HU221661B1 - Eljárás karbinolok szeparálására - Google Patents
Eljárás karbinolok szeparálására Download PDFInfo
- Publication number
- HU221661B1 HU221661B1 HU9800517A HUP9800517A HU221661B1 HU 221661 B1 HU221661 B1 HU 221661B1 HU 9800517 A HU9800517 A HU 9800517A HU P9800517 A HUP9800517 A HU P9800517A HU 221661 B1 HU221661 B1 HU 221661B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- pyrazole
- phenyl
- formula
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract description 15
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- UYVGFRVKQOCGDA-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethanol Chemical compound CN1N=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 UYVGFRVKQOCGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- UYVGFRVKQOCGDA-LLVKDONJSA-N (r)-(2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethanol Chemical compound CN1N=CC=C1[C@H](O)C1=CC=CC=C1 UYVGFRVKQOCGDA-LLVKDONJSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- -1 ethyl - Chemical group 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- UYVGFRVKQOCGDA-NSHDSACASA-N (s)-(2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethanol Chemical compound CN1N=CC=C1[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 UYVGFRVKQOCGDA-NSHDSACASA-N 0.000 claims 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUNLAVXOUZHPMV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)methyl]phenoxy]ethanamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=NN1C XUNLAVXOUZHPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- YQDUKZGEVDGHCV-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrazol-3-yl)methyl 2-phenylacetate Chemical compound CN1N=CC=C1COC(=O)CC1=CC=CC=C1 YQDUKZGEVDGHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OBCUSTCTKLTMBX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-acetyloxy-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(=O)O[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OBCUSTCTKLTMBX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWMHLCBIUIASU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CC(Cl)N(C)C GVWMHLCBIUIASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHKNMPHBNQTJM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)N(C)C NTHKNMPHBNQTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNOQTSZSINMOJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O HCNOQTSZSINMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MPDDDPYHTMZBMG-UHFFFAOYSA-N butyl(triethyl)azanium Chemical compound CCCC[N+](CC)(CC)CC MPDDDPYHTMZBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás túlnyomórészt az (R)-(+)-(1) képletű (R)-(+)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]-1-metil-1H-pirazol előállítására az (1)képletű racém (±)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]-1-metil-1H-pirazolszeparálásával. A találmány értelmében úgy járnak el, hogyfolyamatosan először átészterezési reakciót hajtanak végre egy lipázvagy az utóbbiból leszármaztatható anyag alkalmazásával, majd egy ígyképződött (S)-(–)-(4) képletű (S)-5-[(fenil)-alkil-- karbonil-oxi-metil]-1-metil-1H-pirazolt – az általános képletben R1 jelentésemetil- vagy etilcsoport – hidrolízisnek vetnek alá. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás az (1) képletű karbinol enantiomerjeire való szeparálására, valamint az enantiomerek közül valamelyik racemizálására úgy, hogy folyamatosan hajtjuk végre az előállítani kívánt enantiomer nagy hozammal való előállítása céljából a műveleteket. 5 Az (1) képletű sztereoizomerek a (2) képletű vegyület enantiomeijeinek szintézisében kulcsvegyületek.
A fájdalomcsillapító hatású (2) képletű (±)-5{[(N,N-dimetil-ammo-etoxi)-fenil]-metil}-l-metil-lHpirazol a 289 380 számú európai szabadalmi leírásban ke- 10 rült ismertetésre, jelenleg klinikai vizsgálati szakaszban van. A (2) képletű vegyület mindkét enantiomeijét előállították, illetve ezek fájdalomcsillapító hatását vizsgálták [Hueso, J. A., Benocal, J., Gutiérrez, B., Fané, A. J. és Frigola, J.: Bioorganic and Medicinái Chemistry Let- 15 ters, 3, 269-272 (1993)]. E vizsgálatok azt mutatták, hogy a jobbra forgató enantiomer a hatásosabb.
