RU2162464C2 - Способ разделения карбинолов - Google Patents

Способ разделения карбинолов Download PDF

Info

Publication number
RU2162464C2
RU2162464C2 RU97114840/04A RU97114840A RU2162464C2 RU 2162464 C2 RU2162464 C2 RU 2162464C2 RU 97114840/04 A RU97114840/04 A RU 97114840/04A RU 97114840 A RU97114840 A RU 97114840A RU 2162464 C2 RU2162464 C2 RU 2162464C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
pyrazole
phenyl
hydroxymethyl
ester
Prior art date
Application number
RU97114840/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97114840A (ru
Inventor
Фригола Констанса Хорди
Мария Беррокаль Ромеро Хуана
Роса Куберес Альтисент Мария
Готор Сантамария Висенте
Original Assignee
Лабораторьос Дель Др.Эстев, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторьос Дель Др.Эстев, С.А. filed Critical Лабораторьос Дель Др.Эстев, С.А.
Publication of RU97114840A publication Critical patent/RU97114840A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2162464C2 publication Critical patent/RU2162464C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу преимущественного получения энантиомера (R)-(+)-5-(фенил) гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола (R-(+)-1) с высоким выходом выделением из рацемической смеси (±)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола формулы 1, характеризующемуся последовательным осуществлением способа, который включает использование липазы, обладающей ферментной активностью, в реакции избирательной трансэтерификации, с помощью сложного эфира формулы 3: R1СООR2, где R1 представляет метил или этил, R2 - винил или изопропенил. В результате трансэтерификации получают смесь, содержащую непрореагировавший R-(+)-1 и сложный эфир (S)-(-)-5-(фенил) алкилкарбонилоксиметил-1-метил-1H-пиразола, формулы 4, где R1 представляет метил или этил. Непрореагировавший энантиомер R-(+)-1 отделяют от указанного эфира хроматографией или кристаллизацией в соответствующем растворителе с рекуперацией R-(+)-1 и осуществляют гидролиз полученного сложного эфира. 5 з.п. ф-лы.
Figure 00000001

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу разделения карбинола, формулы 1 на его энантиомеры, а также к рацемизации одного из них, осуществляя способ в определенной последовательности до получения высокого выхода требуемого энантиомера. Стереоизомеры формулы 1 являются основными соединениями для синтеза энантиомеров соединения формулы 2.
Figure 00000005

