JP2003515336A - キラルエステルの製造方法 - Google Patents
キラルエステルの製造方法Info
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Abstract
Description
触媒を利用してアルケニルエステル(alkenyl ester)からキラルエステルを高収
率で製造する方法に関する。 有機合成においてラセミ混合物を鏡像体選択的に光学的に純粋な化学物に変換
することは、最も重要な課題の一つであり、最近、特に金属触媒と酵素触媒を利
用した非対称合成に対する研究が活発になされている。 今日、酵素触媒を利用
してラセミ基質を速度論的に変換する方法が有機合成で広く利用されている。
速度で生成物へ変化される反応で定義される。従って、このような速度論的変換
方法では下記の反応式1のようにラセミ混合物の鏡像異性体中の一つを選択的に
生成物へ変化させ、残り鏡像異性体は残留させることになる。 〔反応式1〕
造しようとする場合は、一般的に触媒を用いて非対称水素化反応を利用する(Mar
k J. Burk, C. S. Kalberg, and A. Pizzano, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4
345及びQ. Jiang, Xiao, Z. Zhang, P. Cao and Xumu Zhang, Angew, Chem, Int
, Ed, Engl. 1999, 38, 516)。このような非対称水素化反応中、バーク(Burk)の
方法は電子欠乏性炭素-炭素結合を有し、かつこの炭素-炭素結合のα-位置にカ
ルボキシル酸基が結合されているアルケニルエステルから光学純度の高いキラル
エステルが得られる。また、ジャン(Zhang)の方法によると、環状アルケニルエ
ステルから光学純度の高いキラルエステルが得られる。 しかしながら、上記の非対称水素化反応を非環状アルケニルアセテートに適用
すると、鏡像体の選択性が低いという問題点がある。
構造を持つアルケニルエステルから光学純度が高いキラルエステルを高収率で製
造できる、単純な方法を提供することである。
ましくはルテニウム錯体、さらに望ましくは化学式1および2から選択されるルテ
ニウム錯体と、 上記ラセミアルケニルエステルの一つの鏡像異性体を選択的にアシル化させる
リパーゼと、 上記ルテニウム錯体にハイドライドを供給する還元剤とを混合及び反応させる
ことを特徴とするキラルエステルの製造方法を提供する。
いは炭素数1〜5のアルキル基を示し、XはBr, Cl或いはIであり、QはH, Br, Cl或
いはIであり、 〔化2〕
れることがより望ましい。 〔化3〕 〔化4〕 〔化5〕
3a或いは化学式3bがより望ましい。
アルケニルエステルを混合した後、適切な溶媒中塩基の存在下で反応させる(反
応式2)。この時、反応条件は、用いるルテニウム錯体の構造によって異ならせる
ことができる。例えば、化学式3のルテニウム錯体(X=Cl, Q=Cl)を用いる場合は
、反応温度は40〜50℃であり、化学式3のルテニウム錯体(X=Cl, Q=H)を用いる場
合も、反応温度は40〜50℃であり、化学式2のルテニウム錯体(X=Cl, Q=Cl)を用
いる場合は、反応温度は70〜80℃である。特に、化学式3のルテニウム錯体(X=Cl
, Q=Cl)は商業的に容易に入手可能であり、アルコール/アミン塩基の条件下で化
学式3のルテニウム錯体(X=Cl, Q=H)へ転換されるので、実質的に両ルテニウム錯
体5よ8を用いた時、得られる合成結果はほぼ同様である。また、上記ルテニウ
ム錯体の含量はアルケニルエステル1モルを基準として0.1〜5モル%であることが
望ましい。もし、ルテニウム錯体の含量が5モル%より多い場合は、製造費用が上
昇し、0.1モル%未満である場合は、反応が遅くて望ましくない。
ルキル基、非置換されたまたは置換されたアリール基、非置換されたまたは置換
されたシクロアルキル基で成る群から選ばれ、場合によってはR1とR2, R1とR3 , R2とR3 が相互に環化された形態であってもよい。ここで、アルキル基、アリー
ル基及びシクロアルキル基へ置換基は、ハロゲン元素のようなヘテロ原子、シア
ノ基等が可能である。
て対応されるケトンを生成させる作用をする。 上記反応でルテニウム錯体は水素原子伝達の触媒として作用して、リパーゼか
ら生成されるケトンをアルコールへ還元させる反応を促進させる。これと共に得
られたアルコールのラセミ化反応を促進させる。 上記リパーゼはラセミアルコールの一つの鏡像異性体を選択的にアシル化させ
、光学純度の高いキラルエステルを生成させる作用をする。このようなリパーゼ
