DE102006028818A1 - Verfahren zur Herstellung enantiomerenangereicherter Amine und Amide durch enzymatische Racematspaltung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung enantiomerenangereicherter Amine und Amide durch enzymatische Racematspaltung Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung enantiomerenangereicherter Amine durch Spaltung eines racemischen Gemisches eines Reaktionsproduktes aus einem chiralen Amin und einem Acyldonor oder Umsetzung eines Amins mit einem Acyldonor in Gegenwart einer Hydrolase und anschließende Trennung des enantiomerenangereicherten Amids vom enantiomerenangereicherten Amin.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racematspaltung von Aminen durch Umsetzung mit einem Ester als Acyldonor in Gegenwart einer Hydrolase und anschließende Trennung des enantiomerenangereicherten Amids vom nicht umgesetzten, enantiomerenangereicherten Amin.
  • Die Racematspaltung von Aminen durch Enzym-katalysierte Umsetzung mit Estern ist in der Literatur in vielfältigen Ausführungsformen bekannt. In einer frühen Arbeit wird bereits 1989 die Racematspaltung von Aminen unter Einsatz von Trifluorethylbutyrat als Acyldonor und Subtilisin als Enzymkomponente beschrieben (H. Kitaguchi, P. A. Fitzpatrick, J. E. Huber, A. M. Klibanov, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3094), wobei allerdings in einem großen Bereich variierende Selektivitäten erzielt werden. Auch die Reaktionszeiten liegen in einem für technische Anwendungen nicht zufrieden stellenden Bereich.
  • Eine Vielzahl von Arbeiten basiert auf der Verwendung von Essigsäurealkylestern, beispielsweise unter Verwendung von Essigsäureethylester und Essigsäurebutylester. In einer ersten allgemeine Synthese hierzu wurden unter Einsatz von Essigsäureethylester als Acyldonor und einer Lipase aus Candida antarctica hohe Enantiomerenüberschüsse von 90–98% ee für das gebildete Amid erhalten (M. T. Reetz, C. Dreisbach, Chimia 1994, 48, 570). Allerdings lagen die Umsätze in einem breiten Bereich von 20–44%, obwohl hohe Enzymmengen als Katalysator verwendet wurden. Auch die Reaktionszeiten lagen in einem breiten Bereich von 7 bis 60 Stunden.
  • Eine detaillierte Untersuchung dieser Methode bestätigte die langen Reaktionszeiten, die bei Verwendung von Essigsäureethylester als Acyldonor und einer Lipase aus C. antarctica zwischen 5 und 21 Tagen lagen (B. A. Davis, D. A. Durden, Synth Commun. 2001, 31, 569). Acyldonoren mit verlängerten Kettenlängen wurden ebenfalls eingesetzt, führten allerdings – beim Einsatz von Dekansäureethylester als Acyldonor und einer Lipase aus C. antarctica – lediglich zu einem niedrigen Umsatz (A. Goswami, Z. Guo, W. L. Parker, R. N. Patel, Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 1715).
  • Die Verwendung von Methoxyessigsäureethylester als Acyldonor in der enzymatischen Racematspaltung von Aminen unter Einsatz von einer Lipase aus Burkholderia plantarii führte zu einer hohen Reaktionsrate, wobei sich die Verwendung von MTBE als bevorzugtes Solvens herausstellte (F. Balkenhohl, K. Ditrich, B. Hauer, W. Ladner, J. Prakt. Chem. 1997, 339, 381; Review: M. Breuer, K. Ditrich, T. Habicher, B. Hauer, M. Keßeler, R. Stürmer, T. Zelinski, Angew. Chem. 2004, 116, 806). Allerdings werden auch hohe Mengen an Enzym von > 10.000.000 Units pro mol Substrat eingesetzt. Die Racematspaltung mit Methoxyessigsäureethylester verläuft ebenfalls bei Verwendung einer Lipase aus Candida antarctica als Biokatalysator erfolgreich (U. Steltzer, C. Dreisbach, DE Pat. 19637336, 1996).
  • Weitere enzymatische Racematspaltungsmethoden beruhen auf der Verwendung von Dialkyl-, Diallyl- bzw. Divinylcarbonaten (C.-H. Wong, B. Orsat, W. J. Moree, S. Takayama, US Pat. Appl. 5981267, 1999; B. Orsat, P. B. Alper, W. Moree, C.-P. Mak, C.-H. Wong, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 712). Mit Phenylallylcarbonat wurde zudem auch ein "unsymmetrisch-substituiertes" Carbonat als geeigneter Acyldonor für die Lipase-katalysierte Racematspaltung von Aminen gefunden (G. F. Breen, Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1427). Nachteilig sind allerdings die oftmals erhaltenen nicht zufrieden stellenden Enantioselektivitäten.
