CN1066716C - 拆分类甲醇的方法 - Google Patents
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Abstract
通过拆分结构式(1)的外消旋物(+)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑来优势制备对映体(R)-(+)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，(R)-(+)-型式1的方法，包括一系列步骤：将脂肪酶或由其衍生的具有酶活性的物质用于酯基转移反应，以及水解所得到的酯：式(S)-(-)-型式4的(S)-(-)-5-(苯基)烷基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，其中R1代表甲基或乙基。
Description
本发明涉及一种将结构式1的类甲醇拆分为它的对映体的新方法，以及后者之一的外消旋作用，这些是通过执行一个顺序过程来完成的，为的是得到高产率的所需对映体。式1的立体异构体是合成结构式2化合物的对映体的关键化合物
在欧洲专利EP 289 380中描述的结构式2的(±)-5-{〔(N,N-二甲氨基乙氧基)苯基〕甲基}-1-甲基-1H-吡唑是有止痛性能的化合物，目前正处于临床研究阶段。式2的两个对映体已经合成并鉴定为止痛药〔J.A.Hueso,J.Berrocal,B.Cutierrez,A.J.Farre和J.Frigola，生物有机与药物化学通讯，1993,3,269-272〕，结果显示右旋对映体是更具活性的。
(+)-型的式1和(-)-型的式1分别进行烷基化得到的对映体(+)-型的式2和(-)-型的式2。从(R)-型扁桃酸乙酯得到立体异构体(+)-型的式1的产率非常低，在这种方式下，测定其绝对构型为(R)-(+)-型的式1。式1的对映体也可通过柱色谱分离，或者通过式1与(+)-O-型的乙酰扁桃酸反应形成的非对应异构的酯的分级结晶的复杂方法得到。对映体(-)-型的式1的产率为22％，对映体(+)-型的式1的产率为25％。
此外，也有文献详细描述了利用生物催化剂来拆分外消旋混合物(a)“有机合成中的微生物试剂”，Stefano Servi编，Kluwer AcademicPublishers,London,1992。b)“合成有机化学中的酶”，C.H.Wong和G.M.whitesides编，Elsevier Science,Oxford 1994。c)“有机化学中的生物转化”，K.Faber编，Lange and Springer,1995〕。
有许多不同类型的酶可用来拆分立体异构体，包括水解酶(特别是脂肪酶，蛋白酶和酯酶)，liases和氧化还原酶。其中水解酶在用于拆分的酶中是最引人注意的，因为它们可低价购得，且其中某些显示出对有机溶剂较好的耐受量。
在酶催化反应中使用有机溶剂的优点是：a)大多数有机底物在有机溶剂中比在水中具有更好的溶解性；b)便于更大程度地回收反应产物；c)酶容易收集后再利用；d)在某些情况下，对映体选择性高。尽管在有机溶剂中使用酶的优点很多，但也存在一些缺点：a)要寻找合适的溶剂；b)反应速率低；c)在这些可逆性反应中，目的产物的光学纯度降低了〔参见：a)A.M.Klibanov，生物化学趋势，1989,14,141。b)C.S.Chen,C.J.Sih,Angew.Chew.Int.Ed.Engl.,1989,28,695〕。某些酶可在有机溶剂中起作用这一决定性发现已成为在过去的十年间，在制备医疗和工业界的产品中使用生物转化惊人增加的主要原因之一〔参见：a)A.N.Collins,G.N.Sheldrake,S.Crosby，“工业中的手征性”，Wiley,London,1992。b)S.C.Stinson，化学与工程新闻，1994,38。c)A.L.Margolin，酶与微生物技术，1993,15,266〕。
本发明的主题在于提供一种可在商业上使用的、得到右旋立体异构体(R)-(+)-型的式1的方法，该方法也可用来得到左旋立体异构体(S)-(-)-型的式1。
本发明涉及的方法是以生物催化作用为基础的，利用生物催化剂选择性地进行外消旋醇式1与结构式3的酯之间的酯基转移作用，其中R1代表甲基或乙基，R2代表乙烯基或异丙烯基。借助于可提供合适的立体选择性的酶可得到一种反应混合物，它含有式1的未反应的对映体，同时还含有由式1的另一个对映体形成的结构式4的酯，其中R1代表甲基或乙基。
之后，可用象色谱法或结晶法这样的常用化学方法相当容易地分离和回收未反应的醇和所形成的酯。本发明的另一方面在于：将用酸性或碱性催化剂得到的酯进行水解，以便产生外消旋作用，从而回收化合物式1，或保持其构型。在这种情况下可得到外消旋混合物式1，后者可用上面提到的生物催化剂进行处理，以像上面所描述的那样进行酯基转移作用，等等。在这种方式下，外消旋底物式1几乎完全转化，得到所需要的对映体。
在本发明中所采用的方法包括类甲醇式1的酶促酯基转移作用和外消旋化学转变的有序结合。最适宜用于酯基转移作用的酶是水解酶，主要是由微生物产生的脂肪酶，该酶即可以是游离的，也可以是固定的。用作酰化剂的酯是结构式3的烯醇酯，其中R1代表甲基或乙基，R2代表乙烯基或异丙烯基。酯基转移反应是在没有溶剂的条件下，或在诸如己烷，环己烷，甲苯，丙酮，二噁烷，四氢呋喃，乙醇等合适的溶剂中进行的，反应温度在20℃和回流温度之间，至于产生转化所需要的时间可能在6-48小时间波动。将分子筛加入反应介质中可提高活性，降低含水量。酰化反应的进行可用质子核磁共振来方便地监测。式1的未反应的对映体与另一个酯化了的对映体4可用硅胶柱色谱法，或在合适的溶剂中结晶而分离开。用手性HPLC(高效液相色谱)分析其光学纯度。