の具体的な例では、カンジダアンタクチカリパーゼ(candida antarctica lipase
)、シュドモナスセパシアスリパーゼ(Pseudomonas cepacia lipase)の中で選ば
れ、望ましくはアクリル樹脂上に支持されたカンジダアンタクチカコンポーネン
トBリパー ゼ(candida antarctica component B lipase supported on acrylic
resin)(商品名: Novozym 435)(Novo社)、セラミック粒子上に支持されたシュド
モナスセパシアリパーゼ(Pseudomonas cepacias lipas supported on ceramic p
article)(商品名: Lipase PS-C)(Amano社)であり、その中でもアクリル樹脂上に
支持されたカンジダアンタクチカコンポーネントBリパーゼを用いる場合、耐熱
性、反応性、光学純度等の特性面で最も望ましい。また、リパーゼの含量はノボ
ザイムの場合は、アルケニルエステル1mmol当たり10〜60mg、望ましくは30mgを
用い、リパーゼPS-Cである場合は、アルケニルエステル1mmol当たり40〜240mg、
望ましくは80mgを用いる。
ないが、本発明では下記の化学式6a-hの化学物を用いることが好ましい。 〔化6〕 上記式でR1, R2, R3は上記反応式2で定義したことと同様である。 〔化6a〕 〔化6b〕 〔化6c〕 〔化6d〕 〔化6e〕 〔化6f〕 〔化6g〕 〔化6h〕
元剤の具体的な例では、2,6-ジメチルヘプタン-4-オール、水素、蟻酸等がある
。この還元剤の含量はアルケニルエステルを基準として1〜2当量であることが望
ましい。ここで、還元剤の含量が上記範囲を外れる場合は、ラセミ化反応を妨げ
て望ましくない。還元剤が水素ガスである場合は、水素の圧力は1〜5気圧である
ことが望ましい。もし、水素気体の圧力が1気圧未満である場合は、還元反応が
遅くなり、5気圧を超える場合は高圧反応器を必ず使わなければならないので、
望ましくない。
を除去する役割をし、具体的な例として、アミン塩基であるトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等を用いる。この際、塩基の含量はアルケニルエス
テルを基準として1〜2当量であることが望ましい。
反応は生成物の合成歩留まり及び立体選択性面において、溶媒の影響を受けるこ
とが通常的であるので、メチレンクロライド、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等
を用いることが望ましい。また、溶媒の含量は溶解させようとする物質の溶液を
0.2-0.3Mの濃度範囲内に調節する。
ナー及びケトンを反応させることによって、ワーク・アップ(work-up)の過程を
経てキラルエステル100が得られるようになる。 〔化100〕 上記化学式100において、R1, R2及びR3は相互に独立的に非置換されたか、ま
たは置換されたアルキル基、非置換されたか、または置換されたアリール基、非
置換されたか、または置換されたシクロアルキル基からなる群から選ばれ、場合
によって、R1とR2, R1とR3, R2とR3は相互に環化された形態をとり得る。
、キラル農薬、その他キラル新物質の合成に原料として利用でき、具体的には例
えば、高脂血症の治療薬に使用される化学式101のアトルバスタチン(Atorvastat
in)、食品または医薬品の機能性添加剤に使用される化学式102のL-カルニチン(L
-Carnitine)、エイズ(AIDS)の治療用薬剤として使用される化学式103のアジェネ
ラーゼ(Agenerase)等の製造に原料として有用に用いられることができる。
料として、高附加価値製品として大きく脚光を受けている化学式101の化学物の
場合は、本発明によるキラルエステル中で、下記の化学式100aで示されるキラル
化学物を原料とし、例えば、米国特許第5,908,953号に公知された方法によって
製造できる。
法に比べてキラルアセテートの合成歩留まりを極大化させながらも、99%以上の
高い光学純度で製造されるものであるので、上記のような高附加価値の医薬品等
の製造原料に用いる場合、その最終製品の純度を大きく向上させることができる
ので、純度が非常に重視される精密化学分野、特に、食品、医薬品の製造分野で
キラル誘導体を製造する広範囲な化学物の製造原料として望ましく用いることが
できる。
だけに限られるのではない。
錯体(0.020 mmol)、2,6-ジメチルヘプタン-4-オ-ル(1.50mmol)及びリパーゼノボ
ザイム-435(Novo社)28mgをトルエン3mlに混合して常温で攪拌した。この時、反
応混合物は黄色懸濁液の状態である。 次いで、真空条件下で上記反応混合物から酸素を除去した後、反応容器をアル