A (+)-(2) és (-)-(2) képletű enantiomerek előállíthatók a (+)-(1) és (-)-(1) képletű enantiomerek alkilezése útján. A (+)-(1) képletű sztereoizomer igen kis 20 hozammal előállítható (R)-mandulasav-etil-észterből, így megállapítható, hogy ennek a sztereoizomemek az abszolút konfigurációjaz (RM+). Az (1) képletű enantiomerek előállíthatok továbbá komplex műveletekben oszlopkromatográfiás szeparálással vagy frakcionált 25 kristályosítással olyan diasztereoizomer-észterekből, amelyek előállíthatok az (1) képletű vegyület és (+)-Oacetil-mandulasav reagáltatása útján. Ilyen esetben a (-)-(1) képletű enantiomer esetében a hozam 22%, míg a (+)-(1) képletű enantiomer esetében 25%. 30
Ugyanakkor biokatalizátorok alkalmazása racém elegyek szeparálása céljából széles körben ismertetésre került a következő szakirodalmi helyeken: „Microbial reagents in organic synthesis”, a könyv Stefano Servi szerkesztésében a Kluwer Academic Publishers londo- 35 ni kiadó gondozásában 1992-ben jelent meg; „Enzymes in synthetic organic chemistry”, a könyv Wong, C. H. és Whitesides, G. M. szerkesztésében az Elsevier Science oxfordi kiadó gondozásában 1994-ben jelent meg; és „Biotransformations in Organic Chemistry”, a 40 könyv Faber, K. szerkesztésében a Lángé és Springer kiadó gondozásában 1995-ben jelent meg.
A sztereoizomerek szeparálására alkalmazott enzimek számos különböző osztályba sorolhatók, beleértve a hidrolázokat (különösen a lipázokat, proteázokat és 45 észterázokat), liázokat és oxidoreduktázokat. A szeparálási célokra leginkább előnyösen alkalmazható enzimek közé tartoznak a hidrolázok, tekintettel arra, hogy kereskedelmi forgalomban beszerezhetők viszonylag alacsony költségekkel, és közülük egyesek elfogadható 50 toleranciát mutatnak szerves oldószerekkel szemben.
Az enzimkatalizált reakciókban a szerves oldószerek használata különböző előnyökkel jár: i) a legtöbb szerves szubsztrát jobban oldódik szerves oldószerekben, mint vízben; ii) a reakciótermékek elkülönítése 55 rendkívüli mértékben előnyös; iii) az enzimek könnyen elkülöníthetők újrafelhasználás céljából; iv) egyes esetekben az enantioszelektivitás nagy. Az enzimek szerves oldószerekben való alkalmazásának felsorolt előnyei ellenére azonban bizonyos hátrányok is jelentkez- 60 nek: i) alkalmas oldószer megkeresése; ii) a reakció alacsony sebessége; és iii) az előállítani kívánt termék optikai tisztaságának csökkenése ezekben a megfordítható jellegű reakciókban [ilyen vonatkozásban a következő szakirodalmi publikációkra utalunk: i) Klibanov, A. M.: „Trends Biochem. Sci.”, 14, 141 (1989); ii) Chen, C. S. és Sih, C. J.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 28, 695 (1989)]. Annak felismerése, hogy egyes enzimek képesek szerves oldószerekben hatni, a fő okát képezte az utóbbi évtizedben a biotranszformációk látványos növekedésének gyógyászati és ipari célokra alkalmazható termékek előállítása során [ilyen vonatkozásban a következő publikációkra utalunk: i) Collins, A. N., Sheldrake, G. N. és Crosby, S.: „Chirality in Industry”, a könyv a Wiley londoni kiadó gondozásában 1992-ben jelent meg; ii) Stinson, S. C.: Chem. and Eng. News, (1994), 38; és iii) Margolin, A. L.: „Enzyme Microb. Technoi.”, 15, 266 (1993)].
A találmány tárgya ipari méretekben hasznosítható eljárás az (R)-(+)-(l) képletű jobbra forgató sztereoizomer előállítására, mely eljárás felhasználható ugyanakkor az (S)-(—)-(l) képletű balra forgató sztereoizomer előállítására is.
A találmány szerinti eljárás tehát biokatalízises eljárás, amelynek során egy biokatalizátort használunk az (1) képletű racém alkohol és egy (3) általános képletű észter - a képletben Rj jelentése metil- vagy etilcsoport és R2 jelentése vinil- vagy izopropenilcsoport - közötti átészterezés szelektív végrehajtása céljából/ A megfelelő sztereoszelektivitást biztosító enzim használatával lehetséges olyan reakcióelegyet előállítani, amely egyidejűleg tartalmazza az (1) képletű reagálatlan enantiomert és a másik (1) képletű enantiomerből képződött (4) általános képletű észtert - az utóbbi képletben Rt jelentése metil- vagy etilcsoport.