然后，酯化的对映体式4进行水解以形成外消旋类甲醇式1或相应的同手性类甲醇。水解分别在酸性或碱性介质中进行，反应温度在60℃到回流温度之间，反应进行2-24小时。
在相转移条件下，用二甲氨基氯乙烷将立体异构体(+)-型的式1和(-)-型的式1烷基化，然后用柠檬酸进行处理，分别得到立体异构体(+)-型的式2柠檬酸盐和(-)-型的式2柠檬酸盐。
前面所叙述的外消旋类甲醇式1酯基转移反应得到同手性类甲醇的方法，和所形成的同手性酯水解得到相应同手性醇或得到外消旋醇的方法，以及下面所详细描述的实施例，仅仅是用来阐述本发明的，而对本发明的范围不起任何限制作用。
实施例1
用脂肪酶PS拆分(±)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(±)-型的式1：
将100克类甲醇即(±)-型的式1,50克由AMANOPHARMACEUTICAL COMPANY Ltd.(NAGOYA-JP)销售的活性脂肪酶PS,50克活性3埃分子筛和1000毫升醋酸乙烯酯的混合物，在60℃下搅拌24小时。用1H NMR确定已有55％的底物酰化之后，过滤该混合物，收集脂肪酶和分子筛，并减压蒸除醋酸乙烯酯。残余物溶于环己烷，结晶得到36克(72％)(+)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(+)-型的式1，其光学纯度大于96％(用HPLC测定剩余对映体=92％)；熔点：80-83℃；IR(KBr)3237,1456,1394,1294,1193,1058,1006,785,765,708,701cm-1；[α]D+16.2(c=1,CHCL3)。溶剂蒸发后得到占优势的76.5克(-)-5-(苯基)甲基羰氧基甲基-1-甲基-IH-吡唑，即(-)-型的式4，R1代表甲基。
实施例2
(-)-5-(苯基)甲基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(-)-型的式4的水解和外消旋作用：
将76.5克(-)-5-(苯基)甲基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(-)-型的式4在300毫升6N盐酸中回流12小时后，该混合物加热过滤，溶液用氢氧化铵碱化，得到61.4克外消旋类甲醇(±)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(±)-型的式1，熔点105-106℃；IR(KBr)3225,1457,1398,1208,1200,1018,1009,794,751,702cm-1；通过HPLC测定剩余对映体=0。
实施例3
用脂肪酶PS拆分(±)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(±)-型的式1：
将61.4克在实施例2中得到的类甲醇(+)-型的式1，30.7克由AMANO PHARMACEUTICAL COMPANY Ltd.(NAGOYA-JP)销售的活性脂肪酶PS，30.7克活性3埃分子筛和600毫升醋酸乙烯酯的混合物，在56℃下搅拌36小时。用1H NMR鉴定已有53％的底物酰化之后，过滤该混合物，收集脂肪酶和分子筛，并减压蒸除醋酸乙烯酯。残余物溶于环己烷，结晶得到21.7克(71％)(+)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(+)-型的式1，其光学纯度大于95％，熔点：79-85℃；[α]D+16.0(c=1,CHCL3)。溶剂蒸发后得到占优势的45.8克(-)-5-(苯基)甲基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(-)-型的式4，R1代表甲基。
实施例4
用脂肪酶PS拆分(+)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(±)-型的式1：
将3.5克类甲醇(±)-型的式1，7.4克由AMANOPHARMACEUTICAL COMPANY Ltd.(NAGOYA-JP)销售的活性脂肪酶PS，和100毫升醋酸乙烯酯的混合物，在62℃下搅拌13小时。用1H NMR鉴定已有50％的底物酰化之后，过滤该混合物，收集脂肪酶和分子筛，并减压蒸除醋酸乙烯酯。残余物上硅胶柱层析，用乙醚/己烷(2∶1)洗脱得到2.1克(98％)(-)-5-(苯基)甲基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(-)-型的式4，R1代表甲基。然后再用乙醚洗脱，得到1.7克(98％)(+)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(+)-型的式1，通过HPLC测定剩余对映体=94％。
实施例5
(-)-5-(苯基)甲基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(-)-型的式4的保持构型的水解：
将2.3克(-)-5-(苯基)甲基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，(-)-4在4毫升20％氢氧化钠和10毫升乙醇中回流2小时后，蒸除乙醇，加入10毫升水，该混合物用乙醚萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，得到1.8克(95％)(-)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(-)-型的式1，其光学纯度大于94％，[α]D-16.1(c=1，CHCL3)。
实施例6
(+)-5-{[(N,N-二甲氨基乙氧基)苯基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐，即(+)-型的式2柠檬酸盐的制备
