CN103333930A - 合成左旋吡喹酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成左旋吡喹酮的新方法，其利用酶的高度立体、位点、区域选择性来催化化学合成的外消旋体或衍生物中的某一对映体进行动态动力学拆分生产光学纯手性左旋吡喹酮中间体，进一步通过各种成熟、具有较高收率的常规有机化学反应得到左旋吡喹酮。本发明工艺成熟、原料易得、成本较低，并且绿色环保，可以大规模生产左旋体吡喹酮，产品纯度可达到 >98% ，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近 30 年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题 。

Description

合成左旋吡喹酮的方法
技术领域
本发明涉及一种左旋吡喹酮((R)-praziquantel）的合成方法。
背景技术
吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。
吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德国E-merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长（参见下式），反应条件也比较苛刻。
Figure BDA00002868497000011
最近，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体。并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好。尽管世界卫生组织期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年来左旋吡喹酮化学合成收率低的工艺难题一直悬而未解。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种环保安全性好、收率高的合成左旋吡喹酮的方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种合成左旋吡喹酮的方法，该方法采取以下合成路线：
Figure BDA00002868497000021
上式中，R代表烷基；
所述脂肪酶能够立体选择性地使R型-四氢异喹啉甲酸酯发生氨解形成单一光学活性的R型四氢异喹啉甲酰胺即化合物14。
根据本发明，所述脂肪酶包括：来源于微生物黑曲霉(Aspergillus niger)、皱落假丝酵母(Candida rugosa，Candida cylindracea)、米黑根毛酶(Rhizomucor miehei)、南极假丝酵母(Candida Antarctica)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、嗜热真菌(Thermomyces lanuginose)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani pisi)、产碱杆菌(Alcaligenes sp)、雪白根霉(Rhizopusniveus)、爪哇毛霉(Mucor javanicus)、米根霉(Rhizopus oryzae)的微生物脂肪酶；来源于嗜热真菌(Thermomyces lanuginose)、茄病镰刀菌(Fusariumsolani pisi)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)和荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的脂肪酶中的任意一种或多种。
进一步地，R可以且优选为甲基、乙基、异丙基或叔丁基等。
进一步地，步骤（2）中，使化合物3c的外消旋体与脂肪酶、氨气和/或可分解产生氨气的氨源在溶剂中，离子液体存在下，以及温度0～50℃下反应生成所述化合物14。
根据本发明的进一步实施方案：
步骤（2）中，所述溶剂为选自叔丁醇、二异丙醚酯、二氧六环、四氢呋喃、异丙醇及甲基叔丁基醚中的一种或多种的组合。
步骤（2）中，所述离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑双(三氟甲磺酰)亚胺或1-正丁基-吡啶六氟磷酸盐。
步骤（2）中，所述氨源为选自氨气、氨基甲酸氨、甲酸氨、乙酸氨以及氯化铵中的一种或多种的组合。
进一步优选地，所述方法还使所述步骤（2）中的反应在选自三乙胺、咪唑、吡啶以及四丁基氢氧化铵中的任一种或多种的有机碱的存在下进行。
优选地，步骤（2）的反应温度为20～50℃。
根据一个具体且优选的方面，步骤（2）的具体实施过程如下：在密闭反应器中分别加入化合物3c的外消旋体，离子液体、溶剂，选择性地有机碱，加入氨源，搅拌均匀后，加入脂肪酶，启动反应，于恒温振荡器中震荡反应，HPLC跟踪检测反应进程。进一步地，至反应转化率大于99%，停止反应，过滤回收脂肪酶，回收的脂肪酶用于下一批次反应；过滤出的反应混合液经后处理获得左旋吡喹酮。
根据一个具体方面，所述后处理方法是：向过滤出的反应混合液中滴加盐酸溶液，滴加时控制反应体系温度在20～25℃，静置分层，离子液体及溶剂构成上层，包括化合物14在内的其它成分在下层水相；分出上层，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，洗涤液并入下层水相；水相以饱和碳酸氢钠中和至中性，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，去溶剂，剩余物以乙醇重结晶得到白色固体，即为化合物14。
根据本发明的又一具体方面：
步骤（1）中，使化合物3b与氢气在Pd/C催化剂存在下以及温度60～70℃下发生反应，反应结束后，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩即得化合物3c的外消旋体。
