CN101092641B - 通过酶拆分来制备对映体富集的胺和酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备对映体富集的胺的方法，所述对映体富集的胺通过以下方法制备：在水解酶存在下，通过手性胺和酰基供体的反应产物的外消旋混合物的分裂，或胺与酰基供体的反应，和随后将对映体富集的酰胺与对映体富集的胺分离来制备所述对映体富集的胺。

Description

通过酶拆分来制备对映体富集的胺和酰胺的方法
技术领域
本发明涉及在水解酶存在下，通过与作为酰基供体的酯反应来拆分胺，以及随后将未反应的对映体富集的胺与对映体富集的酰胺分离的方法。
背景技术
通过与酯进行酶-催化反应来拆分胺已经在文献中公开了各种各样的实施方式。在早期的研究中，使用三氟丁酸乙酯作为酰基供体和枯草杆菌蛋白酶作为酶成分来拆分胺的方法已经描述在1989年公开的文献(H.Kitaguchi，P.A.Fitzpatrick，J.E.Huber，A.M.Klibanov，J.Am.Chem.Soc.1989，111，3094)中，然而其中选择性变化在较宽的范围获得。其反应时间也是在无法满足工业应用的范围内。
大量研究是通过使用烷基乙酸酯为基础的，例如使用乙酸乙酯和乙酸丁酯。在第一种常规合成法中，为了得到所形成的酰胺的90-98％ee的高对映体过量值的目的，使用乙酸乙酯作为酰基供体和来自南极假丝酵母(Candida antarctica)的脂肪酶(M.T.Reetz，C.Dreisbach，Chimia 1994，48，570)。然而，虽然使用大量的酶作为催化剂，但是转化率是20-44％的宽范围。反应时间也是7-60小时的宽范围。
对该方法详细研究证实反应时间长，当使用乙酸乙酯作为酰基供体和来自南极假丝酵母的脂肪酶时，反应时间为5-21天之间(B.A.Davis，D.A.Durden，Synth.Commun.2001，31，569)。同样地使用具有延长链长的酰基供体，但当使用癸酸乙酯作为酰基供体和来自南极假丝酵母的脂肪酶时导致低转化率(A.Goswami，Z.Guo，W.L.Parker，R.N.Patel，Tetrahedron：Asymmetry 2005，16，1715)。
在酶拆分胺中使用从Burkholderia plantarii得到的脂肪酶，甲氧基乙酸乙酯用作酰基供体可导致高反应速率，需要强调的是使用MTBE作为优选的溶剂(F.Balkenhohl，K.Ditrich，B.Hauer，W.Ladner，J.Prakt.Chem.1997，339，381；Review：M.Breuer，K.Ditrich，T.Habicher，B.Hauer，M.Keβeler，R.Stürmer，T.Zelinski，Angew.Chem.2004，116，806)。然而，每摩尔底物(substrate)也要使用>10 000 000单元的大量的酶。当使用来自南极假丝酵母的脂肪酶作为生物催化剂时，使用甲氧基乙酸乙酯的拆分同样能成功进行(U.Steltzer，C.Dreisbach，DE Pat.19637336，1996)。
另外的酶拆分方法以使用二烷基、二烯丙基和二乙烯基碳酸酯为基础(C.-H.Wong，B.Orsat，W.J.Moree，S.Takayama，US Pat.Appl.5981267，1999；B.Orsat，P.B.Alper，W.Moree，C.-P.Mak，C.-H.Wong，J.Am.Chem.Soc.1996，118，712)。此外，也发现了使用苯基烯丙基碳酸酯、“非对称取代”的碳酸酯是合适用于脂肪酶-催化拆分胺的酰基供体(G.F.Breen，Tetrahedron：Asymmetry 2004，15，1427)。然而，经常得到的令人不满意的对映体选择性是不利的。
此外，在酶拆分脂族胺中也使用丙烯酸乙酯作为酯，得到对于剩余胺为高达95％ee的高对映体过量值(S.Puertas，R.Brieva，F.Rebolledo，V.Gotor，Tetrahedron 1993，49，4007)。然而，其反应时间为7到11天，对于工业使用没有吸引力。
另外使用的酰基供体是氰甲基4-烯酸酯(pent-4-enoate)，使用该酰基供体的成本效益是个问题(S.Takayama，W.J.Moree，C.-H.Wong，Tetrahedron Lett.1996，37，6287)。
