CN1390189A - 制备手性酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备手性酯的方法,更确切地说,涉及一种将链烯基酯、对所述的链烯基酯的还原反应和外消旋化进行活化的钌络合物、可以对所述的链烯基酯的一种对映体进行选择性酰化的脂肪酶和向所述的钌络合物提供氢化物的还原剂进行混合和反应而由链烯基酯高产率地制备光学纯的手性酯的方法。本发明所述的光学纯的手性酯可通过单步骤合成法由各种类型的链烯基酯高产率地制备。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及一种制备手性酯的方法，更确切地说，涉及一种利用酶和金属催化剂由链烯基酯高产率地制备光学纯的手性酯的方法。
将外消旋混合物转化成具有对映体选择性的光学纯的化合物是有机合成中的一个重要目的。最近，在不对称合成中使用金属或酶作为催化剂的研究越来越多。在有机合成中利用酶作为催化剂对外消旋混合物进行动力学拆分已经是广泛公知的。
动力学拆分的事实是两个对映体以不同的速率与手性附加物进行反应。有效的动力学拆分是从外消旋混合物到光学纯产物的对映体选择性转化(如方案1所示)，并在反应混合物中留下另一种对映体。方案1
由链烯基酯制备手性酯的传统方法通常是使用催化剂的不对称氢化(Mark J.Burk，C.S.Kalberg和A.Pizzano，J.Am.Chem.Soc.1998，120，4345和Q.Jiang，Xiao，Z.Zhang，P.Cao和Xumu Zhang，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1999，38，516)。在这些不对称氢化中，Burk的方法介绍了由链烯基酯制备具有优良的光学纯度的手性酯，该链烯基酯具有在C-C键Δ-位的羧酸和缺电子的C-C键，Zhang的方法介绍了由环状链烯基酯制备的具有优良光学纯度的手性酯。
但是，把这些方法用于非环状的链烯基酯时，它们表现出较低的对映体选择性。
发明概述
因此，为解决上述问题，本发明的一个目的是提供一种由多种类型的链烯基酯高产率地制备光学纯的手性酯的简单方法。发明详述
本发明制备手性酯的方法的特征在于，将链烯基酯、金属络合物、优选钌络合物、更优选对所述的链烯基酯的还原反应和外消旋化进行活化的选自式1和2表示的化合物1和2的钌络合物、可以对所述的链烯基酯的一种对映体进行选择性酰化的脂肪酶和向所述的钌络合物提供氢化物的还原剂进行反应，(1)其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11和Y12是氢原子或C1-C5烷基；X是Br、Cl或I；Q是H、Br、Cl或I。(2)其中Ph是苯基。
所述的钌络合物选自下面的式3至5表示的化合物3至5。(3)
(4)(5)
在式3至5的化合物、式3a或3b的化合物中，其中X是Cl，Q是H，或者Cl是更优选的。(3a)
(3b)
下面详细描述一种由链烯基酯制备手性酯的方法。
将选自式1和2的钌络合物、脂肪酶、还原剂和链烯基酯的混合物于方案2所示的碱存在下在适当的溶剂中进行反应。反应条件随着钌络合物的结构而变化。例如，当利用式3的钌络合物时(其中X是Cl，Q是Cl)，反应于40～50℃的温度下进行。当利用式3的钌络合物时(其中X是Cl，Q是H)，反应于40～50℃的温度下进行。当利用式2的钌络合物时(其中X是Cl，Q是Cl)，反应需要70～80℃的反应温度。式3的钌络合物(其中X是Cl，Q是Cl)是可以购买到的，其在醇/胺碱性条件下可转化成式3的钌络合物(其中X是Cl，Q是H)。因此，式5的钌络合物和式8的钌络合物的结果几乎是相同的。所述的钌络合物相对于链烯基酯的优选使用含量为0.1～5mol％。如果该含量大于5mol％，成本变得昂贵。另一方面，如果该含量小于0.1mol％，反应速率变得非常低。方案2其中R1、R2和R3彼此独立地是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的环烷基，并且R1和R2、R1和R3以及R2和R3可以相互环化，其中所述的烷基、芳基和环烷基的取代基是卤素原子或氰基。