Figure 00000006

Соединение формулы 2 (±)-5-{[(N,N-диметиламиноэтокси)- фенил]метил}-1-метил-1H-пиразол является соединением, обладающим анальгетическим действием, и которое проходит в настоящее время клинические испытания; оно описано в европейском патенте EP 289380. Синтез и исследования обоих энантиомеров 2 как анальгетиков описаны в литературе (J.A.Hueso, J.Berrocal, B.Gutierrer, A. J. Farre u J.Frigola. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3, 269-272); из результатов этих исследований следует, что правовращающий энантиомер наиболее активен.
Энантиомеры (+) и (-) соединения формулы 2 получают, соответственно, алкилированием (+) и (-) стереоизомеров соединения формулы 1. Стереоизомер (+) соединения 1 получают с очень низким выходом из (R)-этилманделата, что определило таким образом абсолютную конфигурацию (R)-(+) соединения 1. Энантиомеры 1 также можно получить сложными способами разделения на хроматографической колонке или путем фракционных кристаллизаций из сложных диастереоизомерных сложных эфиров, образуемых путем реакции соединения 1 с (+)-O-ацетилминдальной кислотой. Выход составляет 22% для энантиомера (-) соединения 1 и 25% для энантиомера (+) соединения 1 (обозначенные далее (-)-1 и (+)-1).
С другой стороны использование биокатализаторов при разделении рацемических смесей подробно описано в документах:
[a) "Microbial reagents in organic synthesis" Stefano Servi, Kluwer Academic Publishers, Лондон, 1992;
b) "Enzymes in synthetic organic chemistry", C.H.Wong u G.M. Whitesides, Elsevier Science, Oxford 1994;
c) "Biotransformations in Organic Chemistry", K.Faber, Lange и Springer, 1995].
Существует множество различных классов ферментов, используемых для разделения стереоизомеров, включая гидролазы (в частности, липазы, протеазы и эстеразы), лиазы и оксидоредуктазы. Гидролазы являются одним из самых привлекательных для использования в разделении энантиомеров, поскольку они доступны по невысоким ценам, и некоторые из них демонстрируют достаточную устойчивость к органическим растворителям.
Использование органических растворителей в реакциях, катализируемых ферментами, имеет ряд преимуществ:
a) большая часть органических субстратов более растворима в органических растворителях, чем в воде;
б) рекуперация продуктов реакции очень сильно облегчается;
в) ферменты легко рекуперировать и использовать повторно;
г) в некоторых случаях наблюдается высокая энантиоселективность.
Несмотря на преимущества использования ферментов в органических растворителях имеются и некоторые недостатки:
а) поиск подходящего растворителя;
б) низкая скорость реакции;
в) уменьшение оптической чистоты целевых продуктов в реакциях, имеющих реверсивный характер [см. a) A.M.Klibanov. Trends Biochem.Sci 1989, 14, 141;
b) C.S. Chen, C.J.Sih, Angew. Chem. Int. Ed.Engl., 1989, 28, 695]. Подтверждение того факта, что некоторые ферменты могут действовать в органических растворителях, послужило одной из главных причин резкого увеличения за последнее десятилетие использования реакций биопревращений для получения продуктов, имеющих терапевтический и промышленный интерес. [см.: a) A.N.Collins, G.N.Sheldrake, S.Crosby "Chirality in Industry" Wiley, Лондон, 1992;
b) S.C.Stinson, Chem. & Eng. News, 1994, 38;
c) A.C.Margolin, Enzyme Microb. Techol. 1993, 15, 266].
Задача настоящего изобретения состоит в разработке экономически выгодного способа получения правовращающего стереоизомера (R)-(+) соединения 1, который мог бы быть одновременно полезен для получения левовращающего стереоизомера (S)-(-) этого же соединения 1.
Способ, к которому относится настоящее изобретение, основывается на биокатализе, где используется биокатализатор для обеспечения избирательной трансэтерификации между рацемическим спиртом 1 и сложным эфиром формулы 3, где R1 представляет собой метил или этил и R2 представляет собой винил или изопропенил. С помощью фермента, обеспечивающего соответствующую стереоселективность, можно получить реакционную смесь, содержащую непрореагировавший энантиомер 1, а также сложный эфир формулы 4, где R1 представляет собой метил или этил, полученный из другого энантиомера 1.
Figure 00000007