步骤（3）的实施过程如下：在反应器中，加入化合物14，三乙胺，二氯甲烷，冰浴冷却至0℃～2℃，搅拌下向此混合物中滴加苯甲酰氯，保持温度0℃～2℃，滴加完毕，于20～25℃下搅拌反应6-8小时，HPLC跟踪反应进程，反应完全后，用水淬灭反应，并继续搅拌30～40分钟，分离有机层，经洗涤，干燥，减压浓缩去溶剂，剩余物用乙醇重结晶，即得化合物16。
步骤（4）的实施过程如下：在密闭容器中，加入化合物16和无水甲醇及含钌催化剂Ru/C，氢气置换容器内空气后，通入氢气，升温至90-95℃，搅拌反应16-18小时，检测反应完全，过滤回收催化剂。反应液经减压浓缩，剩余物经乙醇和正己烷按体积比1:2～4组成的混合溶剂重结晶得到淡黄色固体，即为化合物17。
步骤（5）的实施过程如下：将化合物17、有机溶剂和碱溶液加入反应器中，搅拌均匀，向该反应混合物中滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，室温搅拌反应3～4小时，HPLC检测反应完全，直接进行下一步反应；步骤（6）的实施过程为：向步骤（5）的反应混合物中加入苄基三乙基氯化铵，加热至75℃～85℃，反应1～2小时，HPLC检测反应完全，过滤除去不溶物，有机溶剂层依次经洗涤，干燥后，减压去除溶剂得粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到化合物19。
步骤（7）分如下二步进行：
①、使化合物19在磷酸或盐酸作用下，反应生成中间体R-(-)-吡喹酮胺；
Figure BDA00002868497000041
R-(-)-吡喹酮胺
②、使中间体R-(-)-吡喹酮胺与环己烷甲酰氯在溶剂中，三乙胺存在下以及温度20～25℃下反应生成所述左旋吡喹酮。
本发明还涉及一种式14表示的左旋吡喹酮中间体的制备方法，该方法使式3c表示的四氢异喹啉甲酸酯的外消旋体与脂肪酶、氨气和/或可分解产生氨气的氨源在溶剂中，离子液体存在下，以及温度0～50℃下反应生成所述左旋吡喹酮中间体，该方应方程式如下：
Figure BDA00002868497000042
上式中，R代表烷基；
所述脂肪酶能够立体选择性地使R型-四氢异喹啉甲酸酯发生氨解形成单一光学活性的R型四氢异喹啉甲酰胺即所述左旋吡喹酮中间体。
进一步地，所述溶剂为选自叔丁醇、二异丙醚酯、二氧六环、四氢呋喃、异丙醇及甲基叔丁基醚中的一种或多种的组合。
所述离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑双(三氟甲磺酰)亚胺或1-正丁基-吡啶六氟磷酸盐。
所述氨源为选自氨基甲酸氨、甲酸氨、乙酸氨以及氯化铵中的一种或多种的组合。
所述方法还使反应在选自三乙胺、咪唑、吡啶以及四丁基氢氧化铵中的任一种或多种的有机碱的存在下进行。
所述反应的温度优选为20～50℃。
所述方法可具体实施如下：在密闭反应器中分别加入化合物3c的外消旋体，离子液体、溶剂，选择性地有机碱，加入所述氨源或通入氨气，搅拌均匀后，加入脂肪酶，启动反应，于恒温振荡器中震荡反应，HPLC跟踪检测反应进程。进一步地，至反应转化率大于99%，停止反应，过滤回收脂肪酶，回收的脂肪酶用于下一批次反应；过滤出的反应混合液中滴加盐酸溶液，滴加时控制反应体系温度在20～25℃，静置分层，离子液体及溶剂构成上层，包括所述左旋吡喹酮中间体在内的其它成分在下层水相；分出上层，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，洗涤液并入下层水相；水相以饱和碳酸氢钠中和至中性，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，去溶剂，剩余物以乙醇重结晶得到白色固体，即为所述左旋吡喹酮中间体。
所述的脂肪酶包括：来源于微生物黑曲霉、皱落假丝酵母、米黑根毛酶、南极假丝酵母、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜热真菌、枯草杆菌、腐皮镰刀菌、产碱杆菌、雪白根霉、爪哇毛霉、米根霉的微生物脂肪酶；来源于嗜热真菌、茄病镰刀菌、枯草杆菌、洋葱假单胞菌和荧光假单胞菌的脂肪酶中的任意一种或多种
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明通过生物酶催化的合成途径具有很多优点，更适合大规模工业化生产。该方法是利用酶的高度立体、位点、区域选择性来催化化学合成的外消旋体或衍生物中的某一对映体进行动态动力学拆分生产光学纯手性左旋吡喹酮中间体化合物14。这些方法的工艺非常成熟、原料易得、成本低，并且绿色环保。便于大规模生产左旋体吡喹酮,产品纯度可达到>98%，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近30年来悬而未解的高纯度左旋吡喹酮分离纯化的工业难题。
本专利采用其生物酶催化的核心技术，开发了环保安全性好，收率高的手性合成左旋吡喹酮的工艺，为进一步进行临床前和临床成药性评价，大规模产业化生产左旋吡喹酮并进入国际市场铺平了道路。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例中所用的脂肪酶参见表1。
表1
代号 酶 来源（英文） 商业来源
L-AK Lipase AK“AMANO” Pseudomonas fluorecens 粉末,购自Amano公司
L-AS Lipase AS“AMANO” Aspergillus niger 粉末,购自Amano公司
L-AY Lipase AY“AMANO” Candida rugosa 粉末,购自Amano公司
L-PS Lipase PS“AMANO”IM Pseudomonas cepacia 粉末,购自Amano公司
CALB IMMOZYME CALB Candida antarctica 固定化,购自Sigma公司
RML IMMOZYME RML Rhizomucor miehei 固定化,购自Sigma公司
TLL IMMOZYME TLL Thermomyces lanuginosa 固定化,购自Sigma公司