所述的脂肪酶活化链烯基酯的酰化，该链烯基酯是生成相应酮的原料。
所述的钌络合物作为催化剂来转移氢原子，从而活化酮的还原反应而生成相应的醇，而且其还活化所得醇的外消旋作用。
所述的脂肪酶是酯水解酶，其选择性酰化来自于外消旋的醇的一种对映体而生成手性酯。脂肪酶的例子是洋葱假单胞菌(pseudomonascepacias)脂肪酶和北极假丝酵母(Candida antarctica)脂肪酶，更确切地说，是负载于丙烯酸树脂(Novozym435、Novo company)上的北极假丝酵母组分B脂肪酶或负载于陶瓷颗粒(脂肪酶PS-C、Amanocompany)上的洋葱假单胞菌脂肪酶，因耐热性、反应率、光学纯度等等而最优选负载于丙烯酸树脂上的北极假丝酵母组分B脂肪酶。在Novozym435存在下，所述的脂肪酶相对于1mmol链烯基酯的含量为10～60mg，优选30mg，在脂肪酶PS-C存在下，所述的脂肪酶相对于1mmol链烯基酯的含量为40～240mg，优选80mg。
不限于使用式6表示的所述的链烯基酯，但是优选使用下面的化合物6a、6b、6c、6d、4e、6f、6g或6h。(6)
(6a)(6b)
(6c)(6d)(6e)
(6f)(6g)
(6h)
所述的还原剂向钌络合物提供氢化物。所述的还原剂的例子是2，6-二甲基庚-4-醇、氢和甲酸。所述的还原剂相对于1当量的链烯基酯的优选量为1～2当量。如果含量偏离此范围，其就会抑制外消旋反应。当所述的还原剂是氢气时，优选的压力为1～5大气压。如果压力小于1大气压，还原速率变低。另一方面，如果压力大于5大气压，该反应需要高压反应器。
同时需要碱来除去反应过程中产生的酸。所述的碱包括三乙胺或二异丙基乙胺，其相对于1当量的链烯基酯的优选使用量为1～2当量。
反应溶剂不受限制，但是由于在酶催化反应中溶剂通常影响产物产率所以优选使用二氯甲烷、甲苯、苯或己烷。所述的溶剂的量通常是0.2～0.3M浓度的链烯基酯。
将链烯基酯、钌络合物和脂肪酶进行反应可以得到式100表示的手性酯，
(100)其中R1、R2和R3彼此独立地是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的环烷基，并且R1和R2、R1和R3以及R2和R3可以相互环化，其中所述的烷基、芳基和环烷基的取代基是卤素原子或氰基。
本发明的式100的手性酯可以用作制备多种手性化合物、手性药剂或手性农用化学品的合成中间体，更确切地说，可以用作制备式101表示的可用于治疗高血脂症的药物Atorvastatin、式102表示的作为食品和药物添加剂的L-肉毒碱和式103表示的、AIDS药品的必需中间体的Agenerase的必需中间体。
(101)
(102)
(103)
特别是，式100a的手性化合物是本发明的其中一种化合物，其是制备记载于US5,908,953中的式101的Atorvastatin的关键中间体。(100a)其中R是低级烷基。
用于制备本发明的式100的手性酯的方法提供了最多小于5％的最小副产物(例如未反应的醇残余物)产率和高达100％的具有99％或更高的高光学纯度的最大产物产率。由于光学纯度是制备用于食品和药品的手性化合物的重要因素，因此本发明的手性酯可以用作各种领域、特别是精细化工领域的有用原料。
下面的实施例是用于举例说明本发明，不应该解释为对本发明附属的权利要求所定义的范围的限制。
实施例1
将式6a的1-苯基乙烯基醋酸酯(1.00mmol)、式2的钌络合物(0.020mmol)、2，6-二甲基庚-4-醇(1.50mmol)和28mg的脂肪酶Nozyme-435加入到3.0ml的甲苯中。将此反应混合物搅拌得到黄色悬浮液。
