6g(24mmol)を得た(ラセミ体のピペコリン酸に対する収率=81%)。
(2)L−N−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸メチルエステルの製造
上記のようにして製造したラセミ体のN−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸0.3g(1.3mmol),メタノール0.1g,固定化酵素Chirazyme L2,c−f,C2(ロシュ・ダイアグノスティック社製)0.1gをジイソプロピルエーテル3.0gに加え,80℃で7時間振盪し,立体選択的なエステル化反応を行った。その結果,L−N−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸メチルエステル0.13gを得た(ラセミ体に含まれるL−N−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸に対する収率82%,光学純度98%ee)。
L−N−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸エチルエステルの製造
実施例1と同様にして製造したラセミ体のN−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸1.0g(4.4mmol),エタノール0.45g,固定化酵素Chirazyme L2,c−f,C2(ロシュ・ダイアグノスティック社製)0.1gをジイソプロピルエーテル9.0gに加え,80℃で8時間振盪し,立体選択的なエステル化反応を行った。その結果,L−N−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸エチルエステル0.5gを得た(ラセミ体に含まれるL−N−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸に対する収率84%,光学純度98%ee)。
(1)N−ベンジルオキシカルボニルピペコリン酸の製造
ラセミ体のピペコリン酸3.9g(30mmol)と24%−NaOH水溶液5.3g(32mmol)を水15gに加え,撹拌下,10℃で塩化ベンジルオキシカルボニル5.6g(33mmol)を滴下した。滴下終了後,反応液のpHをアルカリ性にするため24%−NaOH水溶液をさらに6.0g(36mmol)加え,25℃で3時間反応させた。この反応液をエーテル30mlで2回洗浄した後,得られた水層に塩酸を少しずつ加えpHを2にした。この水層を酢酸エチル30mlで3回抽出し得られた酢酸エチルを水洗した後,減圧下で酢酸エチルの一部(約半量)を留去した。貧溶媒としてヘキサン15mlを加え,析出した結晶を濾別後,減圧乾燥を行い,ラセミ体のN−ベンジルオキシカルボニルピペコリン酸5.4g(21mmol)を得た(ラセミ体のピペコリン酸に対する収率=68%)。
(2)L−N−ベンジルオキシカルボニルピペコリン酸メチルエステルの製造
上記のようにして製造したラセミ体のN−ベンジルオキシカルボニルピペコリン酸0.5g(1.9mmol),メタノール0.2g,固定化酵素Chirazyme L2,c−f,C2(ロシュ・ダイアグノスティック社製)0.12gをジイソプロピルエーテル5.0gに加え,80℃で10時間振盪し,立体選択的なエステル化反応を行ったところ,L−N−ベンジルオキシカルボニルピペコリン酸メチルエステル0.2gを得た(ラセミ体に含まれるL−N−ベンジルオキシカルボニルピペコリン酸に対する収率80%,光学純度98%ee)。
L−N−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸メチルエステルの製造
実施例1と同様にして製造したラセミ体のN−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸0.3g(1.3mmol),メタノール0.1g,固定化酵素Chirazyme L2,c−f,C2(ロシュ・ダイアグノスティック社製)0.1gを,tert−ブチルメチルエーテル3.2gに加え,80℃で7.5時間振盪し,立体選択的なエステル化反応を行った。その結果,L−N−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸メチルエステル0.13gを得た(ラセミ体に含まれるL−N−tert−ブトキシカルボニルピペコリン酸に対する収率80%,光学純度98%ee)。
L−ピペコリン酸メチルエステルの製造
ラセミ体のピペコリン酸1.6g(12mmol),メタノール0.9g,固定化酵素Chirazyme L2,c−f,C2(ロシュ・ダイアグノスティック社製)0.2gを,ジイソプロピルエーテル28.8gに加え,80℃で24時間振盪し,立体選択的なエステル化反応を行った。その結果,L−ピペコリン酸メチルエステル0.1gを得た(ラセミ体に含まれるL−ピペコリン酸に対する収率16%,光学純度24%ee)。
Claims (7)
- 立体選択性を有する生体触媒がエステル加水分解酵素である,請求項1に記載のピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
- エステル加水分解酵素がリパーゼである,請求項2に記載のピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
- リパーゼがキャンディダ属に属する酵母由来のものである,請求項3に記載のピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
- アルコールが1級または2級のアルコールである,請求項1に記載のピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
- 1級または2級のアルコールがメタノール,エタノール,1−プロパノール,2−プロパノール,1−ブタノール,2−ブタノール,2−メチルプロパノール,1−ペンタノール,2−ペンタノール,3−ペンタノールから選ばれる一種以上である,請求項5に記載の光学活性なピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
- 有機溶媒がジイソプロピルエーテルまたはtert−ブチルメチルエーテルである,請求項1に記載のピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法。
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