A reagálatlan alkohol, és az így képződött észter egymástól való szétválasztása, illetve elkülönítése már hagyományos kémiai módszerekkel, így például kromatografálással vagy kristályositással végrehajtható viszonylag egyszerűen. A találmány egy további lényeges lépése az, amikor az így kapott észtert hidrolizáljuk savas vagy bázikus katalizátorral racemizálás, és igy az (1) képletű racém vegyület visszanyerése céljából, vagy pedig a konfiguráció megtartása mellett egy (1) képletű sztereoizomer előállítása céljából. Abban az esetben, amikor az (1) képletű sztereoizomerek racém elegyét kapjuk, akkor ez az elegy a fentiekben említett biokatalizátorral kezelhető az ugyancsak a fentiekben ismertetett átészterezés végrehajtása céljából. Ilyen módon az (1) képletű racém szubsztrát csaknem teljes konverziója érhető el, az előállítani kívánt enantiomer kinyerése céljából.
A találmány szerinti megoldás lényege az, hogy az (1) képletű karbinol enzimatikus átészterezését és a racemizálással együtt járó kémiai konverziót folyamatosan, illetve egymás után hajtjuk végre. Az átészterezés végrehajtására leginkább célszerűen alkalmazható enzimek a hidrolázok, főleg a mikroorganizmusok által termelt lipázok, mely enzimek használhatók szabad formában vagy immobilizált formában. Az acilezőszerként
HU 221 661 Bl használt észterek a (3) képletű enolészterek - a képletben R, jelentése metil- vagy etilcsoport és R2 vinilvagy izopropenilcsoport. Az átészterezési reakciót végrehajthatjuk oldószer nélkül vagy egy alkalmas oldószerben, például hexánban, ciklohexánban, toluolban, acetonban, dioxánban, tetrahidrofúránban vagy etanolban 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten a konverzió végrehajtásához szükséges időn át, mely idő általában 6 óra és 48 óra közötti. A reakcióelegyhez molekulaszita hozzáadásával növelhető az aktivitás és csökkenthető a víztartalom. Az acilezési reakció lefútását könnyen követhetjük protonmágneses rezonanciaspektroszkópiás módszerrel. Az (1) képletű reagálatlan enantiomert elkülöníthetjük a másik, észterezett (4) általános képletű enantiomertől szilikagélen végzett oszlopkromatografálás vagy egy alkalmas oldószerből végzett kristályosítás útján. Az optikai tisztaságot királis nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálatban (angolszász rövidítéssel: HPLC) állapíthatjuk meg.
A (4) általános képletű észterezett enantiomer hidrolizálásakor a racém (1) képletű karbinol vagy a megfelelő homokirális karbinol képződik. A hidrolízist végrehajthatjuk savas vagy bázikus közegben 60 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken 2 óra és 24 óra közötti reakcióidővel.
A (+K1) és (-)-(l) képletű sztereoizomerek dimetil-amino-klór-etánnal a fázistranszfer-katalízis körülményei között végrehajtott alkilezése, majd citromsavval ezt követően végzett kezelés útján előállíthatok a (+)-(2) és (-)-(2) képletű sztereoizomerek citrátsók formájában.
Az (1) képletű racém karbinol homokirális karbinollá való átészterezése, illetve a képződött homokirális észter megfelelő alkohollá vagy alternatív módon racém alkohollá való hidrolizálása megismerhető a következőkben felsorolt példákban, amelyek azonban semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
1. példa (+)-(1) képletű 5-[(fenil)-hidroxi-metil]-l-metilΙΗ-pirazol szeparálása lipáz PS-enzimmel
100 g (+)-(1) képletű (±)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]1-metíl-lH-pirazol, 50 g, az Amano Pharmaceutical Company Ltd., Nagoya, japán cég által forgalmazott aktivált lipáz PS, 50 g aktíváit 3 Á molekulaszita és 100 ml vinil-acetát keverékét 60 °C hőmérsékleten 24 órán át keveijük. Miután H-NMR segítségével igazoltuk, hogy a szubsztrát 55% mértékig acetileződött, a reakcióelegyet szűrjük a lipáz és a molekulaszita elkülönítése céljából, majd a vinil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk ciklohexánban, amelyből azután 36 g (72%) mennyiségben a (+)-(1) képletű (+)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]-l-metilΙΗ-pirazol különíthető el, amelynek optikai tisztasága 96%-nál nagyobb (HPLC segítségével meghatározott enantíomerfelesleg=92%). Olvadáspontja kristályosítás után 80-83 °C.