Novo51032 Lipase Novozyme51032 Fusarium solani pisi 固定化,购自诺维信公司
AULI IMMOZYME AULI Bacillus subtilis 固定化,购自Sigma公司
实施例1采取如下路线合成四氢异喹啉甲酸酯
Figure BDA00002868497000061
式中：R=甲基，乙基，异丙基，叔丁基，对甲氧苯基。
例1-1：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸甲酯（756.8g，4mol）、乙醇（7L）和10%催化剂Pd/C(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），升温至65℃，搅拌反应24小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得到749.6g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸甲酯（以下称化合物3c-1），纯度95%，收率98%。
化合物3c-1的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：1.35(s，3H，CH3)，2.03-2.21(brs，1H)，2.68-2.74(m，2H)，2.98-3.01(t，J=5.9Hz，2H)，4.54(s，1H)，7.02-7.40(m，4H，ArH)。
例1-2：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸乙酯(812.9g，4mol）、乙醇（7L）和10%催化剂Pd/C(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），升温至65℃，搅拌反应24小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得到804.58g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸乙酯（以下称化合物3c-2），纯度96%，收率98%。
化合物3c-2的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：1.28–1.37(t，3H，–CH2–CH3)，2.01–2.27(br s，1H，NH)，2.78–2.84(m，2H，CH2)，3.03–3.33(m，2H，CH2)，4.19–4.24(m，2H，–CH2–CH3)，4.71(s，1H，CH)，7.11–7.35(m，4H，ArH)。
例1-3：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸异丙酯(869.0g，4mol）、乙醇（7L）和10%催化剂Pd/C(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），升温至65℃，搅拌反应24小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得到914.57g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸异丙酯（以下称化合物3c-3），纯度94%，收率98%。
化合物3c-3的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：1.28–1.35(t，3Hx2，CH3)，2.03–2.22(br s，1H，NH)，2.67–2.69(m，2H，CH2)，2.83–2.93(m，2H，CH2)，4.31-4.54(m，1H，–CH–CH3)，4.74(s，1H，CH)，7.02–7.32(m，4H，ArH)。
例1-4：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸叔丁基酯(925.2g，4mol）、乙醇（7L）和10%催化剂Pd/C(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），升温至65℃，搅拌反应24小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得到895.91g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸叔丁酯（以下称3c-4化合物），纯度96%，收率96%。
化合物3c-4的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：1.48(s，9H，CH3)，2.10–2.35(br s，1H，NH)，2.61–2.84(m，2H，CH2)，2.97–3.08(m，2H，CH2)，3.08(s，3H，CH3)，4.78(s，1H，CH)，7.12–7.43(m，4H，ArH)。
例1-5：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸对甲氧苯基酯(1170.2g，4mol）、乙醇（7L）和10%催化剂Pd/C(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），升温至65℃，搅拌反应24小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得到1131.13g固体物质，即为四氢异喹啉甲酸对甲氧苯基酯（以下称3c-5化合物），纯度93%，收率96%。
化合物3c-5的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.04–2.35(br s，1H，NH)，2.66–2.74(m，2H，CH2)，2.87–3.02(m，2H，CH2)，3.08(s，3H，CH3)，4.76(s，1H，CH)，7.02–7.13(m，4H，ArH)，7.20–7.31(m，2H，ArH)，8.16–8.28(m，2H，ArH)。