  • Darüber hinaus wurden auch Acrylsäureethylester als Ester in der enzymatischen Racematspaltung von aliphatischen Aminen eingesetzt, wobei hohe Enantiomerenüberschüsse von bis zu 95% ee für das verbleibende Amin erzielt wurden (S. Puertas, R. Brieva, F. Rebolledo, V. Gotor, Tetrahedron 1993, 49, 4007). Allerdings lagen die Reaktionszeiten bei langen 7 bis 11 Tagen, was für eine technische Anwendung nicht attraktiv ist.
  • Ein weiterer eingesetzter Acyldonor ist Pent-4-ensäurecyanomethylester, wobei ein kostengünstiger Zugang zu diesem Acyldonor problematisch ist (S. Takayama, W. J. Moree, C.-H. Wong, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6287).
  • In der EP865500 wird die enzymatische Racematspaltung von Amiden erwähnt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Gegenwart der Lipase aus Candida antarctica umgesetzt werden.
  • Figure 00020001
  • X kann dabei sowohl Sauerstoff als auch Schwefel bedeuten. Exemplarisch werden lediglich Beispiele für X = O gezeigt.
  • Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung enantiomerenangereicherter Amine anzugeben, welches (1) zu hohen Enantioselektivitäten sowie (2) hohen Reaktivitäten führt, (3) auf einem in einfacher Weise zugänglichen Acyldonor basiert, (4) für eine Vielzahl verschiedenster Substrate geeignet ist und/oder (5) sich für die Durchführung bei hohen Substratkonzentrationen eignet. Ein derartiges Verfahren ist vor dem Hintergrund einer ökonomischen wie ökologischen Prozessführung besonders geeignet.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1. Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der von Anspruch 1 abhängigen Unteransprüche.
  • Dadurch, dass man in einem Verfahren zur Herstellung enantiomerenangereicherter Amine durch
    • a) Spaltung eines racemischen Gemisches eines Reaktionsproduktes aus einem chiralen Amin und einem Acyldonor oder
    • b) Umsetzung eines chiralen Amins mit einem Acyldonor
    in Gegenwart einer Hydrolase
    und anschließende Trennung des enantiomerenangereicherten Amids vom enantiomerenangereicherten Amin, so vorgeht, dass
    man als Acyldonor einen Sulfonylessigsäureester der Formel 2
    Figure 00030001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander bedeuten (C1-C8)-Alkyl, HO-(C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, verwendet, gelangt man äußerst überraschend, dafür aber nicht minder vorteilhaft zur Lösung der gestellten Aufgabe. In der Regel erhält man die Produkte in sehr guten Raum/Zeitausbeuten und mit hohen Enantiomerenüberschüssen. Die Verbindungen der Formel 2 lassen sich leicht herstellen und können ebenso nach Recycling wie das Enzym ggf. mehrmals verwendet werden, was hilft, die Stoffeinsatzkosten noch weiter zu senken.
  • Der Fachmann ist im Rahmen der erfinderischen Lehre frei in der Wahl der Verbindungen der Formel 2. Er wird sich bei seiner Auswahl an ausreichender Reaktivität, Praktikabilitätsgesichtspunkten und möglichst geringen Herstellkosten für 2 orientieren. Bevorzugt sind daher Verbindungen, in denen R1 sowie R2 einen Alkyl oder Aryl-Rest darstellen. Besonders bevorzugt ist R1 als Alkyl-, insbesondere Methyl, oder Arylrest, insbesondere p-Tolyl, und R2 als Alkyl, Benzyl oder Arylrest. Ganz besonders bevorzugt verwendet man als Ester p-Tolyl- oder Methylsulfonylessigsäureethylester in diesem Zusammenhang.
  • Die bei der vorliegenden Reaktion zu verwendende Hydrolase kann vom Fachmann nach seinem Können ausgewählt werden. Bevorzugte Hydrolasen können der Literatur entnommen werden (Für eine Übersicht, siehe beispielsweise: U. Bornscheuer, R. J. Kazlauskas, Hydrolases in Organic Synthesis, 2. Auflage, Wiley-VCH-Verlag, Weinheim, 2005). Bevorzugt werden Lipasen aus Candida antarctica, Burkholderia plantarii und Mucor miehei verwendet. Ganz besonders bevorzugt wird als Enzymkomponente eine Lipase aus Candida antarctica, vorzugsweise in immobilisierter Form (z.B. Novozym 435), verwendet. Immobilisierte Lipasen bzw. Hydrolasen sind dem Fachmann geläufig ebenso wie Art und Weisen der Immobilisierung. Für eine Übersicht zur Immobilisierung von Enzymen, siehe J. Lalonde in: Enzyme Catalysis in Organic Synthesis (Hrsg.: K. Drauz, H. Waldmann), Band 1, 2. Auflage, Wiley-VCH-Verlag, Weinheim, S. 163–184.