在EP 865500中提到了酰胺的酶拆分，在来自南极假丝酵母的脂肪酶存在下，通式1的化合物反应。
其中X可以是氧或硫。代表性的，实施例中给出了X＝O的情况。
发明内容
本发明的目的是确定制备对映体富集的胺(enantiomericallyenriched amine)的方法，其中所述方法导致(1)高对映体选择性，和(2)高反应性，(3)所述方法用简单的方式以容易得到的酰基供体为基础，(4)所述方法适合于大量不同的底物和/或(5)适合于在高浓度底物的情况下进行。以经济和生态的流程管理为背景，这种类型的方法是特别合适的。
该目的可以根据权利要求1的方法实现。优选的实施方式是根据权利要求1的从属权利要求的主题。
通过以下方法制备对映体富集的胺，即通过在水解酶存在下a)手性胺和酰基供体反应产物的外消旋混合物的分裂，或b)手性胺与酰基供体的反应，和随后将对映体富集的酰胺与对映体富集的胺分离来制备对映体富集的胺，其中使用的酰基供体是一种式2的磺酰乙酸酯
Figure S071B2189320070705D000032
其中，R1和R2分别独立地为(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C1-C8)-烷基-(C3-C18)-杂芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，本发明的目标非常令人惊讶地实现了，但并没有减少其优点。通常，产品在非常好的时/空收率下获得，并具有高对映体过量值。式2的化合物能够容易地制得，并且也可选地像酶一样在回收后多次使用，可以使物质的使用成本进一步降低。
根据本发明上下文的教导，本领域技术人员能够自由选择式2的化合物。在其选择中本领域技术人员可以自己调整合适的反应性、可行的观点和尽可能低的2的生产成本。所述化合物优选R1和R2为烷基或芳基。R1特别优选烷基，特别是甲基或芳基，特别是p-甲苯基，R2为烷基、苯甲基或芳基。非常尤其优选，在此处，使用乙基对甲苯基-或甲基磺酰基乙酸酯作为酯。
本反应中使用的水解酶可以由本领域技术人员根据其经验来选择。优选可以从文献中得到的水解酶(作为综述，可以参见例如U.Bornscheuer，R.J.Kazlauskas，Hydrolases in Organic Synthesis，2ndEdition，Wiley-VCH-Verlag，Weinheim，2005)。优选的，使用来自南极假丝酵母、植物伯克霍尔德氏菌(Burkholderia plantarii)和Mucormiehei的脂肪酶。特别优选来自南极假丝酵母的脂肪酶作为酶成分，优选以固定化的形式(例如Novozym 435)。固定化脂肪酶和水解酶是本领域技术技术人员熟悉的，正如固定化的类型和方式一样。酶的固定化的概要可以参见J.Lalonde in：Enzyme Catalysis in OrganicSynthesis(ed.：K.Drauz，H.Waldmann)，Volume 1，2nd Edition，Wiley-VCH-Verlag，Weinheim，pp.163-184。
在根据本发明的反应中，温度的设定可以由本领域技术人员选择。优选其自己调整选择使得反应速率尽可能的高，同时酶活性和对映体选择性尽可能的高。通常，温度的设定取决于使用的酶。反应温度可以是10-100℃，优选为10-60℃，更优选为20-45℃。
根据本发明的反应可以是在物质中或在溶剂中进行。作为溶剂，所有本领域技术人员认为适合于本发明的溶剂都可以使用。反应可以在纯水中进行。然而，由于底物通常不溶于水，优选使用含水或不含水的有机溶剂。优选有机溶剂选自酯、醚、芳香族烃、脂肪族烃和卤代烃，以及酮，例如MEK或MIBK。特别优选使用醚特别是甲基叔丁基醚作为溶剂。
根据本发明的反应的决定性的优点是底物可以以最初的和稳定的高浓度来使用。本发明已经显示了底物浓度>50，优选>200，更优选>300g/l能够实现。
根据本发明的方法，生产过程优选底物和酶可选地一开始就引入溶剂中。得到的胺和酰胺可以通过本领域技术人员可获得的方式来分离，在剩余酰胺分裂后，对各个胺的旋光对映体的最终分析在高对映体富集下获得。反应也可以连续地、任选地在酶-膜反应器中(J.