Figure 00000008

Для отделения и рекуперации непрореагировавшего спирта и полученного сложного эфира можно, таким образом, относительно просто применить известные химические методы, такие как хроматография или кристаллизация. Другой аспект изобретения состоит в проведении гидролиза полученного сложного эфира с использованием кислотного или основного катализатора таким образом, чтобы получить соединение 1 с рацемизацией последнего или с сохранением конфигурации. В случае когда получают рацемическую смесь соединения 1, то ее затем можно снова обработать с участием указанного биокатализатора для осуществления вышеописанной трансэтерификации, и так последовательно несколько раз. Таким образом добиваются практически полной трансформации рацемического субстрата 1 с образованием требуемого энантиомера.
Стратегия, используемая в настоящем изобретении, состоит в том, чтобы последовательно комбинировать энзиматическую трансэтерификацию карбинола 1 и химическую трансформацию с рацемизацией. Ферментами, наиболее подходящими для осуществления трансэтерификации, являются гидролазы, главным образом липазы, выделяемые микроорганизмами, в свободном виде или иммобилизованные. Сложными эфирами, используемыми в качестве ацилирующих агентов, являются сложные енольные эфиры формулы 3, где R1 представляет собой метил или этил и R2 представляет собой винил или изопропенил. Реакция трансэтерификации протекает в отсутствие растворителя или в соответствующем растворителе, таком как гексан, циклогексан, толуол, ацетон, диоксан, тетрагидрофуран, этанол и т. д. при температуре между 20oC и температурой рефлюкса в течение времени, необходимого для осуществления трансформации, это время может колебаться от 6 до 48 часов. Добавление молекулярного сита в середине реакции может повысить активность и сократить содержание воды. Протекание реакции ацилирования легко контролируется ядерным магнитным резонансом протона. Непрореагировавший энантиомер 1 отделяется от другого этерифицированного энантиомера 4 хроматографией на колонке с силикагелем или кристаллизацией в соответствующем растворителе. Оптическую чистоту анализируют с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Этерифицированный энантиомер 4 гидролизуют, чтобы затем получить рацемический карбинол 1 или соответствующий гомохиральный карбинол. Гидролиз осуществляется соответственно в кислой или основной среде при температуре между 60oC и температурой рефлюкса в течение периода времени от 2 до 24 часов.
Путем алкилирования стереоизомеров (+) и (-) соединения 1 диметиламинохлорэтаном в условиях фазового перехода и последующей обработки лимонной кислотой, получают соответственно стереоизомеры (+) цитрат и (-) цитрат соединения 2.
Вышеописанный способ трансэтерификации рацемического карбинола 1 для получения гомохирального карбинола и гидролиза образованного гомохирального сложного эфира для получения соответствующего гомохирального спирта или же рацемического спирта, а также подробное описание примеров, данных ниже, приведены исключительно для иллюстрации и не должны ограничивать рамки настоящего изобретения.
Пример 1
Разделение (±)-5-(фенил)-гидроксиметил-1-метил- 1H-пиразола, (±)-1, липазой PS:
Смесь 100 г вышеуказанного рацемического карбинола, 50 г активированной липазы PS выпускаемой AMANO PHARMACEUTICAL COMPANY Ltd. (NACOYA-JP), 50 г активированного молекулярного сита с ячейками в 3
Figure 00000009
и 1000 мл винилацетата взбалтывают при температуре 60oC в течение 24 часов. С помощью анализа 1H-ЯМР определяют, что субстрат ацетилирован на 55%, проводят фильтрацию, чтобы отделить липазу и молекулярное сито, и при пониженном давлении выпаривают винилацетат. Остаток растворяют в циклогексане, и из него получают кристаллизацией 36 г (72%) (+)-5-(фенил) гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, (+)-1, с оптической чистотой более 96% (избыток энантиомера, определяемый ВЭЖХ = 92%); точка плавления: 80-83oC; ИК (KBr) 3237, 1456, 1394, 1294, 1193, 1058, 1006, 785, 765, 708, 701 см-1; [α]D + 16,2 (c=1, CHCl3). Выпаривание растворителя дает 76,5 г в основном (-)-5-(фенил) метилкарбонилоксиметил-1-метил-1H-пиразола, (-)-4, где R1 представляет собой метил.
Пример 2
Гидролиз и рацемизация (-)-5-(фенил)метилкарбонилокси-метил-1- метил-1H-пиразола, (-) -4:
76,5 г (-)-5-(фенил)метилкарбонилоксиметил-1-метил-1H-пиразола, (-)-4, нагревают с обратным холодильником в 300 мл 6 н. соляной кислоты в течение 12 часов, фильтруют при нагревании и подщелачивают раствор гидроксидом аммония, чтобы получить 61,4 г рацемического карбинола (±)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, (±)-1, точка плавления 105-106oC; ИК (KBr) 3225, 1457, 1398, 1208, 1200, 1018, 1009, 794, 751, 702 см-1; энантиометрический избыток, определяемый ВЭЖХ=0.
Пример 3
Разделение (±)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, (±)-1, липазой PS:
Смесь 61,4 г карбинола (±)-1, полученного в примере 2, 30,7 г активированной липазы PS, выпускаемой AMANO PHARMACEUTICAL COMPANY (NACOYA-JP), 30,7 г активированного молекулярного сита с ячейками
Figure 00000010
и 600 мл винилацетата взбалтывают при 56oC в течение 36 часов. С помощью анализа ЯМР протона определяют, что субстрат ацетилирован на 53%, затем проводят фильтрацию, чтобы отделить липазу и молекулярное сито, и выпаривают при пониженном давлении винилацетат. Остаток растворяют в циклогексане, из которого получают кристаллизацией 21,7 г (71%) (+)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, (+)-1, с оптической чистотой выше 95%, точка плавления: 79-85oC [α]D= +16,0 (c= 1, CHCl3). Выпаривание растворителя дает 45,8 г в основном (-)-5-(фенил)метилкарбонилоксиметил-1-метил- 1H-пиразол а, (-)-4, где R1 представляет собой метил.
Пример 4
Разделение (±)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил- 1H-пиразола, (+)-1, липазой PS:
Смесь 3,5 г карбинола (±)-1, 7,4 г активированной липазы PS выпускаемой AMANO PHARMACEUTICAL COMPANY Ltd. (NACOYA-JP) и 100 мл вилинацетата взбалтывают при 62oC в течение 13 часов. С помощью анализа ЯМР-протона определяют, что субстрат ацетилирован на 50%, затем проводят фильтрацию, чтобы отделить липазу и молекулярное сито, и выпаривают винилацетат при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке из силикагеля со смесью диэтиловый эфир:гексан (2:1) в качестве элюанта, и получают 2,1 г (98%) (-)-5-(фенил)метил-карбонилоксиметил- 1-метил-1Н-пиразола, (-)-4, где R1 представляет собой метил. При последующем элюировании диэтиловым эфиром получают 1,7 г (98%) (+)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, (+)-1 с энантиометрическим избытком, определяемым ВЭЖХ=94%.
Пример 5
Гидролиз с сохранением конфигурации (-)-5-(фенил)метилкарбонилоксиметил-1-метил-1H-пиразола, (-)-4:
2,3-г (-)-5-(фенил)метилкарбонилоксиметил-1-метил-1H-пиразола, (-)-4, нагревают с обратным холодильником в 4 мл 20% гидроксида натрия и 10 мл этанола в течение 2 часов, выпаривают этанол, добавляют 10 мл воды, осуществляют экстракцию диэтиловым эфиром, сушку сульфатом магния, фильтрацию и получают из раствора 1,8 г (95%) (-)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, (-)-1, с оптической чистотой выше 94%, [α]D= -16,1 (с=1, CHCl3).
Пример 6
Получение цитрата (+)-5-{[N,N-диметиламиноэтоксифенил]метил}- 1-метил-1Н-пиразола, (+)-2 цитрата.
Нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов смесь 12,7 г (+)-5-(фенил) гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, (+)- 1, в 250 мл толуола, 125 мл 50% гидроксида натрия, 3 г хлористого триэтилбутиламмония и 14,6 г хлоргидрата диметиламинохлорэтана. Из холодной смеси экстрагируют с помощью толуола 16,2 г (92,6%) (+)- 5-{[N,N-диметиламиноэтокси)-фенил]метил}-1-метил-1H-пиразола, (+)-2.
Взбалтывают при 40oC смесь 15 г (+)-5-{[N,N-диметиламиноэтокси)-фенил] метил} -1-метил-1H-пиразола, (+)-2, и 13,5 г моногидрата лимонной кислоты в этаноле до полного растворения. Из этого раствора выделяют кристаллизацией 24,7 г (94,5%) цитрата (+)-5-{[N,N-диметиламиноэтокси)-фенил]метил}-1-метил-1H- пиразола, (+)-2, точка плавления 129-131oC, [α]D= +8,3 (с=1, H2O).
Пример 7
Получение цитрата (-)-5-{ [N, N-диметиламиноэтокси)фенил]метил} -1-метил-1H-пиразол, (-)-2 цитрата.
Действуя так же, как в примере 6, и используя энантиомер (-)-5- (фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразол, (-)-1 как продукт разделения, получают (-)-5-{[N,N-диметиламиноэтокси)-фенил]метил} -1-метил-1H-пиразол, (-)-2 цитрат, точка плавления 128-130oC [α]D= -8,2 (с=1, H2O).