  • Die bei der erfindungsgemäßen Reaktion einzustellende Temperatur kann vom Fachmann gewählt werden. Er orientiert sich bei der Auswahl vorzugsweise daran, dass eine möglichst hohe Reaktionsgeschwindigkeit bei möglichst hoher Enzymaktivität und hoher Enantioselektivität gegeben sein sollte. In der Regel ist die einzustellende Temperatur daher abhängig vom eingesetzten Enzym. Die Reaktionstemperatur kann bei 10 bis 100°C, bevorzugt 15 bis 60°C und ganz bevorzugt 20 bis 45°C liegen.
  • Die erfindungsgemäße Reaktion kann in Substanz oder in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können alle dem Fachmann hierfür in Frage kommende Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann in reinem Wasser durchgeführt werden. Da die Substrate jedoch meist wenig in Wasser löslich sind, werden bevorzugt wässrige oder nichtwässrige organische Lösungsmittel eingesetzt. Besondere zum Einsatz kommende organische Lösungsmittel sind solche ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Estern, Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Kohlenwasserstoffen und halogenierten Kohlenwasserstoffen sowie Ketone, wie MEK oder MIBK. Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz von Ethern, insbesondere Methyl-tert.-butylether als Lösungsmittel.
  • Ein entscheidender Vorteil der erfindungsgemäßen Reaktion ist die Tatsache, dass die Substrate in hohen Anfangs- bzw. Stationärkonzentrationen eingesetzt werden können. Es hat sich gezeigt, dass Substratkonzentration von > 50, bevorzugt > 100 und ganz besonders bevorzugt > 200 sowie äußerst bevorzugt von > 300 g/L realisiert werden können.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man bevorzugt so vor, dass Substrat(e) und Enzym ggf. in einem Lösungsmittel vorgelegt werden. Das resultierende Amin bzw. das Amid können nach dem Fachmann zur Verfügung stehenden Mitteln getrennt werden, wodurch sich im Endeffekt nach Spaltung des verbleibenden Amids beide optischen Antipoden des jeweiligen Amins in hohen Enantiomerenanreicherungen erhalten lassen. Die Reaktion kann auch kontinuierlich, ggf. in einem Enzym-Membran-Reaktor (J. Wöltinger, A. Karau, W. Leuchtenberger, K. Drauz, Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology 2005, 92 (Technology Transfer in Biotechnology), 289–316) durchgeführt werden. Auf alle Fälle kann das eingesetzte Enzym recycliert und erneut in die Reaktion eingesetzt werden. Auch die nach der Spaltung der Amide erhaltene Carbonsäure kann erneut verestert und in die Reaktion eingesetzt werden.
  • Als (C1-C8)-Alkylreste sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller ihrer Bindungsisomeren.
  • Der Rest (C1-C8)-Alkoxy entspricht dem Rest (C1-C8)-Alkyl mit der Maßgabe, dass dieser über ein Sauerstoffatom an das Molekül gebunden ist.
  • Als (C2-C8)-Alkoxyalkyl sind Reste gemeint, bei denen die Alkylkette durch mindestens eine Sauerstoffunktion unterbrochen ist, wobei nicht zwei Sauerstoffatome miteinander verbunden sein können. Die Anzahl der Kohlenstoffatome gibt die Gesamtzahl der im Rest enthaltenen Kohlenstoffatome an.
  • Eine (C2-C8)-Alkylenbrücke ist eine Kohlenstoffkette mit drei bis fünf C-Atomen, wobei diese Kette über zwei verschiedene C-Atome an das betrachtete Molekül gebunden ist.
  • Die in den vorangehenden Absätzen beschriebenen Reste können einfach oder mehrfach mit Halogenen und/oder N-, O-, P-, S-, Si-atomhaltigen Resten substituiert sein. Dies sind insbesondere Alkylreste der oben genannten Art, welche eines oder mehrere dieser Heteroatome in ihrer Kette aufweisen bzw. welche über eines dieser Heteroatome an den Rest gebunden sind.
  • Unter (C3-C8)-Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptylreste etc. Diese können mit einem oder mehreren Halogenen und/oder N-, O-, P-, S-, Si-atomhaltige Reste substituiert sein und/oder N-, O-, P-, S-Atome im Ring aufweisen, wie z.B. 1-, 2-, 3-, 4-Piperidyl, 1-, 2-, 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3-Tetrahydrofuryl, 2-, 3-, 4-Morpholinyl.
  • Ein (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkylrest bezeichnet einen wie oben dargestellten Cycloalkylrest, welcher über einen wie oben angegebenen Alkylrest an das Molekül gebunden ist.
  • (C1-C8)-Acyloxy bedeutet im Rahmen der Erfindung einen wie oben definierten Alkylrest mit max. 8 C-Atomen, welcher über eine COO-Funktion an das Molekül gebunden ist.