例1-6：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸甲酯（756.8g，4mol）、乙醇（7L）和雷尼镍催化剂(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），25-30度搅拌反应10-12小时，HPLC检测反应完全停止反应，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得726.6g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸甲酯(化合物3c-1，纯度纯度95.5%，收率95%)，可不经进一步纯化直接用于下一步反应。
例1-7：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸乙酯（812.9g，4mol）、乙醇（7L）和雷尼镍催化剂(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），25-30度搅拌反应10-12小时，HPLC检测反应完全停止反应，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得788.2g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸乙酯(化合物3c-2，纯度96.8%，收率96%)，可不经进一步纯化直接用于下一步反应。
例1-8：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸异丙酯（869.0g，4mol）、乙醇（7L）和雷尼镍催化剂(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），25-30度搅拌反应10-12小时，HPLC检测反应完全停止反应，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得859.9g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸异丙酯(化合物3c-3，纯度95.4%，收率98%)，可不经进一步纯化直接用于下一步反应。
例1-9：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸叔丁基酯（925.2g，4mol）、乙醇（7L）和雷尼镍催化剂(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），25-30度搅拌反应10-12小时，HPLC检测反应完全停止反应，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得895.9g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸异丙酯(化合物3c-4，纯度96.6%，收率96%)，可不经进一步纯化直接用于下一步反应。
例1-10：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸对甲氧苯基酯（1170.2g，4mol）、乙醇（7L）和雷尼镍催化剂(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），25-30度搅拌反应10-12小时，HPLC检测反应完全停止反应，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得1131.13g固体化合物，即为四氢异喹啉甲酸对甲氧苯基酯(化合物3c-5，纯度95.2%，收率96%)，可不经进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例2采取如下路线合成四氢异喹啉甲酰胺
（a）合成路线如下：
R=甲基，乙基，异丙基，叔丁基等烷基。
例2-1：在密闭反应器中分别加入四氢异喹啉甲酸甲酯（19.1mg，0.1mmol），1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐2ml，及叔丁醇8ml，通入氨气（340mg,20mmol）或加入氨基甲酸铵（1560mg,20mmol），搅拌均匀后，加入10mg酶，启动反应，40℃水浴恒温振荡器中震荡反应，HPLC跟踪检测反应进程。反应12小时监测结果参见表1：所用酶的种类及对应的转化率及光学纯度。
表1
Figure BDA00002868497000092
例2-2：在密闭反应器中分别加入四氢异喹啉甲酸甲酯（19.1mg，0.1mmol），1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐2ml，及叔丁醇8ml，及四丁基氢氧化铵（2.59mg，0.01mmol),通入氨气（340mg,20mmol）或加入氨基甲酸铵（1560mg,20mmol），搅拌均匀后，加入10mg酶，启动反应，40℃水浴恒温振荡器中震荡反应HPLC跟踪检测反应进程。反应12小时监测结果参见表2：所用酶的种类及对应的转化率及光学纯度。
表2
例2-3：在密闭反应器中分别加入四氢异喹啉甲酸甲酯（19.1mg，0.1mmol），1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐2ml，及叔丁醇8ml，加入甲酸铵（1266.3mg,20mmol）或加入三乙胺（2032.5mg,20.1mmol），或咪唑（1380.8mg,20.1mmol），或吡啶（1589.9mg,20.1mmol），或四丁基氢氧化铵（5215.3mg,20.1mmol），搅拌均匀后，加入10mg酶，启动反应，40℃水浴恒温振荡器中震荡反应HPLC跟踪检测反应进程。反应12小时监测结果参见表3：所用酶的种类及对应的转化率及光学纯度。
表3
Figure BDA00002868497000111