IR-spektrum (KBr): 3237, 1456, 1394, 1294, 1193,
1058,1006,785, 765, 708 és 701 cm-t.
Fajlagos forgatóképesség [a]D=+16,2° (c=l, CHC13).
Az oldószer elpárologtatósakor 76,5 g mennyiségben pillanatszerűen a (-)-(4)-általános képletű vegyületet - ahol Rj jelentése metilcsoport -, azaz (-)-5-[(fenil)-metil-karbonil-oxi-metil]-1 -metil-1 H-pirazolt kapunk.
2. példa (-)-(4) képletű (-)-5-[(fenil)-metil-karbonil-oximetil]-l-metil-lH-pirazol hidrolizálása és racemizálása
765.5 g (-)-(4) képletű (-)-5-[(fenil)-metíl-kaibonil-oxi-metil]-l-metil-lH-pirazolt 300 ml 6 N vizes sósavoldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet még forrón szűrjük és ezután vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. így 61,4 g racém (+)-(1) képletű (±)-5[(fenil)-hidroxi-metil]-1 -metil-1 H-pirazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 105-106 °C.
IR-spektrum (KBr): 3225, 1457, 1398, 1208, 1200,
1018,1009,794,751 és 702 cm-·.
HPLC segítségével megállapított enantiomerfelesleg=0.
3. példa (+)-(1) képletű (±)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]-l-metil-lH-pirazol szeparálása lipáz PS-enzimmel
61,4 g, a 2. példában ismertetett módon előállított : (+)-(1) képletű karbinol, 30,7 g, az Amano Pharmaceutical Company Ltd., Nagoya, japán cég által forgalmazott aktíváit lipáz PS, 30,7 g aktíváit 3 Á molekulaszita., és 600 ml vinil-acetát keverékét 56 °C hőmérsékleten 36 órán át keveijük. Miután Ή-NMR segítségével igazoltuk, hogy a szubsztrát 53% mértékig acetileződött, a reakcióelegyet szűrjük a lipáz és a molekulaszita elkülönítése céljából, majd a vinil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk ciklohexánban, amelyből azután 21,7 g (71%) mennyiségben a (+)-(1) képletű (+)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]-l-metilΙΗ-pirazol különíthető el, amelynek optikai tisztasága 95%-nál nagyobb. Olvadáspontja kristályosítás után 79-85 °C.
Fajlagos forgatóképesség [a]D=+16,0° (c=l, CHC13).
Az oldószer elpárologtatósakor 45,8 g mennyiségben pillanatszerűen a (-)-(4) általános képletű vegyületet - ahol Rj jelentése metilcsoport -, azaz (-)-5-[(fenil)-metíl-kaibonil-oxi-metil]-l-metil-lH-pirazolt kapunk.
4. példa (+)-(1) képletű (+)-5-[(fenil)-hidroxi-metíl]-l-metil-lH-pirazol szeparálása lipáz PS alkalmazásával
3.5 g (+)-(1) képletű karbinol, 7,4 g, az Amano Pharmaceutical Company Ltd., Nagoya, japán cég által szállított aktíváit lipáz PS és 100 ml vinil-acetát keverékét 62 °C hőmérsékleten 13 órán át keveijük. Miután H-NMR segítségével igazoltuk, hogy a szubsztrát 50%-os mértékig acetileződött, a reakcióelegyből a
HU 221 661 Bl lipázt szűréssel elkülönítjük, míg a vinil-acetátot csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk.
A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként dietil-éter és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,1 g (98%) 5 mennyiségben (-)-(4) általános képletű vegyületet ahol Rj jelentése metilcsoport -, azaz (-)-5-[(fenil)metil-karbonil-oxi-metilJ-l-metil-lH-pirazolt kapunk.
Az ezt követően dietil-éterrel végzett eluálás során 1,7 g (98%) mennyiségben (+)-(1) képletű (+)-5-[(fe- 10 nil)-hidroxi-metil]-l-metil-lH-pirazolt kapunk, amelynek esetében az enantiomerfelesleg HPLC segítségével meghatározva 94%.