  • (C1-C8)-Acyl bedeutet im Rahmen der Erfindung einen wie oben definierten Alkylrest mit max. 8 C-Atomen, welcher über eine CO-Funktion an das Molekül gebunden ist.
  • Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste oder an das betreffende Molekül annelierte Systeme der vorbeschriebenen Art, wie z.B. Indenylsysteme, welche ggf. mit Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, NH2, NH(C1-C8)-Alkyl, N((C1-C8)-Alkyl)2, OH, CF3, NH(C1-C8)-Acyl, N((C1-C8)-Acyl)2, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Acyloxy substituiert sein können.
  • Ein (C7-C19)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)-Alkylrest an das Molekül gebundener (C6-C18)-Arylrest.
  • Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Reste angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-Imidazolyl, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl. Dieser Rest kann mit den gleichen Resten substituiert sein wie der oben genannte Arylrest.
  • Unter einem (C4-C19)-Heteroaralkyl wird ein dem (C7-C19)-Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.
  • Als Halogene (Hal) kommen Fluor, Chlor, Brom und Iod in Frage.
  • PEG bedeutet Polyethylenglykol.
  • Unter dem Begriff enantiomerenangereichert oder Enantiomerenüberschuss wird im Rahmen der Erfindung der Anteil eines Enantiomers im Gemisch mit seiner optischen Antipode in einem Bereich von > 50% und < 100% verstanden. Der ee-Wert berechnet sich wie folgt: ([Enantiomer1] – [Enantiomer2])/([Enantiomer1] + [Enantiomer2]) = ee-Wert
  • Experimentelle Beispiele
  • Beispiel 1: Enzymatische Racematspaltung von rac-1-Phenylethylamin
  • Es werden eine Mischung aus 1.446 g (1.2 mmol) rac-1-Phenylethylamin, 4.018 g (2.4 mmol) Methylsulfonylessigsäureethylester und 72.6 mg Lipase (immobilisierte Lipase B aus Candida antarctica, CALB, Novo435) in 8.4 mL Methyl-tert.-butylether hergestellt. Anschließend lässt man das Reaktionsgemisch für 42 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 40°C rühren und filtriert danach vom Feststoff (immobilisierte Lipase) ab. Das Filtrat wird anschließend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Eine 1H-NMR-spektroskopische Untersuchung des erhaltenen Rohprodukts ergibt einen Umsatz von 52%. Die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses ergibt einen ee-Wert von 99.1% für das verbleibende (S)-1-Phenylethylamin, entsprechend einem E-Wert als Maß für die Enantioselektivität von > 100.
  • Figure 00070001
  • Beispiel 2: Enzymatische Racematspaltung von rac-1-(4-Chlorphenyl)ethylamin
  • Es werden eine Mischung aus 1.60 g (1,03 mmol) rac-1-(4-Chlorphenyl)ethylamin, 3.39 g (2,04 mmol) Methylsulfonylessigsäureethylester und 62 mg Lipase (immobilisierte Lipase B aus Candida antarctica, CALB, Novo435) in 5.84 mL Methyl-tert.-butylether hergestellt. Anschließend lässt man das Reaktionsgemisch für 118 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 40–41°C rühren und filtriert danach vom Feststoff (immobilisierte Lipase) ab. Das Filtrat wird anschließend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Eine 1H-NMR-spektroskopische Untersuchung des erhaltenen Rohprodukts ergibt einen Umsatz von 48%. Die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses ergibt einen ee-Wert von 87.7% für das verbleibende (S)-1-(4-Chlorphenyl)ethylamin, entsprechend einem E-Wert als Maß für die Enantioselektivität von > 100.
  • Figure 00070002

Claims (7)

  1. Verfahren zur Herstellung enantiomerenangereicherter Amine durch a) Spaltung eines racemischen Gemisches eines Reaktionsproduktes aus einem chiralen Amin und einem Acyldonor oder b) Umsetzung eines Amins mit einem Acyldonor in Gegenwart einer Hydrolase und anschließende Trennung des enantiomerenangereicherten Amids vom enantiomerenangereicherten Amin, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acyldonor einen Sulfonylessigsäureester der Formel 2
    Figure 00080001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander bedeuten (C1-C8)-Alkyl, HO-(C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, verwendet.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester Methylsulfonylessigsäureethylester verwendet.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Enzymkomponente eine Lipase aus Candida antarctica, vorzugsweise in immobilisierter Form, verwendet.
  4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur bei 10 bis 100°C, bevorzugt 15 bis 60°C und ganz bevorzugt 20 bis 45°C liegt.
  5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Lösungsmittel durchführt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methyl-tert.-butylether verwendet.
  7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Substratkonzentration bei > 100 g/L liegt.
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