例2-4：在密闭反应器中分别加入四氢异喹啉甲酸甲酯（19.1mg，0.1mmol），1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐2ml，及叔丁醇8ml，加入乙酸铵（1547.7mg,20mmol），或加入三乙胺（2032.5mg,20.1mmol），或咪唑（1380.8mg,20.1mmol），或吡啶（1589.9mg,20.1mmol），或四丁基氢氧化铵（5215.3mg,20.1mmol），搅拌均匀后，加入10mg酶，启动反应，40℃水浴恒温振荡器中震荡反应，HPLC跟踪检测反应进程。反应12小时监测结果参见表4：所用酶的种类及对应的转化率及光学纯度。
表4
例2-5：在密闭反应器中分别加入四氢异喹啉甲酸甲酯（19.1mg，0.1mmol），1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐2ml，及叔丁醇8ml，加入氯化铵（1075.4mg,20mmol）或加入三乙胺（2032.5mg,20.1mmol），或咪唑（1380.8mg,20.1mmol），或吡啶（1589.9mg,20.1mmol），或四丁基氢氧化铵（5215.3mg,20.1mmol），搅拌均匀后，加入10mg酶，启动反应，40℃水浴恒温振荡器中震荡反应HPLC跟踪检测反应进程。反应12小时监测结果参见表5：所用酶的种类及对应的转化率及光学纯度。
表5
Figure BDA00002868497000121
例2-6：溶剂试验
在密闭反应器中分别加入四氢异喹啉甲酸甲酯（19.1mg，0.1mmol），1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐（2ml），及二异丙醚酯(8ml),或二氧六环（8ml）,或四氢呋喃（8ml），或异丙醇(8ml),或甲基叔丁基醚（8ml）,及四丁基氢氧化铵（2.59mg，0.01mmol),加入氨基甲酸铵（1560mg,20mmol），搅拌均匀后，加入10mg酶，启动反应，分别于3℃，10℃，25℃，50℃水浴恒温振荡器中震荡反应HPLC跟踪检测反应进程。反应12小时监测结果参见表6：所用酶的种类及对应的转化率及光学纯度。
表6
Figure BDA00002868497000122
例2-7：反应温度试验
在密闭反应器中分别加入四氢异喹啉甲酸甲酯（19.1mg，0.1mmol），1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐2ml，及叔丁醇8ml，及四丁基氢氧化铵（2.59mg，0.01mmol),加入氨基甲酸铵（1560mg,20mmol），搅拌均匀后，加入10mg酶，启动反应，分别于3℃，10℃，25℃，50℃水浴恒温振荡器中震荡反应HPLC跟踪检测反应进程。反应12小时监测结果参见表7：所用酶的种类及对应的转化率及光学纯度。
表7
Figure BDA00002868497000131
例2-8：底物试验
在密闭反应器中分别加入外消旋四氢异喹啉甲酸甲酯（19.1mg，0.1mmol），或乙酯（20.5mg0.1mmol),或异丙酯(21.98mg,0.1mmol)或叔丁酯(23.33mg,0.1mmol),1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐2ml，及叔丁醇8ml，及四丁基氢氧化铵（2.59mg，0.01mmol),加入氨基甲酸铵（1560mg,20mmol），搅拌均匀后，加入10mg酶，启动反应，于40℃水浴恒温振荡器中震荡反应HPLC跟踪检测反应进程。反应24小时监测结果参见表8：所用酶的种类及对应的转化率及光学纯度。
表8
Figure BDA00002868497000141
例2-9：化合物14的制备
在密闭反应器中分别加入四氢异喹啉甲酸甲酯（191.3g，1mol），1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐0.5L，及叔丁醇2L，四丁基氢氧化铵（25.9g，0.1mol),搅拌均匀后,加入氨基甲酸铵（117g,1.5mol），搅拌均匀后，加入10g酶（Novo51032），启动反应，40℃水浴恒温搅拌器中搅拌反应，HPLC跟踪检测反应进程。反应24小时转化率99.6%，停止反应。过滤回收酶，返回反应釜中。在进行反复批式反应时,向反应器中添加四氢异喹啉甲酸甲酯（191.3g，1mol），1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐0.5L，及叔丁醇2L，四丁基氢氧化铵（25.9g，0.1mol),搅拌均匀后,加入氨基甲酸铵（117g,1.5mol），进行下一批反应,可连续重复进行5次,每批次转化率大于99%。
单批次反应后处理:在搅拌下向过滤出的反应混合液体中滴加3M盐酸（1L)，滴加时控制反应体系温度在20-25℃左右。滴加完毕，静止分层。1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐及叔丁醇在上层。产物等在下层水相。
1）有机层处理方法：分出上层1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐及叔丁醇并用饱和碳酸氢钠（100mL）及饱和食盐水（2X50mL）洗涤。洗涤液并入下层水相。有机相用无水硫酸钠干燥后蒸馏回收叔丁醇，剩余1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐回收后用于下批次反应。
2）水层处理方法：水相以饱和碳酸氢钠中和至中性，以乙酸乙酯（3X200mL）萃取，经无水硫酸钠干燥，去溶剂，剩余物以95%乙醇（1000mL）重结晶得到146.2克白色固体,即为化合物14，分离获得率83%，e.e值99.3%。