Claims (6)

1. Способ получения, в основном, энантиомера R-(+)-5-(фенил)-гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола, обозначаемого (R)-(+)-1, выделением из рацемической смеси (±)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола формулы I
Figure 00000011

отличающийся тем, что осуществляют избирательную трансэтерификацию между сложным эфиром формулы 3
Figure 00000012

где R1 представляет собой метил или этил;
R2 представляет собой винил или изопропенил,
и энантиомером карбинола S-(-)-5-(фенил) гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола, S-(-)-1, указанной рацемической смеси с использованием как катализатора липазы, обладающей ферментной активностью в реакции трансэтерификации, что приводит к получению реакционной смеси, содержащей непрореагировавший энантиомер R-(+)-1 и S-(-)-5(фенил)алкилкарбонилоксиметил-1-метил-1Н-пиразол формулы 4
Figure 00000013

где R1 представляет собой метил или этил, обозначаемый S-(-)-4,
непрореагировавший энантиомер R-(+)-1 отделяют от полученного сложного эфира S-(-)-4 хроматографией или кристаллизацией в соответствующем растворителе с рекуперацией энантиомера (R) - (+)-5-(фенил)-гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола, R-(+)-1, и осуществляют гидролиз полученного сложного эфира S-(-)-4.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что винилацетат формулы 3, где R1 представляет собой метил и R2 представляет собой винил, используют как реактив и как растворитель в реакции трансэтерификации.
3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что слабополярный растворитель, например циклогексан, используют для кристаллизации энантиомера (R) - (+)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола, (R) - (+)-1, из раствора, содержащего также сложный эфир (S)-(-)-5-(фенил)метилкарбонилоксиметил-1-метил-1Н-пиразол, (S)-(-)-4, формулы 4, где R1 представляет собой метил.
4. Способ по одному из пп.1 и 2, отличающийся тем, что осуществляют хроматографию на колонке из силикагеля для отделения карбинола (R)-(+)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола, (R)-(+)-1, от сложного эфира (S)-(-)-5-(фенил)метилкарбонилоксиметил-1-метил-1Н-пиразола, (S)-(-)-4, где R1 представляет собой метил.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют гидролиз сложного эфира (S)-(-)-5-(фенил)алкилкарбонилоксиметил-1-метил-1Н-пиразола, (S)-(-)-4, где R1 представляет собой метил или этил, в кислой среде, чтобы получить рацемическую смесь (±)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола формулы 1, которая может, в свою очередь, быть опять подвергнута разделению по способу, соответствующему п. 1, и цикл повторяют столько раз, сколько потребуется.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют гидролиз в основной среде с сохранением конфигурации сложного эфира (S)-(-)-5-(фенил)алкилкарбонилоксиметил-1-метил-1Н-пиразола, (S)-(-)-4, где R1 представляет собой метил или этил, чтобы получить (S)-(-)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразол, (S)-(-)-1.
RU97114840/04A 1995-12-06 1996-12-04 Способ разделения карбинолов RU2162464C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9514414 1995-12-06
FR9514414A FR2742147B1 (fr) 1995-12-06 1995-12-06 Procede de separation de carbinols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97114840A RU97114840A (ru) 1999-07-10
RU2162464C2 true RU2162464C2 (ru) 2001-01-27

Family

ID=9485191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97114840/04A RU2162464C2 (ru) 1995-12-06 1996-12-04 Способ разделения карбинолов