将12.7克(+)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(+)-型的式1的250毫升甲苯液，125毫升50％氢氧化钠，3克三乙丁铵(trietylbutylamonium)，和14.6克盐酸二甲氨基氯乙烷的混合物回流7小时。用甲苯萃取冷的混合物，得到16.2克(92.6％)(+)-5-{[(N,N-二甲氨基乙氧基)苯基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑，即(+)-型的式2。
将15克(+)-5-{[(N,N-二甲氨基乙氧基)苯基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑，即(+)-型的式2，和13.5克柠檬酸一水合物的乙醇液的混合物在402搅拌，直到完全溶解。从该溶液中通过结晶回收到24.7克(94.5％)(+)-5-{[(N,N-二甲氨基乙氧基)苯基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐，熔点129-131℃，[α]D+8.3(c=1,H2O)。
实施例7
(-)-5-{[(N,N-二甲氨基乙氧基)苯基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐，即(-)-型的式2柠檬酸盐的制备
采用与实施例6类似的步骤，利用对映体(-)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(-)-型的式1作为分离产物，得到(-)-5-{[(N,N-二甲氨基乙氧基)苯基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑，即(-)-型的式2柠檬酸盐，熔点128-130℃，[α]D-8.2(c=1,H2O)。
Claims (8)
1．通过拆分结构式1的外消旋混合物(±)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑来优势制备对映体(R)-(+)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(R)-(+)-型的式1的方法，其特征在于：进行一个顺序过程，包括将脂肪酶或从后者衍生的具有酶活性的物质用于酯基转移反应，以及水解所形成的酯：结构式即(S)-(-)-型的式4的(S)-(-)-5-(苯基)烷基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，其中R1代表甲基或乙基
2．按照权利要求1的方法，其特征在于：将脂肪酶或从后者衍生的具有酶活性的物质用作结构式3的酯和对映体(S)-(-)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(S)-(-)-型的式1之间的酯基转移反应的催化剂，式3中R1代表甲基或乙基，R2代表乙烯基或异丙烯基，以形成(S)-(-)-型的式4，即(S)-(-)-5-(苯基)烷基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，其中R1代表甲基或乙基，并回收未反应的对映体(R)-(+)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(R)-(+)-型的式1
3．按照权利要求1的方法，其特征在于：将结构式3的醋酸乙烯酯，其中R1代表甲基，R2代表乙烯基，用作酯基转移反应中的反应物和溶剂。
4．按照权利要求1的方法，其特征在于：利用低极性溶剂来从溶液中结晶对映体(R)-(+)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(R)-(+)-型的式1，该溶液中除了含有该对映体外，还含有(S)-(-)-型的式4的酯(S)-(-)-5-(苯基)甲基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，其中R1代表甲基。
5．按照权利要求1的方法，其特征在于：用硅胶柱层析将类甲醇(R)-(+)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，即(R)-(+)-型的式1，和(S)-(-)-型的式4的酯(S)-(-)-5-(苯基)甲基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，其中R1代表甲基，分离开。
6．按照权利要求1的方法，其特征在于：(s)-(-)-型的式4的酯(S)-(-)-5-(苯基)烷基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，其中R1代表甲基或乙基，的水解是在酸介质中进行的，由此得到式1的外消旋混合物(±)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑，随后可按照权利要求1和2，再次进行分离过程，重复所需要的该循环多次。
7．按照权利要求1的方法，其特征在于：(S)-(-)-型的式4的酯(S)-(-)-5-(苯基)烷基羰氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑，其中R1代表甲基或乙基，的水解是在碱性介质中进行的以保持构型，由此得到式(S)-型的式1，即(S)-(-)-5-(苯基)羟甲基-1-甲基-1H-吡唑。
8．按照权利要求4的方法，其中所述低极性溶剂为环己烷。
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