化合物14的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)：2.03(brs,1H),2.63-2.70(m,1H),2.74-2.81(m,1H),2.98(t,J=5.9Hz,2H),4.34(s,1H),6.97(brs,2H),7.00-7.02(m,1H),7.09-7.11(m,2H),7.40-7.44(m,1H)。
MS(ESI,+ve):m/z:177.1[M+H]+。
例2-10：化合物14的制备
在密闭反应器中分别加入四氢异喹啉甲酸叔丁酯（233.3g，1mol），1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐0.5L，及叔丁醇2L，四丁基氢氧化铵（12.95g，0.05mol),搅拌均匀后,加入氨基甲酸铵（117g,1.5mol），搅拌均匀后，加入10g酶（Novo51032），启动反应，40℃水浴恒温搅拌器中搅拌反应，HPLC跟踪检测反应进程。反应24小时转化率99.7%，停止反应。过滤回收酶，返回反应釜中。在进行反复批式反应时,向反应器中添加四氢异喹啉甲酸叔丁酯（233.3g，1mol），1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐0.5L，及叔丁醇2L，四丁基氢氧化铵（12.95g，0.05mol),搅拌均匀后,加入氨基甲酸铵（117g,1.5mol），进行下一批反应,可连续重复进行5次,每批次转化率大于99%。
单批次反应后处理:在搅拌下向过滤出的反应混合液体中滴加3M盐酸（1L)，滴加时控制反应体系温度在20-25度左右。滴加完毕，静止分层。1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐及叔丁醇在上层。产物等在下层水相。
1）有机层处理方法：分出上层1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐及叔丁醇并用饱和碳酸氢钠（100mL）及饱和食盐水（2X50mL）洗涤。洗涤液并入下层水相。有机相用无水硫酸钠干燥后蒸馏回收叔丁醇，剩余1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐回收后用于下批次反应。
2）水层处理方法：水相以饱和碳酸氢钠中和至中性，以乙酸乙酯（3X200mL）萃取，经无水硫酸钠干燥，去溶剂，剩余物以95%乙醇（1000mL）重结晶得到163.9克白色固体,即化合物14，产品,分离获得率93%，e.e值99.2%，熔点178-180℃。
化合物14核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)：2.03(brs,1H),2.63-2.70(m,1H),2.74-2.81(m,1H),2.98(t,J=5.9Hz,2H),4.34(s,1H),6.97(brs,2H),7.00-7.02(m,1H),7.09-7.11(m,2H),7.40-7.44(m,1H)。
MS(ESI,+ve):m/z:177.1[M+H]+。
实施例3采取如下路线合成化合物16
（a）合成路线如下：
Figure BDA00002868497000151
在反应器中，加入化合物14（4.4g,25mmol,1eq.），三乙胺（3.78g,5.22mL,37.5mmol,1.5eq.)，二氯甲烷（124mL），冰浴冷却至0℃。搅拌下向此混合物中滴加苯甲酰氯（3.86g,27.47mmol,1.1eq.)，保持温度0℃。滴加完毕，于20-25℃搅拌反应6-8小时。HPLC跟踪反应完全。用水（16mL）淬灭反应并继续搅拌30分钟。分离有机层并分别用饱和碳酸钠溶液，0.5NHCl溶液及食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去溶剂，剩余物用乙醇重结晶，得化合物16（6.59g，收率96%，纯度99%，99.2%ee）。
化合物16的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)：2.97-3.09(m,2H),3.89-4.02(m,2H),5.95(s,1H),7.08(brs,2H),7.40-7.51(m,3H),7.56-7.64(m,2H),7.78-7.98(m,4H)。
MS(ESI,+ve):m/z:281.1[M+H]+。
实施例4采取如下路线合成化合物17
Figure BDA00002868497000161
在密闭容器中，加入化合物16（5.6g,20mmol）和无水甲醇（200mL）及含钌5%催化剂Ru/C（0.5g），氢气置换容器内空气后，通入氢气（3Mpa），升温至90-95℃，搅拌反应16-18小时，检测反应完全，过滤回收催化剂。反应液经减压浓缩，剩余物经乙醇/正己烷（体积比1:3）重结晶得到4.58g淡黄色固体，即为化合物17，收率86%，熔点125-127℃，ee值大于99%。
化合物17的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)：2.68-2.76(m,1H)，2.88-3.01(m,3H),3.17-3.47(m,1H),3.89-4.21(m,1H),4.90-5.15(m,1H),6.91-7.17(m,2H),7.56-7.64(m,3H),7.72-8.01(m,4H).
MS(ESI,+ve):m/z:267.1[M+H]+。
实施例5合成化合物19
例5-1：将化合物17（2.7g，10mmol)、甲苯（30mL）和50%氢氧化钠溶液（1.84g，23mmol）加入反应器中，搅拌均匀，向该反应混合物中滴加氯乙酰氯（1.4g，12mmol），滴加完毕后室温搅拌反应3小时，HPLC检测反应完全。向反应混合物中加入苄基三乙基氯化铵（22.7mg，0.1mmol），加热至80℃，反应1-2小时，HPLC检测反应完全。过滤除去不溶物，甲苯层依次用水和饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压去除溶剂得粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到纯品左旋苯甲酰基吡喹酮固体2.73g，即化合物19，收率89%，熔点128-130℃，ee值大于99%。