Figure S071B2189320070705D00005153358QIETU
，A.Karau，W.Leuchtenberger，K.Drauz，Advances inBiochemical Engineering/Biotechnology 2005，92(Technology Transferin Biotechnology)，289-316)进行。就所有情况而言，使用的酶可以在回收后在反应中再次使用。在酰胺分裂后，得到的羧酸也可以再次酯化并在反应中使用。
根据本发明的手性胺是本领域技术人员公知的所有具有至少一个手性中心、平面或轴的胺。优选胺是在远离氮原子的1-或2-位置具有手性中心的胺。包含手性平面的优选胺是在从氮原子数第1-或2-位置连接有二茂铁基的那些胺。进一步优选，本发明的胺是具有下式的胺
R3-NH-R4
其中
R3和R4分别独立地为(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C1-C8)-烷基-(C3-C18)-杂芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，其中R3和R4形成环结构。此外，R4也可以是H。
(C1-C8)-烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基，以及它们的同分异构体。
(C1-C8)-烷氧基对应于(C1-C8)-烷基，条件为经由氧原子与分子链接。
(C2-C8)-烷氧基烷基，表示其烷基链至少被氧官能团中断，其中两个氧原子不能相互链接。碳原子数表示在基团中含有的碳原子总数。
(C2-C8)-亚烷基桥是具有3-5个C原子的碳链，其中该链由两个不同的C原子与分子链接。在前面的段落中描述的该基团是可以被卤素和/或含有N、O、P、S、Si原子的基团单取代或多取代的。优选的上述类型的烷基，在其链中包含一个或多个这些杂原子或者经由这些杂原子中的一个链接到该基团。
(C3-C8)-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。它们可以被一个或多个卤素和/或含有N、O、P、S、Si原子的基团取代，和/或在环中含有N、O、P、S原子，例如1-、2-、3-、4-哌啶基、1-、2-、3-吡咯烷基、2-、3-四氢呋喃基、2-、3-、4-吗啉基。
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基表示如上所示的环烷基，其如上所述经由烷基链接到分子上。
在本发明的上下文中，(C1-C8)-酰氧基是经由COO-官能团链接到分子上的如上所述的具有至多8个C原子的烷基。
在本发明的上下文中，(C1-C8)-酰基是经由CO-官能团链接到分子上的如上所述的具有至多8个C原子的烷基。
(C6-C18)-芳基表示具有6-18个C原子的芳基。优选的，它们包括化合物例如苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基或前述的稠合到相关分子上的类型体系，例如茚基体系，其可以任选地被卤素、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、NH2、NH(C1-C8)-烷基、N((C1-C8)-烷基)2、OH、CF3、NH(C1-C8)-酰基、N((C1-C8)-酰基)2、(C1-C8)-酰基、(C1-C8)-酰氧基取代。
(C7-C19)-芳烷基是经由(C1-C8)-烷基链接到分子上的(C6-C18)-芳基。