5. példa 15
A (-)-(4) általános képletű (-)-5-[(fenil)-metil-karbonil-oxi-metil]-l-metil-ΙΗ-pirazol hidrolizálása a konfiguráció megtartásával g (-)-5-[(fenil)-metil-karboml-oxi-metil]-l-metil-lH-pirazol 4 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldat és 20 10 ml etanol elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd az etanolt elpárologtatjuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az így kapott szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött 25 szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletból 1,8 g (95%) mennyiségben a (-)-(l) képletű (-)-5-[(fenil)-hidroximetil]-l-metil-ΙΗ-pirazol különíthető 94%-nál nagyobb optikai tisztasággal.
Fajlagos forgatóképesség [a]D=-16,1° (c=1, CHC13). 30
6. példa (+)-(2) képletű (+)-5- {[(N,N-dimetil-aminoetoxi)-fenil]-metil}-l-metil-lH-pirazol előállítása citrátsó formájában. 35
12,7 g (+>(1) képletű (+)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]-l-metil-lH-pirazol, 250 ml toluol, 125 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldat, 3 g trietil-butil-ammónium és 14,6 g dimetil-amino-klór-etán-hidroklorid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, 40 majd lehűtés után toluollal extrahálást végzünk, amikor 16,2 g (92,6%) mennyiségben (+)-(2) képletű (+)-5{[(N,N-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-metil}-l-metil-lHpirazol különíthető el.
g (+)-(2) képletű (+)-5-{[(N,N-dimetil-amino- 45 etoxi)-fenil]-metil}-l-metil-lH-pirazol és 13,5 g citromsav-monohidrát etanollal készült keverékét 40 °C hőmérsékleten addig keverjük, míg az oldódás teljes. Ebből az oldatból azután 24,7 g (94,5%) mennyiségben (+)-(2) képletű (+)-5-{[(N,N-dimetil-amino- 50 etoxi)-fenil]-metil}-l-metil-lH-pirazol-citrátsó különíthető el, amelynek olvadáspontja kristályosítás után 129-131°C.
Fajlagos forgatóképesség [a]D=+8,3° (c=l, H2O).
7. példa (-)-(2) képletű (-)-5-{[(N,N-dimetil-amino-etoxi)fenil]-metil}-l-metil-lH-pirazol
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva és kiindulási anyagként (-)-(l) képletű 60 (-)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]-l-metil-lH-pirazolt használva a 128-130 °C olvadáspontú (-)-(2) képletű (-)5 - {[(N,N-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-metil} -1 -metillH-pirazol-citrátsó állítható elő.
Fajlagos forgatóképesség: [a]D=-8,2° (c=l, H2O).
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás túlnyomórészt az (R)-(+)-(l) képletű (R)(+)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]-l-metil-lH-pirazol előállítására az (1) képletű racém (±)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]-l-metil-lH-pirazol szeparálásával, azzal jellemezve, hogy folyamatosan először átészterezési reakciót hajtunk végre egy lipáz vagy az utóbbiból leszármaztatható anyag alkalmazásával, majd az így képződött (S)(-)-(4) képletű (S)-5-[(fenil)-alkil-karbonil-oxi-metil]1-metil-lH-pirazolt - az általános képletben Rt jelentése metil- vagy etilcsoport - hidrolízisnek vetjük alá.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lipázt vagy az ebből leszármaztatható, ugyanilyen enzimaktivitást mutató anyagot katalizátorként olyan transzészterezési reakcióban használjuk, amelyet egy (3) általános képletű észter - a képletben Rt jelentése metil- vagy etilcsoport és R2 vinil- vagy izopropenilcsoport - és az (S)-(-)-(l) képletű (S)-(-)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]-l-metil-lH-pirazol között hajtunk Ϊ végre, és amelynek eredményeképpen (5)-(-)-(4) álta- f lános képletű - a képletben Rj jelentése metil- vagy * etilcsoport - (S)-(-)-5-[(fenil)-alkil-karbonil-oxi-me- { til]-l-metil-lH-pirazol képződik, és a reakcióba nem lé- t pett (R)-(+)-(l) képletű (R)-(+)-5-[(fenil)-hidroxi-me- | til]-l-metil-lH-pirazolt elkülönítjük. ·
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- | lemezve, hogy reaktánsként és oldószerként a transzész- J terezési reakcióban olyan (3) általános képletű vegyűle- } tét használunk, amelyben Rj jelentése metilcsoport és TR2 jelentése vinilcsoport, azaz vinil-acetátot használunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alacsony polaritású oldószert, célszerűen ciklohexánt használunk az (R)-(+)-(l) képletű (R)-(+)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]-l-metil-lH-pirazol kristályosítására olyan oldatból, amely az említett enantiomer mellett (S)-(-)-(4) képletű (S)-(-)-5-[(fenil)-metil-karbonil-oxi-metil] -1 -metil-1 H-pirazolt, mint észtert - a képletben Rj jelentése metilcsoport tartalmaz.