化合物19的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)：2.49-2.53(m,1H，CH2)，2.74-2.70(m,1H，CH2),2.88-2.78(m,2H，CH2),3.26(d,1H，CH2),4.21(d,1H，CH2),4.37(dd,1H，CH2),4.82-4.76(m,1H，CH2),4.97(dd,1H，CH),7.12(d,2H，Ar-H),7.26-7.19(m,3H，Ar-H),7.32(d,2H，Ar-H),7.68(d,2H，Ar-H)。MS(ESI,+ve):m/z:307.1[M+H]+。
例5-2：将化合物17（2.7g，10mmol)、乙酸乙酯（30mL）和叔丁醇钾(2.58g，23mmol)加入反应器中，搅拌均匀，向该反应混合物中滴加氯乙酰氯（1.4g，12mmol），滴加完毕后室温搅拌反应3小时，HPLC检测反应完全。向反应混合物中加入苄基三乙基氯化铵（22.7mg，0.1mmol），加热至回流反应4-5小时，HPLC检测反应完全。过滤除去不溶物，乙酸乙酯层依次用水和饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压去除溶剂得粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到纯品左旋苯甲酰基吡喹酮固体2.39g，即化合物19，收率78%，熔点128-130℃，ee值大于99%。
化合物19的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)：2.49-2.53(m,1H，CH2)，2.74-2.70(m,1H，CH2),2.88-2.78(m,2H，CH2),3.26(d,1H，CH2),4.21(d,1H，CH2),4.37(dd,1H，CH2),4.82-4.76(m,1H，CH2),4.97(dd,1H，CH),7.12(d,2H，Ar-H),7.26-7.19(m,3H，Ar-H),7.32(d,2H，Ar-H),7.68(d,2H，Ar-H)。MS(ESI,+ve):m/z:307.1[M+H]+。
例5-3：将化合物17（5.4g，20mmol)、二氯乙烷（50mL）和无水碳酸钾（6.5g，46mmol）加入反应器中，搅拌均匀，向该反应混合物中滴加氯乙酰氯（2.8g，24mmol），滴加完毕后加热40-45℃搅拌反应5-6小时，HPLC检测反应完全。向反应混合物中加入苄基三乙基氯化铵（45.4mg，0.2mmol），加热至回流反应10-12小时，HPLC检测反应完全。过滤除去不溶物，二氯乙烷层依次用水和饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压去除溶剂得粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到纯品左旋苯甲酰基吡喹酮固体4.9g，即化合物19，收率80%，熔点128-130℃，ee值大于99%。
化合物19的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)：2.49-2.53(m,1H，CH2)，2.74-2.70(m,1H，CH2),2.88-2.78(m,2H，CH2),3.26(d,1H，CH2),4.21(d,1H，CH2),4.37(dd,1H，CH2),4.82-4.76(m,1H，CH2),4.97(dd,1H，CH),7.12(d,2H，Ar-H),7.26-7.19(m,3H，Ar-H),7.32(d,2H，Ar-H),7.68(d,2H，Ar-H)。MS(ESI,+ve):m/z:307.1[M+H]+。
实施例6合成左旋吡喹酮（化合物12）
（a）合成路线如下：
Figure BDA00002868497000181
例6-1中间体R-(-)-吡喹酮胺的合成
在反应器中，加入化合物19（15.32g,50mmol,1equiv.），磷酸（80mL），于120℃下搅拌反应3小时，HPLC跟踪检测反应完全。混合物冷却至0℃后倒入碎冰水（300mL）中，用水10%氢氧化钠调节pH值至12。水层用二氯甲烷（3X50mL）萃取。合并有机层，干燥，浓缩，剩余物以甲苯重结晶得到8.9g淡黄色固体即为中间体R-(-)-吡喹酮胺，收率88.1%，熔点122–123℃，99.1%ee。
中间体R-(-)-吡喹酮胺核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)：1.76(bs,1H),2.64–3.02(m,4H),3.49(d,J=17.6,1H),3.61(d,1H),3.67(ddd,1H),4.69–4.85(m,2H),7.04–7.20(m,4H).
MS(ESI,+ve):m/z:203.1[M+H]+。
例6-2中间体R-(-)-吡喹酮胺的合成
在反应器中，加入化合物19（15.32g,50mmol,1equiv.），乙醇(130mL),盐酸(1M,600mL),加热至回流，搅拌反应28-30小时，HPLC跟踪检测反应完全。混合物冷却至0℃，以乙酸乙酯（3x50mL）萃取后,用水10%氢氧化钠调节pH值至12，水层用二氯甲烷（3X50mL）萃取。合并有机层并用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物以甲苯重结晶得到9.4g淡黄色固体即为中间体R-(-)-吡喹酮胺，收率93%，熔点122–123℃，99.4%ee。
中间体R-(-)-吡喹酮胺核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)：1.76(bs,1H),2.64–3.02(m,4H),3.49(d,J=17.6,1H),3.61(d,1H),3.67(ddd,1H),4.69–4.85(m,2H),7.04–7.20(m,4H).