在真空条件下除去氧气后，向反应悬浮液中通入氩气，然后将此悬浮液于70℃加热42小时。
将此反应混合物蒸除溶剂，然后将残余物用硅胶柱色谱进行纯化得到139mg的1-(1-苯基乙基)醋酸酯。
实施例2至8
按照实施例1的同样步骤制备产物手性酯，所不同的是用式6b-6h的链烯基酯代替式6a的链烯基酯。
实施例9
按照实施例1的同样步骤制备产物手性酯，所不同的是用式3的钌络合物(其中X是Cl，Q是Cl)代替式2的钌络合物。
实施例10至16
按照实施例9的同样步骤制备产物手性酯，所不同的是用式6b-4h的链烯基酯代替式6a的链烯基酯。
实施例17
将式6a的1-苯基乙烯基醋酸酯(1.00mmol)、式2的钌络合物(0.020mmol)和28mg的Nozyme435加入到3.0ml的甲苯中并搅拌得到黄色悬浮液。
将此反应悬浮液真空去除氧气并向其中注入1大气压的氢气，然后将此反应悬浮液于70℃加热50小时。
将此反应混合物蒸除溶剂，然后将残余物用硅胶柱色谱进行纯化得到141mg的1-(1-苯基乙基)醋酸酯。
在实施例1至8和实施例17的手性酯制备中，将手性醋酸酯的产率和光学纯度进行测定并将结果列于表1中。将手性醋酸酯的所述产率用气相色谱进行分析，将所述的光学纯度用高效液相色谱进行测定。使用的所述气相色谱是Hewlett Packard 5890 SeriesII，所述的高效液相色谱是SpectraSystem P2000。表1
| 部分 | 产率(％) | 光学纯度(e.e.％) |
| 实施例1 | 89 | 98 |
| 实施例2 | 80 | 98 |
| 实施例3 | 91 | 98 |
| 实施例4 | 91 | 98 |
| 实施例5 | 78 | 98 |
| 实施例6 | 92 | 99 |
| 实施例7 | 93 | 99 |
| 实施例8 | 95 | 91 |
| 实施例17 | 86 | 96 |
如表1所示，实施例1至8和实施例17证实本发明提供了通过控制钌络合物和脂肪酶而由链烯基酯高产率地制备光学纯的手性酯的单步骤合成法。而且，在反应中根本不使用酰基供体化合物。
Claims (7)
1.一种制备式100表示的手性酯的方法，其特征在于将式6表示的链烯基酯、对所述的链烯基酯的还原反应和外消旋化进行活化的选自式1和2表示的化合物1和2的钌络合物、可以对所述的链烯基酯的一种对映体进行选择性酰化的脂肪酶和向所述的钌络合物提供氢化物的还原剂进行混合和反应，
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11和Y12是氢原子或C1-C5烷基；X是Br、Cl或I；Q是H、Br、Cl或I；
其中Ph是苯基；
其中R1、R2和R3彼此独立地是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的环烷基，并且R1和R2、R1和R3以及R2和R3可以相互环化，其中所述的烷基、芳基和环烷基的取代基是卤素原子或氰基。
2.根据权利要求1所述的制备手性酯的方法，其中所述的链烯基酯选自式6a至6h的化合物。
(6a)
(6b)
(6c)
(6d)(6e)
(6f)
(6g)
(6h)
3.根据权利要求1所述的制备手性酯的方法，其中所述的钌络合物选自式3、4和5的化合物，(3)(4)(5)
其中X是Cl、Br或I；Q是H、Br、Cl或I。
4.根据权利要求3所述的制备手性酯的方法，其中对于所述的式3至5的化合物，X是Cl，Q是H或Cl。
5.根据权利要求1所述的制备手性酯的方法，其中所述的脂肪酶选自洋葱假单胞菌脂肪酶和北极假丝酵母组分B脂肪酶。
6.根据权利要求1所述的制备手性酯的方法，其中所述的还原剂选自2，6-二甲基庚-4-醇、氢和甲酸。
7.根据权利要求1所述的制备手性酯的方法，其中所述的钌络合物相对于所述的链烯基酯的含量为0.1～5mol％。
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