ゴンで満たして70℃で42時間加熱した。 上記反応混合物から溶媒を除去した後、シリカゲルコラムクロマトグラフィー
を実施して1-(1-フェニルエチル)アセテート139mgが得られた。
トを用いたことを除いては、実施例1と同様な方法によって実施した。
用いたことを除いては、実施例1と同様な方法によって実施した。
を用いたことを除いては、実施例9と同様な方法によって実施した。
錯体(0.020 mmol)及びリパーゼノボザイム-435(Novo社)28mgをトルエン3mlに混
合して常温で攪拌した。この時、反応混合物は黄色懸濁液の状態である。 次いで、真空条件下で上記反応混合物から酸素を除去した後、反応容器に1気
圧の水素を満たして70℃で50時間反応させた。
を実施して1-(1-フェニルエチル)アセテート141mgを得た。 上記実施例1-8及び17に従ってキラルエステルを製造する場合、キラルアセテ
ートの合成歩留まり及び光学純度を測定して下記の表1に示した。ここで、キラ
ルアセテートの合成歩留まりはガスクロマトグラフィーを利用して分析し、光学
純度はキラル高速液体クロマトグラフィー(High Performance Liquid Chromatog
raphy: HPLC)を利用して分析した。分析に用いられたGCはヒューレット・パッカ
ード5890シリーズII(Hewlett Packard 5890 Series II)であり、HPLCはスペクト
ラ・システム(SpectraSystem) P2000である。
ゼを適切に調和させ、アルケニルエステルから光学的に純粋なキラルエステルを
1段階の反応で高収率で製造できる。さらに、アシルドナー化合物は全く使わな
かった。
て簡単な反応でも光学的に純粋なキラルエステルを高い収率で得ることができる
。
Claims (7)
- 【請求項1】 下記の化学式6のアルケニルエステルと、 上記アルケニルエステルの還元反応とラセミ化反応を促進させる化学式1乃至2
の化合物からなる群より選択されるルテニウム錯体と、 上記ラセミアルケニルエステルの鏡像異性体のうち一つの鏡像異性体を選択的
にアシル化させるリパーゼと、 上記ルテニウム錯体にハイドライドを供給する還元剤を混合及び反応させて、
下記の化学式100のキラルエステルを製造することを特徴とするキラルエステル
の製造方法。 【化1】 上記の式中、Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12は水素或
いは炭素数1〜5のアルキル基を示し、XはBr, Cl或いはIであり、QはH, Br, Cl或
いはIである。 【化2】 【化6】 【化100】 上記化学式6及び化学式100において、R1, R2及びR3は相互に独立的に非置換さ
れたまたは置換されたアルキル基、非置換されたまたは置換されたアリール基、
非置換されたまたは置換されたシクロアルキル基で成る群から選ばれ、場合によ
って、R1とR2, R1とR3, R2とR3は相互に環化された形態であり得、アルキル基、
アリール基、シクロアルキル基の置換基がハロゲン原子あるいはシアノ基である
。 - 【請求項2】 上記アルケニルエステルは下記の化学式6a乃至6h中から選ばれた
ことを特徴とする請求項1記載のキラルエステルの製造方法。 【化6a】 【化6b】 【化6c】 【化6d】 【化6e】 【化6f】 【化6g】 【化6h】 - 【請求項3】 上記ルテニウム錯体が下記の化学式3乃至5で示される化学物中から選ばれること
を特徴とする請求項1記載のキラルエステルの製造方法。 【化3】 【化4】 【化5】 上記の式中のXは、Br, Cl或いはIであり、Qは、H, Br, Cl或いはIである。 - 【請求項4】 上記化学式3乃至5の化合物でXがClであり、QはH或いはClである
ことを特徴とする請求項3記載のキラルエステルの製造方法。 - 【請求項5】 上記リパーゼがシュドモナスセパシアリパーゼ(Pseudomonas cep
acia lipase)及びカンジダアンタクチカ成分Bリパーゼ(candida antarctica com
ponent B lipase)からなる群から選ばれたことを特徴とする請求項1記載のキラ
ルエステルの製造方法。 - 【請求項6】 上記還元剤が2,6-ジメチルヘプタン-4-オール、水素及び蟻酸か
らなる群から選ばれることを特徴とする請求項1記載のキラルエステルの製造方
法。 - 【請求項7】 上記ルテニウム錯体の含量がアルケニルエステル1モルを基準と
して0.1〜5モル%であることを特徴とする請求項1記載のキラルエステルの製造方
法。
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