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5849931A (ru)
EP (1) EP0808308B1 (ru)
JP (1) JPH11501943A (ru)
KR (1) KR100452248B1 (ru)
CN (1) CN1066716C (ru)
AT (1) ATE199546T1 (ru)
AU (1) AU703479B2 (ru)
CA (1) CA2211156A1 (ru)
CZ (1) CZ292548B6 (ru)
DE (1) DE69611988T2 (ru)
DK (1) DK0808308T3 (ru)
ES (1) ES2128959B1 (ru)
FR (1) FR2742147B1 (ru)
GR (1) GR3035875T3 (ru)
HU (1) HU221661B1 (ru)
IL (1) IL121460A (ru)
NO (1) NO318596B1 (ru)
NZ (1) NZ324707A (ru)
PL (1) PL188910B1 (ru)
PT (1) PT808308E (ru)
RU (1) RU2162464C2 (ru)
TR (1) TR199700764T1 (ru)
WO (1) WO1997020817A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2130079B1 (es) 1997-07-10 2000-01-16 Esteve Labor Dr Resolucion de aminas
US20040142929A1 (en) * 2001-07-06 2004-07-22 Ramon Merce-Vidal Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
ES2244326B1 (es) * 2004-04-05 2007-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de substancias activas.
US20060040924A1 (en) * 2004-06-22 2006-02-23 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic
EP1743890A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
US7897589B2 (en) * 2005-07-15 2011-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1757587A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
WO2010113184A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Lupin Limited Kinetic resolution of (4s)-4-phenyl-3-[5(rs)-(4-fluorophenyl)-5-hydroxypentanoyl] -1,3 oxazolidin 2-one to (5s) isomer via lipase catalyzed enantioselective esterification of the (5r) isomer
US20100291151A1 (en) * 2009-04-21 2010-11-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3743824C2 (de) * 1987-12-23 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.A.HUESO et al. Bioorganic and Medicine Chemistry Letters. 1993, 3, p.269-272. *
колонка 2, строки 8-25, колонка 3 со строки 5 по колонку 4 до строки 6. ? *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ324707A (en) 1998-05-27
WO1997020817A1 (fr) 1997-06-12
DE69611988D1 (de) 2001-04-12
EP0808308B1 (fr) 2001-03-07
GR3035875T3 (en) 2001-08-31
CZ292548B6 (cs) 2003-10-15
IL121460A (en) 2000-08-31
PL188910B1 (pl) 2005-05-31
HU221661B1 (hu) 2002-12-28
ES2128959B1 (es) 2000-01-16
HUP9800517A2 (hu) 1998-07-28
TR199700764T1 (xx) 1999-06-21
ATE199546T1 (de) 2001-03-15
DK0808308T3 (da) 2001-07-09
CN1066716C (zh) 2001-06-06
KR100452248B1 (ko) 2004-12-29
FR2742147A1 (fr) 1997-06-13
JPH11501943A (ja) 1999-02-16
PT808308E (pt) 2001-06-29
KR19980701944A (ko) 1998-06-25
AU1194597A (en) 1997-06-27
US5849931A (en) 1998-12-15
DE69611988T2 (de) 2001-07-05
EP0808308A1 (fr) 1997-11-26
NO973566L (no) 1997-10-06
ES2128959A1 (es) 1999-05-16
FR2742147B1 (fr) 1998-02-27
PL321682A1 (en) 1997-12-22
CN1177958A (zh) 1998-04-01
IL121460A0 (en) 1998-02-08
HUP9800517A3 (en) 1999-05-28
NO318596B1 (no) 2005-04-18
CA2211156A1 (fr) 1997-06-12
CZ250297A3 (cs) 1998-01-14
NO973566D0 (no) 1997-08-01
AU703479B2 (en) 1999-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2162464C2 (ru) Способ разделения карбинолов
EP0527553A1 (en) Process for producing r(-)-mandelic acid and derivative thereof
Ushio et al. Stereochemical control in microbial reduction 4. Effect of cultivation conditions on the reduction of β-keto esters by methylotrophic yeasts.
US6136591A (en) Bioresolution of N-acylazetidine-2-carboxylic acids
Jacobsen et al. Lipase catalysed kinetic resolution of stiripentol
US5302528A (en) Process for the enzymatic separation of the optical isomers of alpha-substituted carboxylic acids using esterase from Brevibacterium imperiale
US5457051A (en) Enantioselective hydrolysis of ketoprofen esters by beauveria bassiana and enzymes derived therefrom
CA2089626C (en) Process for separating 1,2-isopropylideneglycerol benzoyl ester enantiomers
WO1991013163A1 (en) Stereospecific resolution by hydrolysis of esters of 2-arylpropionic acids by liver enzymes
US5834261A (en) Method for the production of chiral vicinal aminoalcohols
EP0972845A1 (en) Method for producing L-Allysine acetal
KR20060060730A (ko) 효모로부터 유래한 콜레스테롤에스터라제에 의한엔안티오퓨어 중간체의 효소적 합성
JPH1175889A (ja) 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸及びその対掌体エステルの製造方法及び精製方法
US20080305530A1 (en) Method for Producing (R)-and (S)-4-(1-Ammoniumethyl)Benzoic Acid Methylester-Sulphate from Racemic 4-(1-Aminoethyl)Benzoic Acid Methylester by Lipase Catalysed Enantoselective Acylation and Subsequent Precipitation with Sulphuric Acid
JP2006021999A (ja) 光学活性β−アミノニトリル化合物およびその対掌体アミド化合物の製造方法
JPS6349099A (ja) 光学活性な３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの製造法
JPH07322889A (ja) 光学活性な２，５−ピロリジンジオン誘導体の製造法
JPS63245695A (ja) 光学活性含硫カルボン酸エステル及びその対掌体含硫カルボン酸の製法
JPH05103690A (ja) 光学活性２−シクロヘキセニル酢酸及びそのエステルの製造方法
JPH05117228A (ja) 光学活性含硫黄化合物およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20061205