MS(ESI,+ve):m/z:203.1[M+H]+。
例6-3左旋吡喹酮的合成
在反应器中，加入中间体R-(-)-吡喹酮胺（5.05g,25mmol,1eq.），三乙胺（3.78g,5.22mL,37.5mmol,1.5eq.)，二氯甲烷（124mL），冰浴冷却至0℃。搅拌下向此混合物中滴加环己烷甲酰氯（4.05g,3.69mL,27.47mmol,1.1eq.)，保持温度0℃。滴加完毕，于20-25℃搅拌反应16小时。HPLC跟踪反应完全。用水（16mL）淬灭反应并继续搅拌30分钟。分离有机层并分别用饱和碳酸钠溶液，0.5N HCl溶液及食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去溶剂，剩余物用丙酮/正己烷混合液（55mL,1/1,v/v）重结晶，得7.42g无色晶体即为纯品左旋吡喹酮，收率95%，纯度99.2%，99.2%ee，熔点113-115℃。
左旋吡喹酮核磁数据：1H NMR(DMSO-d6,400MHz,δppm)：1.21-1.96(m,10H,5xCH2),2.45-2.50(m,1H,CH),2.78-3.05(m,4H,CH2),4.10(d,1H,CH2),4.48(d,1H,CH2),4.79-4.85(m,2H,CH2),5.20(d,1H,CH),7.12-7.30(m,4H,Ar-H).
MS(ESI,+ve):m/z:313.1[M+H]+。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于：该方法采取以下合成路线：
Figure FDA00002868496900011
上式中，R代表烷基；
所述脂肪酶能够立体选择性地使R型-四氢异喹啉甲酸酯发生氨解形成单一光学活性的R型四氢异喹啉甲酰胺即化合物14。
2.根据权利要求1所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于：R为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述脂肪酶包括：来源于微生物黑曲霉、皱落假丝酵母、米黑根毛酶、南极假丝酵母、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜热真菌、枯草杆菌、腐皮镰刀菌、产碱杆菌、雪白根霉、爪哇毛霉、米根霉的微生物脂肪酶；来源于嗜热真菌、茄病镰刀菌、枯草杆菌、洋葱假单胞菌和荧光假单胞菌的脂肪酶中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1～3中任一项权利要求所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于：步骤（2）中：在密闭反应器中分别加入化合物3c的外消旋体，离子液体、溶剂，选择性地有机碱，加入氨源，搅拌均匀后，加入脂肪酶，启动反应，于恒温振荡器中震荡反应，HPLC跟踪检测反应进程，至反应转化率大于99%，停止反应，过滤回收脂肪酶，回收的脂肪酶用于下一批次反应，过滤回收脂肪酶的体系经后处理获得左旋吡喹酮。
5.根据权利要求4所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述溶剂为选自叔丁醇、二异丙醚酯、二氧六环、四氢呋喃、异丙醇及甲基叔丁基醚中的一种或多种的组合。
6.根据权利要求4所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于：所述离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑双(三氟甲磺酰)亚胺或1-正丁基-吡啶六氟磷酸盐。
7.根据权利要求4所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于：所述氨源为选自氨气、氨基甲酸氨、甲酸氨、乙酸氨以及氯化铵中的一种或多种的组合。
8.根据权利要求4所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于：所述方法还使所述步骤（2）中的反应在选自三乙胺、咪唑、吡啶以及四丁基氢氧化铵中的任一种或多种的有机碱的存在下进行。
9.根据权利要求4所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于：步骤（2）的反应温度为20～50℃。
10.根据权利要求1所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于：
步骤（1）中：使化合物3b与氢气在Pd/C催化剂存在下以及温度60～70℃下发生反应，反应结束后，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩即得化合物3c的外消旋体；
步骤（3）中：在反应器中，加入化合物14，三乙胺，二氯甲烷，冰浴冷却至0℃～2℃，搅拌下向此混合物中滴加苯甲酰氯，保持温度0℃～2℃，滴加完毕，于20～25℃下搅拌反应6～8小时，HPLC跟踪反应进程，反应完全后，用水淬灭反应，并继续搅拌30～40分钟，分离有机层，经洗涤，干燥，减压浓缩去溶剂，剩余物用乙醇重结晶，即得化合物16；
步骤（4）中：在密闭容器中，加入化合物16和无水甲醇及含钌催化剂Ru/C，氢气置换容器内空气后，通入氢气，升温至90～95℃，搅拌反应16～18小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，剩余物经乙醇和正己烷按体积比1:2～4组成的混合溶剂重结晶得到淡黄色固体，即为化合物17；
步骤（5）中：将化合物17、有机溶剂和碱溶液加入反应器中，搅拌均匀，向该反应混合物中滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，室温搅拌反应3～4小时，HPLC检测反应完全，直接进行下一步反应；
步骤（6）中：向步骤（5）的反应混合物中加入苄基三乙基氯化铵，加热至75℃～85℃，反应1～2小时，HPLC检测反应完全，过滤除去不溶物，有机溶剂层依次经洗涤，干燥后，减压去除溶剂得粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到化合物19；
步骤（7）分如下二步进行：
①、使化合物19在磷酸或盐酸作用下，反应生成中间体R-(-)-吡喹酮胺；
R-(-)-吡喹酮胺
②、使中间体R-(-)-吡喹酮胺与环己烷甲酰氯在溶剂中，三乙胺存在下以及温度20～25℃下反应生成所述左旋吡喹酮。
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