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szilikagélen oszlopkromatografálást hajtunk végre az (R)-(+)-(1) képletű (R)-(+)-5[(fenil)-hidroxi-metil]-1 -metil-1 H-pirazol elkülönítésére az (S)-(-)-(4) általános képletű (S)-(-)-5-[(fenil)metil-karbonil-oxi-metil]-l-metil-lH-pirazol-észtertől- az utóbbi képletben Rj jelentése metilcsoport.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (S)-(—)-(4) általános képletű (S)-(-)- tt5-[(fenil)-alkil-karbonil-oxi-metil]-l-metil-lH-pirazol- a képletben Rj jelentése metil- vagy etilcsoport - hid- rolizálását savas közegben hajtjuk végre, majd az ígyHU 221 661 Bl kapott (1) képletű racém (±)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]1-metil-lH-pirazolt adott esetben az 1. és 2. igénypontok szerinti szeparálási eljárásnak vetjük alá, és ezt a ciklust szükség szerinti számban megismételjük.
- 7. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- 5 mezve, hogy az (S)-(—)-(4) általános képletű (S)-(—)-5[(fenil)-alkil-karbonil-oxi-metil]-l-metil-lH-pirazol a képletben Rj jelentése metil- vagy etilcsoport - hidrolizálását a konfiguráció megtartása mellett bázikus közegben hajtjuk végre, és így az (S)-(l) képletű (S)(-)-5-[(fenil)-hidroxi-metil]-l-metil-lH-pirazolt állítjuk elő.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9514414A FR2742147B1 (fr) | 1995-12-06 | 1995-12-06 | Procede de separation de carbinols |
| PCT/EP1996/005596 WO1997020817A1 (fr) | 1995-12-06 | 1996-12-04 | Procede de separation de carbinols |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9800517A2 HUP9800517A2 (hu) | 1998-07-28 |
| HUP9800517A3 HUP9800517A3 (en) | 1999-05-28 |
| HU221661B1 true HU221661B1 (hu) | 2002-12-28 |
Family
ID=9485191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800517A HU221661B1 (hu) | 1995-12-06 | 1996-12-04 | Eljárás karbinolok szeparálására |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5849931A (hu) |
| EP (1) | EP0808308B1 (hu) |
| JP (1) | JPH11501943A (hu) |
| KR (1) | KR100452248B1 (hu) |
| CN (1) | CN1066716C (hu) |
| AT (1) | ATE199546T1 (hu) |
| AU (1) | AU703479B2 (hu) |
| CA (1) | CA2211156A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ292548B6 (hu) |
| DE (1) | DE69611988T2 (hu) |
| DK (1) | DK0808308T3 (hu) |
| ES (1) | ES2128959B1 (hu) |
| FR (1) | FR2742147B1 (hu) |
| GR (1) | GR3035875T3 (hu) |
| HU (1) | HU221661B1 (hu) |
| IL (1) | IL121460A (hu) |
| NO (1) | NO318596B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ324707A (hu) |
| PL (1) | PL188910B1 (hu) |
| PT (1) | PT808308E (hu) |
| RU (1) | RU2162464C2 (hu) |
| TR (1) | TR199700764T1 (hu) |
| WO (1) | WO1997020817A1 (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2130079B1 (es) * | 1997-07-10 | 2000-01-16 | Esteve Labor Dr | Resolucion de aminas |
| US20040142929A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-07-22 | Ramon Merce-Vidal | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence |
| TW200533657A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| ES2244326B1 (es) * | 2004-04-05 | 2007-02-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combinacion de substancias activas. |
| EP1584335A3 (en) * | 2004-04-05 | 2006-02-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid |
| US20060040924A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-02-23 | Laboratorios Dr. Esteve S.A. | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic |
| EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| US7897589B2 (en) * | 2005-07-15 | 2011-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1743890A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
| EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
| EP2151234A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion |
| US20120028340A1 (en) * | 2009-04-02 | 2012-02-02 | Piyush Suresh Lathi | Kinetic resolution of (4s) -- 4- phenyl -- 3- [(5rs)-5-(4-flurophenyl)-5- hydroxypentanoyl] --1,3-oxazolidin-2-one to the (5s) isomer via lipase catalyzed enantioselective esterification of the (5r) isomer |
| WO2010123999A2 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3743824C2 (de) * | 1987-12-23 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung |
-
1995
- 1995-12-06 FR FR9514414A patent/FR2742147B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-04 IL IL12146096A patent/IL121460A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 KR KR1019970705341A patent/KR100452248B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 JP JP9521006A patent/JPH11501943A/ja not_active Ceased
- 1996-12-04 DK DK96943113T patent/DK0808308T3/da active
- 1996-12-04 CA CA002211156A patent/CA2211156A1/fr not_active Abandoned
- 1996-12-04 PL PL96321682A patent/PL188910B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 NZ NZ324707A patent/NZ324707A/en unknown
- 1996-12-04 RU RU97114840/04A patent/RU2162464C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 DE DE69611988T patent/DE69611988T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 PT PT96943113T patent/PT808308E/pt unknown
- 1996-12-04 CN CN96192450A patent/CN1066716C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 HU HU9800517A patent/HU221661B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 TR TR97/00764T patent/TR199700764T1/xx unknown
- 1996-12-04 CZ CZ19972502A patent/CZ292548B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 EP EP96943113A patent/EP0808308B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 WO PCT/EP1996/005596 patent/WO1997020817A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-04 AT AT96943113T patent/ATE199546T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 AU AU11945/97A patent/AU703479B2/en not_active Ceased
- 1996-12-05 ES ES009602666A patent/ES2128959B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-01 NO NO19973566A patent/NO318596B1/no unknown
- 1997-12-04 US US08/875,806 patent/US5849931A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-15 GR GR20010400728T patent/GR3035875T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221661B1 (hu) | Eljárás karbinolok szeparálására | |
| JP3789938B2 (ja) | 酵素触媒作用アシル化による１級及び２級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割 | |
| EP1897956A1 (en) | Process for preparation of optically active amines by optical resolution of racemic amines employing a bacterial omega-transaminase | |
| JP4485941B2 (ja) | 光学活性α−メチルシステイン誘導体の製造方法 | |
| Jacobsen et al. | Lipase catalysed kinetic resolution of stiripentol | |
| JP3714964B2 (ja) | 光学活性アミン類の製造方法 | |
| Ohishi et al. | Enantioselective synthesis of D-and L-α-methylcysteine with hydantoinase | |
| CA2089626C (en) | Process for separating 1,2-isopropylideneglycerol benzoyl ester enantiomers | |
| JP2005520552A (ja) | ラセミのＮ−アシル化β−アミノカルボン酸からの光学的活性β−アミノカルボン酸の製造方法 | |
| EP2069516B1 (en) | Specific hydrolysis of the n-unprotected (r) -ester of (3 ) -amin0-3-arylpr0pi0nic acid esters | |
| WO2003085120A1 (fr) | Procede de production soit d'acide $g(b)-amine n-substitue optiquement actif et d'ester d'acide $g(b)-amine n-substitue optiquement actif, soit d'acide 2-homopipecolique n-substitue optiquement actif et d'ester d'acide 2-homopipecolique n-substitue optiquement actif | |
| JP3010382B2 (ja) | （ｒ）−２−プロポキシベンゼン誘導体の製造法 | |
| JPH0751077A (ja) | Ｌ−α−アミノ酸の製造方法 | |
| JP5092465B2 (ja) | ピペコリン酸の立体選択的なエステル化方法 | |
| WO2004024934A1 (ja) | 光学活性−エリスロ−３−シクロヘキシルセリンの製造方法 | |
| JPH05284986A (ja) | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法 | |
| JP2006021999A (ja) | 光学活性β−アミノニトリル化合物およびその対掌体アミド化合物の製造方法 | |
| JP2000253896A (ja) | Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン誘導体の製造方法 | |
| JPS6349099A (ja) | 光学活性な３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの製造法 | |
| JP2008271827A (ja) | 光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |