JP3714964B2 - 光学活性アミン類の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は薬剤および作物保護剤を製造するための中間体として使用することができる既知の光学活性アミン類の新規な製造方法に関する。さらに、本発明は新規な光学活性アシル化アミン類に関する。
最初にラセミアミンをヒドロラーゼの存在下でカルボニル炭素原子の近くの酸部分中に電子に富んだヘテロ原子を有するエステルを使用してエナンチオ選択的にアシル化し、次に生ずる光学活性（Ｓ）−アミンおよび光学活性アシル化（Ｒ）−アミン（＝アミド）の混合物を分離し、それにより（Ｓ）−アミンを与え、そして他の鏡像異性体を所望するならアシル化（Ｒ）−アミンからアミド分解により得ることにより光学活性第一級および第二級アミン類を製造できることはＤＥ−Ａ ４ ３３２ ７３８によりすでに知られている。適するヒドロラーゼ類はシュードモナス(Pseudomonas)、例えばアマノ(Amano)Ｐから、またはシュードモナス種ＤＳＭ８２４６からのリパーゼ類である。得られる鏡像異性体の光学純度の程度は非常に高い。しかしながら、この方法は、酵素によるアシル化に相対的に長い反応時間が必要でありそして反応は高希釈溶液中で実施されという欠点を有する。相対的に長い反応時間後にのみ、得られる残存している（Ｓ）−鏡像異性体が十分高い光学収率で得られる。実用的な目的のためには、達成できる空間−時間収率は従って不適切である。それは基質に関して相対的に多量の酵素を必要とすることが別の欠点である。さらに、この酵素は非常に高い活性を有するため、精製、濃縮および処理にかなりの労力が必要である。
さらに、Chimica 48, 570（1994）は、ラセミアミン類がカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)からのリパーゼの存在下で、酢酸エチルとエナンチオ選択的に反応して（Ｓ）−アミンおよびアセチル化（Ｒ）−アミン（＝アミド）の混合物を与え、そこから（Ｓ）−アミンおよびアセチル化（Ｒ）−アミンを単離することができ、その後のアミド分解によりアセチル化（Ｒ）−アミンを遊離させうることを開示している。この方法の欠点は、ここでも相対的に長い反応時間が必要でありそしてさらに収率が必ずしも満足のいくものではないことである。さらに、酵素対基質の比も欠点であるため、この方法の経済的な利用はほとんど不可能である。
今回、式
［式中、
Ｒは場合により同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいアリールを表すが、結合点に隣接するアリール基の位置には置換基を有しておらず、或いは
場合により同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよい場合によりベンゾ−縮合されていてもよいヘテロアリールを表すが、結合点に隣接するヘテロアリール基の位置には置換基を有しておらず、或いは
炭素数１〜７のアルキル、１〜７個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子を有するハロゲノアルキルまたはアルキル部分中の炭素数が１〜７で且つアルコキシ部分中の炭素数が１〜３のアルコキシアルキルを表し、
そして
ｍは数０、１、２または３を表す］
の光学活性アミン類が、
ａ）第一段階で、式
［式中、
Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］
のラセミアミン類を、カンジダ・アンタークティカ(Ｃａｎｄｉｄａ antarctica)からのリパーゼの存在下でそして適宜希釈剤の存在下で、式
［式中、
Ｒ1は炭素数１〜１０のアルキルを表すか、または１〜６個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子を有するハロゲノアルキルを表し、
Ｒ2は水素、炭素数１〜１０のアルキル、１〜６個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子を有するハロゲノアルキルを表すか、或いは場合によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、フェニルおよびフェノキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｘは酸素、硫黄または−ＮＲ3−基を表し、ここでＲ3は炭素数１〜４のアルキルを表し、
そして
ｎは数０、１、２または３を表す］
のエステル類と反応させ、
ｂ）第二段階で、式
［式中、
Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］
の（Ｓ）−アミンおよび式
［式中、
Ｒ、Ｒ2、Ｘ、ｍおよびｎは各々上記定義の通りである］
のアシル化（Ｒ）−アミンの生ずる混合物を分離し、そして
ｃ）適宜、第三段階で、式
［式中、
Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］
の（Ｒ）−アミンを、適宜希釈剤の存在下で、酸または塩基を用いる処理により式（III）のアシル化（Ｒ）−アミンから遊離させる
ことにより得られることが見いだされた。
（Ｒ）−アミン類は非対称的に置換された炭素原子において（Ｒ）立体配置を示す式（Ｉ）の光学活性化合物を意味すると理解される。対応して、（Ｓ）−アミン類はキラル中心において（Ｓ）立体配置を示す式（Ｉ）の光学活性化合物を意味すると理解される。式中、非対称的に置換された炭素原子は各場合とも（*）により示される。
本発明に従う方法により式（Ｉ*）の光学活性アミン類を高い収率および非常に良好な光学純度で製造できることは非常に驚異的である。既知の先行技術からは、カンジダ・アンタークティカからのリパーゼの特殊な使用が高いエナンチオ選択性(enantioselectivity)およびアミンとエステルとの間の反応において同様な方法でこれまで使用された酵素系より速い反応を達成しうることは予期できなかったことである。
本発明に従う方法は多くの利点を有する。すなわち、高い収率および優れた光学純度で多数の光学活性アミン類を製造することができる。反応を相対的に高い基質濃度で実施できることおよび反応時間が短いことも好ましいことである。従って、実用的な目的のためにも満足のいく空間−時間収率を達成することが可能である。必要なバイオ触媒(biocatalyst)が相対的に大量で入手できることおよびそれが高められた温度においても安定であることが別の利点である。基質に対する酵素の量に関しては、バイオ触媒は相対的に少ない量および低い酵素活性で使用される。最後に、反応の実施および所望する物質、すなわち（Ｓ）−または（Ｒ）−アミン、の単離には困難がない。
カンジダ・アンタークティカからのリパーゼの存在下でラセミ１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンをメトキシ酢酸メチルと反応させ、生ずる成分を分離しそしてＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体を塩酸で処理する場合には、本発明に従う方法の工程は下記の反応式により示すことができる。
式（Ｉ）は、本発明に従う方法を実施するための出発物質として必要なラセミアミン類の一般的な定義を与える。
Ｒは好適には式
［式中、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、１〜４個の炭素原子および１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキル、１〜４個の炭素原子および１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルコキシ、シアノ、各アルキル基中の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシまたはベンジルを表す］
の場合により置換されていてもよいフェニルを表すか、
或いは
Ｒは場合によりハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、１〜４個の炭素原子および１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、並びに１〜４個の炭素原子および１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルコキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいナフチルを表すが、ナフチル基がそれを介して結合されている炭素原子に対するオルト位置は置換されておらず、
或いは
Ｒは複素環中に５または６個の環員並びに１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および／または硫黄を有する場合によりベンゾ−縮合されていてもよいヘテロアリールを表し、ここでこれらの基はハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシおよび炭素数１〜４のハロゲノアルキルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいが、結合点に隣接するヘテロアリール基の位置は置換基を有しておらず、
或いは
炭素数１〜７の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、１〜５個の炭素原子並びに１〜５個の弗素および／もしくは塩素原子を有するハロゲノアルキルを表すか、またはアルキル部分中の炭素数が１〜５で且つアルコキシ部分中の炭素数が１〜３のアルコキシアルキルを表す。
ｍは好適には数０、１、２または３を表す。
Ｒが式
［式中、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して水素、弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシまたはベンジルを表す］の場合により置換されていてもよいフェニルを表すか、
或いは
Ｒが場合により弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシおよびジフルオロメトキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいナフチルを表すが、ここでナフチル基がそれを介して結合されている炭素原子に対するオルト位置は置換されておらず、
或いは
Ｒが場合によりベンゾ−縮合されていてもよいフリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジンを表し、ここでこれらの基は弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいが、結合点に隣接するヘテロアリール基の位置には置換基を有しておらず、
或いは
Ｒが炭素数１〜５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、１〜５個の炭素原子並びに１〜３個の弗素および／もしくは塩素原子を有するハロゲノアルキルを表すか、またはアルキル部分中の炭素数が１〜３でそしてアルコキシ部分中の炭素数が１〜３のアルコキシアルキルを表し、そして
ｍが数０、１または２を表す
式（Ｉ）のアミン類が特に好ましい。
式（Ｉ）のアミン類の例には下記式の化合物が包含される。
式（Ｉ）のラセミアミン類は既知であるかまたは既知の方法により製造することができる。
式（II）は、本発明に従う方法の第一段階を実施するための反応成分として必要なエステル類の一般的な定義を与える。
Ｒ1は好適には炭素数１〜８の直鎖状アルキルを表すか、または１〜４個の炭素原子並びに１〜３個の弗素および／もしくは塩素原子を有する直鎖状ハロゲノアルキルを表し、
Ｒ2は好適には水素、炭素数１〜８の直鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子並びに１〜３個の弗素、塩素および／もしくは臭素原子を有する直鎖状ハロゲノアルキルを表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルおよびフェノキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表す。
Ｘは好適には酸素または硫黄を表す。
ｎは好適には数０、１または２を表す。
Ｒ1がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルを表し、
Ｒ2が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチルを表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルおよび／またはフェノキシによりモノ−ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｘが酸素または硫黄を表し、そして
ｎが数１または２を表す、
式（II）のエステル類が特に好適である。
式（II）のエステル類の例には下記式の化合物が包含される。
式（II）のエステル類は既知であるかまたは既知の方法により製造することができる。
本発明に従う方法の第一段階を実施するために使用されるバイオ触媒はカンジダ・アンタークティカからのリパーゼである。名称ノヴォジム(Novozym)４３５Rとして市販されている生成物を使用することが好ましい。
リパーゼは天然形または改変形、例えばカプセル化または無機もしくは有機担体物質と結合された形で使用することができる。この概念で適する担体の例はセライト(Celite)、レワティット(Lewatit)、ゼオライト、多糖類、ポリアミド類およびポリスチレン樹脂である。
本発明に従う方法の第一段階を実施するために適する希釈剤はそのような反応に関して一般的な全ての有機溶媒である。エーテル類、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、並びに脂肪族もしくは芳香族炭化水素類、例えばヘキサン、シクロヘキサンまたはトルエン、並びにニトリル類、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリル、並びにアルコール類、例えばｔｅｒｔ−ブタノールまたは３−メチル−３−ペンタノール、並びに最終的にはアシル化用に使用されるエステル類が好ましい。
本発明に従う第一段階を実施する時には、温度はある範囲内で変えることができる。一般的には、反応は０℃〜８０℃の間、好適には１０℃〜６０℃の間の温度において実施される。
本発明に従う方法の第一段階は一般的には大気圧において、適宜例えば窒素もしくはアルゴンの如き不活性気体下で実施される。
本発明に従う方法の第一段階を実施する時には、１モルの式（Ｉ）のラセミアミン当たり一般的には０.６〜１０モル、好適には１〜３モルの式（II）のエステルが使用される。リパーゼの量はある範囲内で変えることもできる。一般的には、ラセミアミンを基にして、１〜１０重量％の固定化リパーゼが使用され、それは１モルのラセミアミン当たり１０,０００〜１１２,０００単位のリパーゼの活性に相当する。特に、本発明に従う方法の第一段階は成分をいずれかの順序で加えるような方法で実施され、そして生ずる混合物を特定の反応温度において所望する転化率が得られるまで撹拌する。反応を終了させるために、バイオ触媒は一般的に濾過により除去される。
第二段階において、本発明に従う方法の第一段階で得られる混合物を一般的な方法により処理する。一般的には、所望する成分は蒸留、分別結晶化、酸−塩基溶媒抽出によりまたは他の手段により単離される。それ故、反応混合物を分別蒸留にかけることが例えば可能である。反応混合物を濃縮し、水と微混和性である有機溶媒中に残っている残渣を抽出し、生ずる溶液を水および鉱酸で処理しそして相を分離することも可能である。有機相の濃縮がアシル化（Ｒ）−アミンを与える。（Ｓ）−アミンは塩素を用いる最初の処理、その後の水と微混和性である有機溶媒を用いる抽出並びに一緒にした有機相の濃縮により水相から単離することができる。適宜、単離される生成物をさらに例えばクロマトグラフィーまたは蒸留により精製することができる。
式
［式中、
Ｒ8は弗素、塩素、臭素、メチル、メトキシまたはメチルチオを表し、
Ｒ7およびＲ9は各々水素を表し、そして
ｐは数０、１または２を表すか、
或いは
Ｒ8は水素を表し、
Ｒ7およびＲ9は各々メチルを表し、そして
ｐは２を表す］
のアシル化（Ｒ）−アミン類は新規である。
式（IIIa）のアシル化（Ｒ）−アミン類の例には下記式の化合物が包含される：
本発明に従う方法の第三段階を実施するのに適する酸は全ての一般的な強酸である。好適に利用できるものは鉱酸、例えば硫黄または塩酸、である。
本発明に従う方法の第三段階を実施するのに適する塩基は全ての一般的な強塩基である。好適に使用できるものは無機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、である。
本発明に従う方法の第三段階を実施するのに適する希釈剤はそのような反応に一般的な全ての有機溶媒、および水である。好適に使用されるものは水または水および有機溶媒の混合物であり、例には水およびトルエンの混合物が包含される。
本発明に従う方法の第三段階を実施する時には、温度を相対的に広い範囲内で変えることができる。一般的には、反応は２０〜１８０℃の間、好適には３０〜１５０℃の間の温度において実施される。
本発明に従う方法の第三段階は一般的に大気圧下で実施される。しかしながら、高められたまたは減じられた圧力下で実施することもできる。
本発明に従う方法の第三段階を実施する時には、１モルの式（III）のアシル化（Ｒ）−アミン当たり一般的には１〜５当量または大過剰の酸もしくは塩基が使用される。処理は一般的な方法により実施される。一般的には、分解が終了した後にそして中和後に、反応混合物を水と微混和性である有機溶媒で抽出し、そして一緒にした有機相を乾燥しそして濃縮する。適宜、生じた生成物から依然として存在するかもしれない不純物を一般的な方法を使用して除去することができる。
本発明に従う方法により製造可能な式（Ｉ*）のアミン類は薬剤または殺昆虫、殺菌・殺カビもしくは除草特性を有する活性化合物を製造するための有用な中間体である（ＥＰ−Ａ ０ ５１９ ２１１、ＥＰ−Ａ ０ ４５３ １３７、ＥＰ−Ａ ０ ２８３ ８７９、ＥＰ−Ａ ０ ２６４ ２１７およびＥＰ−Ａ ０ ３４１ ４７５参照）。それ故、例えば、式
の（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンを酸結合剤の存在下でそして不活性有機希釈剤の存在下で、式
の２,２−ジクロロ−１−エチル−３−メチル−１−ジクロプロパンカルボニルクロリドと反応させることにより式
の殺菌・殺カビ活性化合物が得られる。
以下の実施例は本発明に従う方法の実施を説明するものである。
製造実施例
実施例１
第一段階
室温において、７７.７５ｇ（０.５モル）のラセミ１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンの２６０ｇのメトキシ酢酸メチル中溶液を撹拌しながら３.９ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。混合物を室温においてさらに２.５時間撹拌しそして酵素を次に濾別しそして２０ｇのメトキシ酢酸メチルですすぐ。
第二段階
濾液を減圧下で濃縮しそして残った残渣を３００ｍｌの塩化メチレン中に加える。生じた溶液を１００ｍｌの氷水および２１ｍｌの濃塩酸と混合しそして室温において０.２時間撹拌する。次に相を分離する。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして次に減圧下で濃縮する。この方法で、６１.９ｇの生成物が得られ、それはガスクロマトグラフィー分析によると９５％のＮ−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−メチルオキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は９７.１％である。
ここで、計算された収率は理論値の５１.７％である。
冷却しながら、上記の相分離で得られた水相を３５ｍｌの濃水酸化ナトリウム水溶液と混合しそして次に塩化メチレンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして次に減圧下で濃縮する。この方法で、３７ｇの無色液体が得られ、それはガスクロマトグラフィー分析によると９８.２％の１−(４−クロロフェニル)エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は９１.８％である。
ここで、計算された収率は理論値の４６.６％である。
第三段階
５２ｇ（０.２２４モル）の生じたＮ−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−メチルオキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体、１８０ｍｌの水および６７.７ｇの濃塩酸の混合物を還流下で１０時間加熱する。反応混合物を放冷して室温にし、最初に塩化メチレンで１回抽出し、次に濃水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にしそして引き続き各場合とも２００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして次に減圧下で濃縮する。この方法で、３３.１ｇの生成物が得られ、それはガスクロマトグラフィー分析によると９９.１％の１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンの（Ｒ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は９５.１％である。
計算された合計収率は理論値の９５％である。
実施例２
第一段階
室温において、３.１ｇ（０.０２モル）のラセミ１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンの２０ｍｌのｔｅｒｔ−アミルエチルエーテル中溶液を撹拌しながら１０.４ｇ（０.１モル）のメトキシ酢酸メチルおよび次に０.６ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。１.５時間後に、転化率は５２％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。
第二段階
酵素を濾別した後に残っている濾液を分別蒸留にかける。
この方法で、１.３ｇの無色液体が得られ、それはガスクロマトグラフィー分析によると９４％の１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は＞９８％である。ここで、計算された収率は理論値の４３％である。
さらに、２.１ｇの生成物が得られ、それはガスクロマトグラフィー分析によると９９％のＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は＞９８％である。ここで、計算された収率は理論値の４６.８％である。
実施例３
第一段階
室温において、７.９３ｇ（０.０５１モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を撹拌しながら１３.２ｇ（０.１モル）のメトキシ酢酸ｎ−プロピルおよび次に０.４５ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。１.５時間後に、転化率は５２％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。
第二段階
酵素を濾別した後に残っている濾液を分別蒸留にかける。
この方法で、３.５ｇ（理論値の４４.３％）の１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体が得られる。ｅｅ値は９６.４％である。
さらに、５.２ｇ（理論値の４５.１％）のＮ−[１−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体が得られる。ｅｅ値は９９％である。
実施例４
第一段階
室温において、７.８ｇ（０.０５モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの３５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を撹拌しながら８.３２ｇ（０.０８モル）のメトキシ酢酸メチルおよび次に０.３９ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。４.５時間後に、転化率は５５％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。残った濾液中で、１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体は９８.１％のｅｅ値を有しており、得られたＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９６％のｅｅ値を有する。
実施例５
第一段階
室温において、７.８ｇ（０.０５モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を撹拌しながら１３.２ｇ（０.１３モル）のメトキシ酢酸メチルおよび次に８０ｍｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。３時間後に、転化率は４３.８％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。残った濾液中で、Ｎ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９７.７％のｅｅ値を有する。
実施例６
第一段階
室温において、７.８ｇ（０.０５モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を撹拌しながら１０.４ｇ（０.１モル）のメトキシ酢酸メチルおよび次に０.４５ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を６０℃において続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。３時間後に、転化率は５４％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。残った濾液中で、１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体は９８.８％のｅｅ値を有しており、得られたＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９４.４％のｅｅ値を有する。
実施例７
第一段階
室温において、１６.６ｇ（０.１０７モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの４１ｇのメトキシ酢酸メチル中溶液を撹拌しながら１.２ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。２.５時間後に、転化率は５４％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。残った濾液中で、１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体は９５.６％のｅｅ値を有しており、得られたＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９５.３％のｅｅ値を有する。
実施例８
第一段階
室温において、２０.０６ｇ（０.１２９モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの２０ｇ（０.１９モル）のメトキシ酢酸メチル中溶液を撹拌しながら１ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を室温において１時間続けそして酵素を濾別することにより反応を終結させる。転化率は４３.９％である。残った濾液中で、１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体は６１％のｅｅ値を有しており、得られたＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９８.４％のｅｅ値を有する。
実施例９
第一段階
室温において、１１.９２ｇ（０.０８モル）のラセミ３−フェニル−１−エチルプロピルアミンの３４ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を８.３２ｇ（０.０８モル）のメトキシ酢酸メチルおよび０.４７ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合しそして次に３５〜４０℃において撹拌する。サンプルを採取し、それをガスクロマトグラフィーにより分析することにより反応の進行を監視する。０.５時間だけの後に、転化率は４１％である。合計３時間後に、酵素を濾別することにより反応を終結させる。転化率は５３.８％である。
第二段階
酵素を濾別した後に残っている濾液を分別蒸留にかける。
この方法で、５.１５ｇの８９.７％のｅｅ値を有する３−フェニル−１−メチループロピルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体が得られる。計算された収率はここで理論値の４３.２％である。
さらに、７.８８ｇの９４％のｅｅ値を有するＮ−(３−フェニル−１−メチル−プロピル)メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体が得られる。計算された収率はここで理論値の４６.７％である。
実施例１０
１７.９ｇ（０.１モル）のラセミ１−メチル−３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピルアミン、１０.４ｇ（０.１モル）のメトキシ酢酸メチル、０.７５ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）および８０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物を４０℃において３時間撹拌する。酵素を次に濾別する。残っている溶液を１００ｍｌの１０％強度水性塩酸と混合しそして次に減圧下で濃縮する。残渣を０℃に冷却しそして生じた固体を濾別しそして乾燥する。この方法で、９.９５ｇの生成物が得られ、それはガスクロマトグラムによると９９.２％のＮ−[[３−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル]−プロピル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体からなる。計算された収率はここで理論値の３９.６％である。ｅｅ値は９９％である。
1Ｈ ＮＭＲスペクトル／ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）：
δ＝１.１（ｄ,３Ｈ,ＣＨ3）；１.６３−１.７１（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2）；２.４８−２.５８（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2）；３.３２（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3）；３.６９（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3）；３.７８（ｄ,２Ｈ,ＣＨ2）；４.０（ｍ,Ｈ,ＣＨ）；６.３（ｄ,１Ｈ,ＮＨ）；６.７−７.０３（ｍ,４Ｈ,芳香族Ｈ）ｐｐｍ
実施例１１
５１.３ｇ（０.３４モル）のラセミ１−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミン、３５.３ｇ（０.３４モル）のメトキシ酢酸メチル、２.５ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）および８０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物を４０℃において５時間撹拌する。酵素を次に濾別する。残っている溶液を１００ｍｌの１０％強度水性塩酸と混合しそして次に減圧下で濃縮する。残渣を０℃に冷却しそして生じた固体を濾別しそして乾燥する。この方法で、３８.５ｇの生成物が得られ、それはガスクロマトグラムによると９６％のＮ−[１−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体からなる。計算された収率はここで理論値の４０.２％である。ｅｅ値は９８.３％である。
1Ｈ ＮＭＲスペクトル／ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）：
δ＝１.４９（ｄ,３Ｈ,ＣＨ3）；３.３８（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3）；３.７９（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3）；３.８７（ｄ,２Ｈ,ＣＨ2）；５.１３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）；６.６８（ｄ,１Ｈ,ＮＨ）；６.９−７.２８（ｍ,４Ｈ,芳香族Ｈ）ｐｐｍ
最初にラセミアミンをヒドロラーゼの存在下でカルボニル炭素原子の近くの酸部分中に電子に富んだヘテロ原子を有するエステルを使用してエナンチオ選択的にアシル化し、次に生ずる光学活性（Ｓ）−アミンおよび光学活性アシル化（Ｒ）−アミン（＝アミド）の混合物を分離し、それにより（Ｓ）−アミンを与え、そして他の鏡像異性体を所望するならアシル化（Ｒ）−アミンからアミド分解により得ることにより光学活性第一級および第二級アミン類を製造できることはＤＥ−Ａ ４ ３３２ ７３８によりすでに知られている。適するヒドロラーゼ類はシュードモナス(Pseudomonas)、例えばアマノ(Amano)Ｐから、またはシュードモナス種ＤＳＭ８２４６からのリパーゼ類である。得られる鏡像異性体の光学純度の程度は非常に高い。しかしながら、この方法は、酵素によるアシル化に相対的に長い反応時間が必要でありそして反応は高希釈溶液中で実施されという欠点を有する。相対的に長い反応時間後にのみ、得られる残存している（Ｓ）−鏡像異性体が十分高い光学収率で得られる。実用的な目的のためには、達成できる空間−時間収率は従って不適切である。それは基質に関して相対的に多量の酵素を必要とすることが別の欠点である。さらに、この酵素は非常に高い活性を有するため、精製、濃縮および処理にかなりの労力が必要である。
さらに、Chimica 48, 570（1994）は、ラセミアミン類がカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)からのリパーゼの存在下で、酢酸エチルとエナンチオ選択的に反応して（Ｓ）−アミンおよびアセチル化（Ｒ）−アミン（＝アミド）の混合物を与え、そこから（Ｓ）−アミンおよびアセチル化（Ｒ）−アミンを単離することができ、その後のアミド分解によりアセチル化（Ｒ）−アミンを遊離させうることを開示している。この方法の欠点は、ここでも相対的に長い反応時間が必要でありそしてさらに収率が必ずしも満足のいくものではないことである。さらに、酵素対基質の比も欠点であるため、この方法の経済的な利用はほとんど不可能である。
今回、式
Ｒは場合により同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいアリールを表すが、結合点に隣接するアリール基の位置には置換基を有しておらず、或いは
場合により同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよい場合によりベンゾ−縮合されていてもよいヘテロアリールを表すが、結合点に隣接するヘテロアリール基の位置には置換基を有しておらず、或いは
炭素数１〜７のアルキル、１〜７個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子を有するハロゲノアルキルまたはアルキル部分中の炭素数が１〜７で且つアルコキシ部分中の炭素数が１〜３のアルコキシアルキルを表し、
そして
ｍは数０、１、２または３を表す］
の光学活性アミン類が、
ａ）第一段階で、式
Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］
のラセミアミン類を、カンジダ・アンタークティカ(Ｃａｎｄｉｄａ antarctica)からのリパーゼの存在下でそして適宜希釈剤の存在下で、式
Ｒ1は炭素数１〜１０のアルキルを表すか、または１〜６個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子を有するハロゲノアルキルを表し、
Ｒ2は水素、炭素数１〜１０のアルキル、１〜６個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子を有するハロゲノアルキルを表すか、或いは場合によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、フェニルおよびフェノキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｘは酸素、硫黄または−ＮＲ3−基を表し、ここでＲ3は炭素数１〜４のアルキルを表し、
そして
ｎは数０、１、２または３を表す］
のエステル類と反応させ、
ｂ）第二段階で、式
Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］
の（Ｓ）−アミンおよび式
Ｒ、Ｒ2、Ｘ、ｍおよびｎは各々上記定義の通りである］
のアシル化（Ｒ）−アミンの生ずる混合物を分離し、そして
ｃ）適宜、第三段階で、式
Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］
の（Ｒ）−アミンを、適宜希釈剤の存在下で、酸または塩基を用いる処理により式（III）のアシル化（Ｒ）−アミンから遊離させる
ことにより得られることが見いだされた。
（Ｒ）−アミン類は非対称的に置換された炭素原子において（Ｒ）立体配置を示す式（Ｉ）の光学活性化合物を意味すると理解される。対応して、（Ｓ）−アミン類はキラル中心において（Ｓ）立体配置を示す式（Ｉ）の光学活性化合物を意味すると理解される。式中、非対称的に置換された炭素原子は各場合とも（*）により示される。
本発明に従う方法により式（Ｉ*）の光学活性アミン類を高い収率および非常に良好な光学純度で製造できることは非常に驚異的である。既知の先行技術からは、カンジダ・アンタークティカからのリパーゼの特殊な使用が高いエナンチオ選択性(enantioselectivity)およびアミンとエステルとの間の反応において同様な方法でこれまで使用された酵素系より速い反応を達成しうることは予期できなかったことである。
本発明に従う方法は多くの利点を有する。すなわち、高い収率および優れた光学純度で多数の光学活性アミン類を製造することができる。反応を相対的に高い基質濃度で実施できることおよび反応時間が短いことも好ましいことである。従って、実用的な目的のためにも満足のいく空間−時間収率を達成することが可能である。必要なバイオ触媒(biocatalyst)が相対的に大量で入手できることおよびそれが高められた温度においても安定であることが別の利点である。基質に対する酵素の量に関しては、バイオ触媒は相対的に少ない量および低い酵素活性で使用される。最後に、反応の実施および所望する物質、すなわち（Ｓ）−または（Ｒ）−アミン、の単離には困難がない。
カンジダ・アンタークティカからのリパーゼの存在下でラセミ１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンをメトキシ酢酸メチルと反応させ、生ずる成分を分離しそしてＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体を塩酸で処理する場合には、本発明に従う方法の工程は下記の反応式により示すことができる。
Ｒは好適には式
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、１〜４個の炭素原子および１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキル、１〜４個の炭素原子および１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルコキシ、シアノ、各アルキル基中の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシまたはベンジルを表す］
の場合により置換されていてもよいフェニルを表すか、
或いは
Ｒは場合によりハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、１〜４個の炭素原子および１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、並びに１〜４個の炭素原子および１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルコキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいナフチルを表すが、ナフチル基がそれを介して結合されている炭素原子に対するオルト位置は置換されておらず、
或いは
Ｒは複素環中に５または６個の環員並びに１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および／または硫黄を有する場合によりベンゾ−縮合されていてもよいヘテロアリールを表し、ここでこれらの基はハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシおよび炭素数１〜４のハロゲノアルキルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいが、結合点に隣接するヘテロアリール基の位置は置換基を有しておらず、
或いは
炭素数１〜７の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、１〜５個の炭素原子並びに１〜５個の弗素および／もしくは塩素原子を有するハロゲノアルキルを表すか、またはアルキル部分中の炭素数が１〜５で且つアルコキシ部分中の炭素数が１〜３のアルコキシアルキルを表す。
ｍは好適には数０、１、２または３を表す。
Ｒが式
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は互いに独立して水素、弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシまたはベンジルを表す］の場合により置換されていてもよいフェニルを表すか、
或いは
Ｒが場合により弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシおよびジフルオロメトキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいナフチルを表すが、ここでナフチル基がそれを介して結合されている炭素原子に対するオルト位置は置換されておらず、
或いは
Ｒが場合によりベンゾ−縮合されていてもよいフリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジンを表し、ここでこれらの基は弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいが、結合点に隣接するヘテロアリール基の位置には置換基を有しておらず、
或いは
Ｒが炭素数１〜５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、１〜５個の炭素原子並びに１〜３個の弗素および／もしくは塩素原子を有するハロゲノアルキルを表すか、またはアルキル部分中の炭素数が１〜３でそしてアルコキシ部分中の炭素数が１〜３のアルコキシアルキルを表し、そして
ｍが数０、１または２を表す
式（Ｉ）のアミン類が特に好ましい。
式（Ｉ）のアミン類の例には下記式の化合物が包含される。
式（II）は、本発明に従う方法の第一段階を実施するための反応成分として必要なエステル類の一般的な定義を与える。
Ｒ1は好適には炭素数１〜８の直鎖状アルキルを表すか、または１〜４個の炭素原子並びに１〜３個の弗素および／もしくは塩素原子を有する直鎖状ハロゲノアルキルを表し、
Ｒ2は好適には水素、炭素数１〜８の直鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子並びに１〜３個の弗素、塩素および／もしくは臭素原子を有する直鎖状ハロゲノアルキルを表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルおよびフェノキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表す。
Ｘは好適には酸素または硫黄を表す。
ｎは好適には数０、１または２を表す。
Ｒ1がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルを表し、
Ｒ2が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチルを表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルおよび／またはフェノキシによりモノ−ないしトリ置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｘが酸素または硫黄を表し、そして
ｎが数１または２を表す、
式（II）のエステル類が特に好適である。
式（II）のエステル類の例には下記式の化合物が包含される。
本発明に従う方法の第一段階を実施するために使用されるバイオ触媒はカンジダ・アンタークティカからのリパーゼである。名称ノヴォジム(Novozym)４３５Rとして市販されている生成物を使用することが好ましい。
リパーゼは天然形または改変形、例えばカプセル化または無機もしくは有機担体物質と結合された形で使用することができる。この概念で適する担体の例はセライト(Celite)、レワティット(Lewatit)、ゼオライト、多糖類、ポリアミド類およびポリスチレン樹脂である。
本発明に従う方法の第一段階を実施するために適する希釈剤はそのような反応に関して一般的な全ての有機溶媒である。エーテル類、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、並びに脂肪族もしくは芳香族炭化水素類、例えばヘキサン、シクロヘキサンまたはトルエン、並びにニトリル類、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリル、並びにアルコール類、例えばｔｅｒｔ−ブタノールまたは３−メチル−３−ペンタノール、並びに最終的にはアシル化用に使用されるエステル類が好ましい。
本発明に従う第一段階を実施する時には、温度はある範囲内で変えることができる。一般的には、反応は０℃〜８０℃の間、好適には１０℃〜６０℃の間の温度において実施される。
本発明に従う方法の第一段階は一般的には大気圧において、適宜例えば窒素もしくはアルゴンの如き不活性気体下で実施される。
本発明に従う方法の第一段階を実施する時には、１モルの式（Ｉ）のラセミアミン当たり一般的には０.６〜１０モル、好適には１〜３モルの式（II）のエステルが使用される。リパーゼの量はある範囲内で変えることもできる。一般的には、ラセミアミンを基にして、１〜１０重量％の固定化リパーゼが使用され、それは１モルのラセミアミン当たり１０,０００〜１１２,０００単位のリパーゼの活性に相当する。特に、本発明に従う方法の第一段階は成分をいずれかの順序で加えるような方法で実施され、そして生ずる混合物を特定の反応温度において所望する転化率が得られるまで撹拌する。反応を終了させるために、バイオ触媒は一般的に濾過により除去される。
第二段階において、本発明に従う方法の第一段階で得られる混合物を一般的な方法により処理する。一般的には、所望する成分は蒸留、分別結晶化、酸−塩基溶媒抽出によりまたは他の手段により単離される。それ故、反応混合物を分別蒸留にかけることが例えば可能である。反応混合物を濃縮し、水と微混和性である有機溶媒中に残っている残渣を抽出し、生ずる溶液を水および鉱酸で処理しそして相を分離することも可能である。有機相の濃縮がアシル化（Ｒ）−アミンを与える。（Ｓ）−アミンは塩素を用いる最初の処理、その後の水と微混和性である有機溶媒を用いる抽出並びに一緒にした有機相の濃縮により水相から単離することができる。適宜、単離される生成物をさらに例えばクロマトグラフィーまたは蒸留により精製することができる。
式
Ｒ8は弗素、塩素、臭素、メチル、メトキシまたはメチルチオを表し、
Ｒ7およびＲ9は各々水素を表し、そして
ｐは数０、１または２を表すか、
或いは
Ｒ8は水素を表し、
Ｒ7およびＲ9は各々メチルを表し、そして
ｐは２を表す］
のアシル化（Ｒ）−アミン類は新規である。
式（IIIa）のアシル化（Ｒ）−アミン類の例には下記式の化合物が包含される：
本発明に従う方法の第三段階を実施するのに適する塩基は全ての一般的な強塩基である。好適に使用できるものは無機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、である。
本発明に従う方法の第三段階を実施するのに適する希釈剤はそのような反応に一般的な全ての有機溶媒、および水である。好適に使用されるものは水または水および有機溶媒の混合物であり、例には水およびトルエンの混合物が包含される。
本発明に従う方法の第三段階を実施する時には、温度を相対的に広い範囲内で変えることができる。一般的には、反応は２０〜１８０℃の間、好適には３０〜１５０℃の間の温度において実施される。
本発明に従う方法の第三段階は一般的に大気圧下で実施される。しかしながら、高められたまたは減じられた圧力下で実施することもできる。
本発明に従う方法の第三段階を実施する時には、１モルの式（III）のアシル化（Ｒ）−アミン当たり一般的には１〜５当量または大過剰の酸もしくは塩基が使用される。処理は一般的な方法により実施される。一般的には、分解が終了した後にそして中和後に、反応混合物を水と微混和性である有機溶媒で抽出し、そして一緒にした有機相を乾燥しそして濃縮する。適宜、生じた生成物から依然として存在するかもしれない不純物を一般的な方法を使用して除去することができる。
本発明に従う方法により製造可能な式（Ｉ*）のアミン類は薬剤または殺昆虫、殺菌・殺カビもしくは除草特性を有する活性化合物を製造するための有用な中間体である（ＥＰ−Ａ ０ ５１９ ２１１、ＥＰ−Ａ ０ ４５３ １３７、ＥＰ−Ａ ０ ２８３ ８７９、ＥＰ−Ａ ０ ２６４ ２１７およびＥＰ−Ａ ０ ３４１ ４７５参照）。それ故、例えば、式
以下の実施例は本発明に従う方法の実施を説明するものである。
製造実施例
実施例１
室温において、７７.７５ｇ（０.５モル）のラセミ１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンの２６０ｇのメトキシ酢酸メチル中溶液を撹拌しながら３.９ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。混合物を室温においてさらに２.５時間撹拌しそして酵素を次に濾別しそして２０ｇのメトキシ酢酸メチルですすぐ。
第二段階
濾液を減圧下で濃縮しそして残った残渣を３００ｍｌの塩化メチレン中に加える。生じた溶液を１００ｍｌの氷水および２１ｍｌの濃塩酸と混合しそして室温において０.２時間撹拌する。次に相を分離する。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして次に減圧下で濃縮する。この方法で、６１.９ｇの生成物が得られ、それはガスクロマトグラフィー分析によると９５％のＮ−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−メチルオキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は９７.１％である。
ここで、計算された収率は理論値の５１.７％である。
冷却しながら、上記の相分離で得られた水相を３５ｍｌの濃水酸化ナトリウム水溶液と混合しそして次に塩化メチレンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして次に減圧下で濃縮する。この方法で、３７ｇの無色液体が得られ、それはガスクロマトグラフィー分析によると９８.２％の１−(４−クロロフェニル)エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は９１.８％である。
ここで、計算された収率は理論値の４６.６％である。
第三段階
５２ｇ（０.２２４モル）の生じたＮ−[１−(４−クロロフェニル)エチル]−メチルオキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体、１８０ｍｌの水および６７.７ｇの濃塩酸の混合物を還流下で１０時間加熱する。反応混合物を放冷して室温にし、最初に塩化メチレンで１回抽出し、次に濃水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にしそして引き続き各場合とも２００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして次に減圧下で濃縮する。この方法で、３３.１ｇの生成物が得られ、それはガスクロマトグラフィー分析によると９９.１％の１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンの（Ｒ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は９５.１％である。
計算された合計収率は理論値の９５％である。
実施例２
室温において、３.１ｇ（０.０２モル）のラセミ１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンの２０ｍｌのｔｅｒｔ−アミルエチルエーテル中溶液を撹拌しながら１０.４ｇ（０.１モル）のメトキシ酢酸メチルおよび次に０.６ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。１.５時間後に、転化率は５２％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。
第二段階
酵素を濾別した後に残っている濾液を分別蒸留にかける。
この方法で、１.３ｇの無色液体が得られ、それはガスクロマトグラフィー分析によると９４％の１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は＞９８％である。ここで、計算された収率は理論値の４３％である。
さらに、２.１ｇの生成物が得られ、それはガスクロマトグラフィー分析によると９９％のＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体からなる。ｅｅ値は＞９８％である。ここで、計算された収率は理論値の４６.８％である。
実施例３
室温において、７.９３ｇ（０.０５１モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を撹拌しながら１３.２ｇ（０.１モル）のメトキシ酢酸ｎ−プロピルおよび次に０.４５ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。１.５時間後に、転化率は５２％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。
第二段階
酵素を濾別した後に残っている濾液を分別蒸留にかける。
この方法で、３.５ｇ（理論値の４４.３％）の１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体が得られる。ｅｅ値は９６.４％である。
さらに、５.２ｇ（理論値の４５.１％）のＮ−[１−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体が得られる。ｅｅ値は９９％である。
実施例４
室温において、７.８ｇ（０.０５モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの３５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を撹拌しながら８.３２ｇ（０.０８モル）のメトキシ酢酸メチルおよび次に０.３９ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。４.５時間後に、転化率は５５％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。残った濾液中で、１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体は９８.１％のｅｅ値を有しており、得られたＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９６％のｅｅ値を有する。
実施例５
室温において、７.８ｇ（０.０５モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を撹拌しながら１３.２ｇ（０.１３モル）のメトキシ酢酸メチルおよび次に８０ｍｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。３時間後に、転化率は４３.８％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。残った濾液中で、Ｎ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９７.７％のｅｅ値を有する。
実施例６
室温において、７.８ｇ（０.０５モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を撹拌しながら１０.４ｇ（０.１モル）のメトキシ酢酸メチルおよび次に０.４５ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を６０℃において続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。３時間後に、転化率は５４％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。残った濾液中で、１−(４−クロロフェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体は９８.８％のｅｅ値を有しており、得られたＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９４.４％のｅｅ値を有する。
実施例７
室温において、１６.６ｇ（０.１０７モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの４１ｇのメトキシ酢酸メチル中溶液を撹拌しながら１.２ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を４０℃において続けそして反応の進行をガスクロマトグラフィーサンプル分析により監視する。２.５時間後に、転化率は５４％である。この段階で、酵素を濾別することにより反応を終結させる。残った濾液中で、１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体は９５.６％のｅｅ値を有しており、得られたＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９５.３％のｅｅ値を有する。
実施例８
室温において、２０.０６ｇ（０.１２９モル）のラセミ１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの２０ｇ（０.１９モル）のメトキシ酢酸メチル中溶液を撹拌しながら１ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合する。撹拌を室温において１時間続けそして酵素を濾別することにより反応を終結させる。転化率は４３.９％である。残った濾液中で、１−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体は６１％のｅｅ値を有しており、得られたＮ−[１−(４−クロロフェニル)−エチル]−メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体は９８.４％のｅｅ値を有する。
実施例９
室温において、１１.９２ｇ（０.０８モル）のラセミ３−フェニル−１−エチルプロピルアミンの３４ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液を８.３２ｇ（０.０８モル）のメトキシ酢酸メチルおよび０.４７ｇのノヴォジム(Novozym)４３５R（＝カンジダ・アンタークティカからの固定化リパーゼ；７３００Ｕ／ｇ）と混合しそして次に３５〜４０℃において撹拌する。サンプルを採取し、それをガスクロマトグラフィーにより分析することにより反応の進行を監視する。０.５時間だけの後に、転化率は４１％である。合計３時間後に、酵素を濾別することにより反応を終結させる。転化率は５３.８％である。
第二段階
酵素を濾別した後に残っている濾液を分別蒸留にかける。
この方法で、５.１５ｇの８９.７％のｅｅ値を有する３−フェニル−１−メチループロピルアミンの（Ｓ）−鏡像異性体が得られる。計算された収率はここで理論値の４３.２％である。
さらに、７.８８ｇの９４％のｅｅ値を有するＮ−(３−フェニル−１−メチル−プロピル)メトキシアセトアミドの（Ｒ）−鏡像異性体が得られる。計算された収率はここで理論値の４６.７％である。
実施例１０
1Ｈ ＮＭＲスペクトル／ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）：
δ＝１.１（ｄ,３Ｈ,ＣＨ3）；１.６３−１.７１（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2）；２.４８−２.５８（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2）；３.３２（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3）；３.６９（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3）；３.７８（ｄ,２Ｈ,ＣＨ2）；４.０（ｍ,Ｈ,ＣＨ）；６.３（ｄ,１Ｈ,ＮＨ）；６.７−７.０３（ｍ,４Ｈ,芳香族Ｈ）ｐｐｍ
実施例１１
1Ｈ ＮＭＲスペクトル／ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）：
δ＝１.４９（ｄ,３Ｈ,ＣＨ3）；３.３８（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3）；３.７９（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3）；３.８７（ｄ,２Ｈ,ＣＨ2）；５.１３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）；６.６８（ｄ,１Ｈ,ＮＨ）；６.９−７.２８（ｍ,４Ｈ,芳香族Ｈ）ｐｐｍ
Claims (4)
- 式
［式中、
Ｒは式
ここで、
Ｒ 4 およびＲ 6 は水素であり且つＲ 5 は塩素、弗素、メチルまたはメトキシである、
の置換されたフェニル基を表し、そして
ｍは数０、１または２を表す］
の光学活性アミンを製造する方法であって、
ａ）第一段階で、式
［式中、
Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］
のラセミアミンを、ラセミアミン１モルあたり１０，０００〜１１２，０００単位のカンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）からのリパーゼの存在下且つ希釈剤の存在下で、式
［式中、
Ｒ1はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルを表し、
Ｒ2はメチルを表し、
Ｘは酸素を表し、
そして
ｎは数１または２を表す］
のエステルと反応させ、
ｂ）第二段階で、生ずる式
［式中、
Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］
の（Ｓ）−アミンおよび式
［式中、
Ｒ、Ｒ2、Ｘ、ｍおよびｎは各々上記定義の通りである］
のアシル化（Ｒ）−アミンの混合物を分離し、そして
ｃ）第三段階で、式（III）のアシル化（Ｒ）−アミンを希釈剤の存在下で酸または塩基を用いて処理することにより、式
［式中、
Ｒおよびｍは各々上記定義の通りである］
の（Ｒ）−アミンを遊離させる
ことを特徴とする方法。 - 式（Ｉ）のラセミアミンが式
の１−（４−クロロフェニル）−エチルアミンである請求の範囲第１項に記載の方法。 - 式（II）のエステルが式
のメトキシ酢酸メチルである請求の範囲第１項に記載の方法。 - 第一段階を０℃〜８０℃の間の温度において実施する請求の範囲第１項に記載の方法。
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