在本发明的上下文中，(C3-C18)-杂芳基表示有3-18个C原子的五元、六元或七元芳环体系，其在环中含有杂原子，例如氮、氧或硫。这样的杂芳族化合物优选例如1-、2-、3-呋喃基、例如1-、2-、3-吡咯基、1-、2-、3-噻吩基、2-、3-、4-毗啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-吲哚、3-、4-、5-吡唑基、2-、4-、5-咪唑基、吖啶基、喹啉基(quinolinyl)、菲啶基、2-、4-、5-、6-嘧啶基。该基团可以被与上述芳基相同的基团取代。
(C4-C19)-杂芳烷基表示对应于(C7-C19)-芳烷基的杂芳香族体系。
可以用的卤素(Hal)是氟、氯、溴和碘。
PEG是聚乙二醇。
名词对映体富集或对映体过量值在本发明的上下文中应理解为是指作为混合物的对映体部分与其光学对映体的比例在>50％和<100％的范围内。
ee的值由下式来计算：
([对映体1]-[对映体2])/([对映体1]+[对映体2])＝ee值
具体实施方式
实验的实施例
实施例1：rac-1-苯乙胺的酶拆分
在8.4ml的甲基叔丁基醚中制备1.446g(1.2mmol)的rac-1-苯乙胺、4.018g(2.4mmol)的乙基甲基磺酰-乙酸酯和72.6mg的脂肪酶(来自南极假丝酵母的固定化脂肪酶B，CALB，Novo 435)的混合物。其后，反应混合物在40℃的反应温度下搅拌42小时，之后从固体(固定化脂肪酶)中滤出。随后滤出液在真空下除去溶剂。得到的粗制品用1H-NMR分光分析显示转化率为52％。对映体过量值的测量显示对于剩余的(S)-1-苯乙胺的ee值为99.1％，相应于作为对映体选择性量度的E值为>100。
Figure S071B2189320070705D000081
实施例2：rac-1-(4-氯-苯基)乙胺的酶拆分
在5.84ml的甲基叔丁基醚中制备1.60g(1.03mmol)的rac-1-(4-氯苯基)乙胺、3.39g(2.04mmol)的乙基甲基磺酰-乙酸酯和62mg的脂肪酶(来自南极假丝酵母的固定化脂肪酶B，CALB，Novo 435)的混合物。其后，反应混合物在40-41℃的反应温度下搅拌118小时，之后从固体(固定化脂肪酶)中滤出。随后滤出液在真空下除去溶剂。得到的粗制品用1H-NMR分光分析显示转化率为48％。对映体过量值的测量显示对于剩余的(S)-1-(4-氯-苯基)乙胺的ee值为87.7％，相应十作为对映体选择性量度的E值为>100。
Figure S071B2189320070705D000091

Claims (10)

1.制备对映体富集的胺的方法，所述对映体富集的胺通过以下方法制备：在脂肪酶存在下，通过
a)手性胺和酰基供体的反应产物的外消旋混合物的分裂，或
b)胺与酰基供体的反应，和
随后将对映体富集的酰胺与所述对映体富集的胺分离来制备所述对映体富集的胺，
特征在于使用的所述酰基供体是一种式2的磺酰乙酸酯
其中，
R1和R2分别独立地为(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C1-C8)-烷基-(C3-C18)-杂芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基。
2.根据权利要求1的方法，特征在于使用的所述酯为甲基磺酰乙酸乙酯。
3.根据权利要求1或2的方法，特征在于使用的所述酶成分为来自南极假丝酵母的脂肪酶。
4.根据权利要求3的方法，其中所述脂肪酶为固定化形式。
5.根据权利要求1或2的方法，特征在于反应温度为10-100℃。
6.根据权利要求5的方法，其中反应温度为15-60℃。
7.根据权利要求6的方法，其中反应温度为20-45℃。
8.根据权利要求1或2的方法，特征在于所述反应在溶剂中进行。
9.根据权利要求8的方法，特征在于使用的所述溶剂为甲基叔丁基醚。
10.根据权利要求1或2的方法，特征在于底物的浓度＞100g/l。
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