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Der Herstellung von enantiomerenangereicherten, insbesondere enantiomerenreinen Verbindungen mit einem quartären Kohlenstoffatom wird aufgrund von deren Einbau in einer Reihe von pharmazeutisch relevanten Verbindungen großes Interesse entgegengebracht. Besonders relevant sind hierbei Stickstoff-haltige Verbindungen wie Aminoalkohole und Aminosäuren. Ein exemplarisches Beispiel für die Relevanz solcher Verbindungen im pharmazeutischen Bereich ist die Verbindung Cericlamine. Das Hydrochlorid von Cericlamine ist ein in klinischen Studien untersuchter Wirkstoff als Antidepressivum. Deren Herstellung ist beispielsweise beschrieben in Literaturstelle [1]. Hierbei ist allerdings die Notwendigkeit von Schutzgruppen (unter Überführung der Aminofunktion in eine Iminfunktion) erforderlich, einhergehend mit zusätzlichen Stufen bei der Herstellung und Entfernung dieser Schutzgruppen. Ein alternatives Verfahren besteht in der in Literaturstelle [2] beschriebenen diastereoselektiven Addition von Grignard-Reagenzien an aliphatische, enolisierbare N-Alkylketimine, wobei sowohl die Herstellung von Ketiminen als auch der Einsatz von Grignardreagenzien mit signifikantem synthetischen Aufwand (und resultierenden Abfallmengen) verbunden sind.
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Eine weitere denkbare Synthesemethode basiert auf der organokatalytischen enantioselektiven α-Hydroxyaminierung von Aldehyden als Schlüsselschritt, die in den Literaturstellen [3] und [4] beschrieben sind. Nachteilig bei dieser Methode sind neben den hohen Katalysatormengen von 20 mol-% das Auftreten einer Konkurrenzreaktion (und eines aufwändig zu trennenden Nebenprodukts), die Enantioselektivitäten im teilweise niedrigen bis mäßigen Bereich und die Notwendigkeit von toxikologisch problematischen Verbindungen wie beispielsweise Nitrosobenzol. Anschließend muss zudem der erhaltene Aldehyd noch in die gewünschte Säureform überführt und zudem die freie Aminofunktion über Folgereaktionen generiert werden.
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Zusammenfassend sind die Herstellungsverfahren zur Synthese von Aminoalkoholen und Aminosäuren mit einem Stickstoffatom-substituierten quartären (Kohlenstoff-)Stereozentrum nach dem bisherigen Stand der Technik typischerweise von vielstufigen Syntheserouten geprägt. Eine Herausforderung besteht entsprechend in der Entwicklung von Synthesemethoden, die ausgehend von einfachen Bausteinen es erlauben in einer kurzstufigen Synthese zu den enantiomerenangereicherten Zielmolekülen zu gelangen.
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Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass enantiomerenangereicherte Verbindungen der Strukturen I
mit Ar = achiraler aromatischer Substituent, insbesondere (C
6-C
18)-Aryl, (C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
20)-Heteroaryl, R = organischer Substituent, insbesondere (C
1-C
20)-Alkyl, (C
2-C
20)-Alkenyl, (C
2-C
20)-Alkinyl, (C
2-C
20)-Alkoxyalkyl, (C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
40)-Arylalkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
1-C
20)-Heteroalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
20)-Heteroaryl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl-(C
1-C
15)-Alkyl, (C
1-C
20)-Alkyl-CO
2H, (C
1-C
20)-Alkyl-CO
2-(C
1-C
20)-Alkyl, R' = (C
1-C
20)-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, (C
2-C
20)-Alkenyl, (C
2-C
20)-Alkinyl, (C
2-C
20)-Alkoxyalkyl, (C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
40)-Arylalkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
1-C
20)-Heteroalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
20)-Heteroaryl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl-(C
1-C
15)-Alkyl, n = 1, 2, 3,
und II
mit Ar = achiraler aromatischer Substituent, insbesondere (C
6-C
18)-Aryl, (C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
20)-Heteroaryl, R = organischer Substituent, insbesondere (C
1-C
20)-Alkyl, (C
2-C
20)-Alkenyl, (C
2-C
20)-Alkinyl, (C
2-C
20)-Alkoxyalkyl, (C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
40)-Arylalkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
1-C
20)-Heteroalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
20)-Heteroaryl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl-(C
1-C
15)-Alkyl, (C
1-C
20)-Alkyl-CO
2H, (C
1-C
20)-Alkyl-CO
2-(C
1-C
20)-Alkyl, R' = (C
1-C
20)-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, (C
2-C
20)-Alkenyl, (C
2-C
20)-Alkinyl, (C
2-C
20)-Alkoxyalkyl, (C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
40)-Arylalkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
1-C
20)-Heteroalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
20)-Heteroaryl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl-(C
1-C
15)-Alkyl, R'' = (C
1-C
20)-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, (C
2-C
20)-Alkenyl, (C
2-C
20)-Alkinyl, (C
2-C
20)-Alkoxyalkyl, (C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
40)-Arylalkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
1-C
20)-Heteroalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
20)-Heteroaryl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl-(C
1-C
15)-Alkyl, n = 1, 2, 3, für entsprechende, nachfolgend beschriebene Syntheseverfahren eingesetzt werden.
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Die Herstellung der zur Synthese der enantiomerenangereicherten Verbindungen der Strukturen I und II benötigten racemischen Ausgangsverbindungen vom Typ rac-II gelingt durch Acetylierung der entsprechenden Racemate vom Typ rac-I durch typische Acetylierungsverfahren. Die Racemate vom Typ rac-I wiederum sind in äußerst eleganter und direkter Art und Weise aus einfach zugänglichen Chemikalien nach den in Literaturstellen [5] bis [9] beschriebenen Methoden synthetisch zugänglich. Die racemischen Ausgangsverbindungen vom Typ rac-II können auch – analog zu den Verbindungen vom Typ rac-I – gemäß den in den Literaturstellen [5] bis [9] beschriebenen Methoden synthetisiert werden.
-
Desweiteren wurde die Aufgabe erfindungsgemäß durch ein Verfahren gelöst, bei dem ausgehend von racemischen Verbindungen der Struktur II mittels einer Racematspaltung im wässrigen Reaktionsmedium und in Gegenwart eines Katalysators die gewünschten Verbindungen vom Typ I bzw. II erhalten werden.
-
Vorzugsweise wird hierbei ein Enzym als Katalysator verwendet. Generell kann die Enzymkomponente in jeglicher zur Verfügung stehenden Form eingesetzt werden. Entsprechend kann der Biokatalysator als isoliertes Enzym in freier oder immobilisierter Form als auch in Form eines rekombinanten Ganzzellkatalysators eingesetzt werden. Bei Verwendung von isolierten Enzymen können sowohl Rohextrakte als auch gereinigte Formen der Enzyme eingesetzt werden. Die Enzymkomponente stellt vorzugsweise eine Hydrolase dar, wobei Lipasen, Esterasen und Proteasen bevorzugt verwendet werden. Als besonders geeignete Enzymkomponente hat sich hierbei insbesondere eine Lipase aus Candida antarctica B, vorzugsweise in immobilisierter Form, erwiesen. Ein exemplarisches Beispiel ist in dargestellt (siehe auch experimenteller Teil).
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Wenn Racemate, die mehr als ein Stereozentrum enthalten, als Ausgangsverbindung verwendet werden, führt die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zu den jeweiligen Produkten in enantiomerenangereicherter Form, wobei auch eine Diastereomerenanreicherung erfolgen kann und das Produkt in einem solchen Falle in sowohl enantiomerenangereicherter als auch diastereomerenangereicherter Form vorliegt.
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Desweiteren wurde die Aufgabe erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen der Struktur III
mit R = organischer Substituent, insbesondere (C
1-C
20)-Alkyl, (C
2-C
20)-Alkenyl, (C
2-C
20)-Alkinyl, (C
2-C
20)-Alkoxyalkyl, (C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
40)-Arylalkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
1-C
20)-Heteroalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
20)-Heteroaryl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl-(C
1-C
15)-Alkyl, (C
1-C
20)-Alkyl-CO
2H, (C
1-C
20)-Alkyl-CO
2-(C
1-C
20)-Alkyl, R' = (C
1-C
20)-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, (C
2-C
20)-Alkenyl, (C
2-C
20)-Alkinyl, (C
2-C
20)-Alkoxyalkyl, (C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
40)-Arylalkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
1-C
20)-Heteroalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
20)-Heteroaryl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl-(C
1-C
15)-Alkyl, n = 1, 2, 3, gelöst, bei dem ausgehend von racemischen Verbindungen der Struktur II in einem ersten Schritt mittels einer Racematspaltung im wässrigen Reaktionsmedium und in Gegenwart eines Katalysators die gewünschten Verbindungen vom Typ I bzw. II in enantiomerenangereicherter Form erhalten werden und diese anschließend in enantiomerenangereicherte Aminoalkohole der Struktur III durch eine Reduktionsreaktion umgewandelt werden. Als Ausgangsverbindungen für die Herstellung der enantiomerenangereicherten Aminoalkohole der Struktur III können somit sowohl enantiomerenangereicherte Verbindungen der Struktur I als auch der Struktur II eingesetzt werden. Bei der Wahl des Reduktionsmittels hat sich die Verwendung von LiAlH
4 als besonders vorteilhaft erwiesen. Alternativ können aber auch andere bekannte Reduktionsmittel, wie beispielsweise Zn/HCl, eingesetzt werden. Wenn als Ausgangsverbindung für die Herstellung der enantiomerenangereicherten Aminoalkohole der Struktur III eine enantiomerenangereicherte Verbindung der Struktur II eingesetzt wird, sind grundsätzlich beide Sequenzen denkbar im Hinblick auf die Aufeinanderfolge der beiden Syntheseschritte der Abspaltung der O-Acylgruppe sowie der Reduktion der N=N-Doppelbindung unter Ausbildung der Aminofunktion. Als besonders vorteilhaft hat sich jedoch die Sequenz erwiesen, bei der die als Ausgangsverbindung eingesetzte enantiomerenangereicherte Verbindung der Struktur II zunächst zur korrespondierenden enantiomerenangereicherten Verbindung der Struktur I umgesetzt wird und anschließend deren Transformation in den gewünschten enantiomerenangereicherten Aminoalkohol der Struktur III erfolgt.
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Ein exemplarisches Beispiel ist in beschrieben, wobei hierbei für die Reduktionsreaktion ausgehend von der enantiomerenangereicherten Verbindung Ia (87% ee) mit Zn/HCl auf ein in der organischen Chemie bewährtes Reduktionsmittel zurückgegriffen wurde. Das gewünschte Produkt IIIa wurde ebenfalls in enantiomerenangereicherter Form erhalten, wobei erfreulicherweise der ee-Wert nahezu unverändert blieb und bei hohen 86% ee lag.
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Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe wurde durch ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der Struktur IV
mit R = organischer Substituent, insbesondere (C
1-C
20)-Alkyl, (C
2-C
20)-Alkenyl, (C
2-C
20)-Alkinyl, (C
2-C
20)-Alkoxyalkyl, (C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
40)-Arylalkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
1-C
20)-Heteroalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
20)-Heteroaryl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl-(C
1-C
15)-Alkyl, (C
1-C
20)-Alkyl-CO
2H, (C
1-C
20)-Alkyl-CO
2-(C
1-C
20)-Alkyl, R' = (C
1-C
20)-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, (C
2-C
20)-Alkenyl, (C
2-C
20)-Alkinyl, (C
2-C
20)-Alkoxyalkyl, (C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
40)-Arylalkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
1-C
20)-Heteroalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
20)-Heteroaryl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
1-C
15)-Alkyl-(C
3-C
8)-Cycloalkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl-(C
1-C
15)-Alkyl, gelöst, bei dem ausgehend von racemischen Verbindungen der Struktur II in einem ersten Schritt mittels einer Racematspaltung im wässrigen Reaktionsmedium und in Gegenwart eines Katalysators die gewünschten Verbindungen vom Typ I bzw. II erhalten werden, diese nachfolgend in enantiomerenangereicherte Aminoalkohole der Struktur III durch eine Reduktionsreaktion umgewandelt und anschließend durch eine Oxidationsreaktion in die enantiomerenangereicherten Aminosäuren der Struktur IV umgesetzt werden.
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Die Herstellung von enantiomerenangereicherten Aminosäuren vom Typ IV auf dem beschriebenen Wege sei beispielhaft an der Herstellung von IVa in enantiomerenangereicherter Form ausgehend vom Aminoalkohol IIIa verdeutlicht ( ). Die hierbei angewendete Oxidationsmethode erfolgte gemäß einer in Literaturstelle [10] beschriebenen Arbeitsvorschrift. Hierbei wird die gewünschte Aminosäure IVa in quantitativer Ausbeute und mit 86% ee erhalten. Alternativ können für diesen Oxidationsschritt aber auch sämtliche andere bekannten Oxidationsverfahren für die Umwandlung von primären Alkoholen zu Carbonsäuren Anwendung finden.
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Darüber hinaus kann die Synthese der enantiomerenangereicherten Verbindungen der Struktur I auch durch Racematspaltung via Acylierung mit einem Acylierungsreagenz im organischen Reaktionsmedium ausgehend von racemischen Verbindungen der Struktur I erfolgen. Als Acylierungsreagenz eignet sich beispielsweise Vinylacetat, dass dann entsprechend in einer enantioselektiven Acylierungsreaktion zur Ausbildung von enantiomerenangereicherten Verbindungen vom Typ II mit R'' = Methyl führt. Das in der Reaktionsmischung verbleibende Substrat I liegt nach der Reaktion ebenfalls in enantiomerenangereicherter Form vor. Vorzugsweise wird für dieses Verfahren ein Enzym als Katalysator verwendet.
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Begriffserläuterungen:
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Als (C1-C8)-Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl samt aller Bindungsisomere. Diese Reste können wiederum einfach oder mehrfach mit halogenhaltigen und/oder heteroatomhaltigen Resten substituiert sein. Unter (C1-C20)-Alkyl ist entsprechend zu verstehen, dass hier bis zu 20 C-Atome im Rest vorhanden sein können.
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Als (C2-C20)-Alkenyl ist mit Ausnahme von Methyl ein wie obig beschriebener (C1-C20)-Alkyl-Rest zu verstehen, der mindestens eine Doppelbindung aufweist. Unter (C2-C20)-Alkenyl ist entsprechend zu verstehen, dass hier bis zu 20 C-Atome im Rest vorhanden sein können.
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Als (C2-C20)-Alkinyl ist mit Ausnahme von Methyl ein wie obig beschriebener (C1-C20)-Alkyl-Rest zu verstehen, der mindestens eine Dreifachbindung aufweist. Unter (C2-C20)-Alkinyl ist entsprechend zu verstehen, dass hier bis zu 20 C-Atome im Rest vorhanden sein können.
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Als (C3-C8)-Cycloalkyl ist ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-Rest zu verstehen.
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Als (C6-C18)-Aryl ist ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen zu verstehen, insbesondere ein Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl- und Biphenyl-Rest. Dieser kann einfach oder mehrfach mit (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Haloalkyl, Halogen, OH, N((C1-C20)-Alkyl)2, NO2, (C1-C20)-Acyl, NH-(C2-C20)-Acyl, N((C1-C20)-Acyl)2, (C6-C18)-Aryl, (C7-C40)-Arylalkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C1-C20)-Heteroalkyl, Heteroalkyl, (C1-C15)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C15)-Alkyl-(C3-C20)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C15)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C15)-Alkyl substituiert sein.
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Als (C7-C40)-Arylalkyl ist ein über einen (C1-C34)-Alkyl-Rest an das Molekül gebundener (C6-C18)-Aryl-Rest zu verstehen.
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Als (C1-C20)-Alkoxy ist ein über einen Sauerstoffatom an das Molekül gebundener (C1-C20)-Alkyl-Rest, insbesondere Methoxy, zu verstehen.
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Als (C1-C20)-Haloalkyl ist ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierter (C1-C20)-Alkoxy-Rest zu verstehen.
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Als (C3-C18)-Heteroaryl ist ein 5-, 6- oder 7-gliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen zu verstehen, welches Heteroatome wie insbesondere Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweist. Als solche Heteroaromatenreste (C3-C18)-Heteroaryl werden insbesondere 1-, 2-, 3-Furyl, 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 3-Thienyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-Imidazolyl, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl betrachtet. Die (C3-C18)-Heteroaryl-Reste können wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein, insbesondere mit (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Haloalkyl, Halogen, OH, N((C1-C20)-Alkyl)2, NO2, (C1-C20)-Acyl, NH-(C2-C20)-Acyl, N((C1-C20)-Acyl)2, (C6-C18)-Aryl, (C7-C40)-Arylalkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C1-C20)-Heteroalkyl, Heteroalkyl, (C1-C15)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C15)-Alkyl-(C3-C20)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C15)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C15)-Alkyl.
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Als (C1-C20)-Heteroalkyl ist ein dem (C7-C40)-Arylalkyl-Rest entsprechender heteroaromatischer Substituent zu verstehen.
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Als Halogene (Hal, Halogenatom) sind Fluor, Chlor, Brom und Iod zu verstehen. Dies gilt auch für die Halogenidionen entsprechend.
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Die dargestellten chemischen Strukturen beziehen sich auf alle möglichen Stereoisomere, die beispielsweise durch Abänderung der einzelnen Stereozentren erreicht werden können, also auf alle möglichen anfallenden Enantiomere, Diastereomere sowie alle darunter fallenden optischen Isomere und deren Gemische.
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Unter dem Begriff „enantiomerenangereichert” wird im Rahmen der Erfindung der Anteil eines Enantiomers im Gemisch mit seiner optischen Antipode in einem Bereich von > 50% und ≤ 100% verstanden.
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Unter dem Begriff „diastereomerenangereichert” wird im Rahmen der Erfindung der Anteil eines Diastereomers im Gemisch mit seinem entsprechenden anderen Diastereomer in einem Bereich von > 50% und ≤ 100% verstanden.
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Experimentelle Beispiele:
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Herstellung der Verbindung Ia in enantiomerenangereicherter Farm (gemäß Abb. 1)
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In einem 25 mL-Rundkolben wird eine Lösung bestehend aus rac-3-(4-Methoxyphenyl)-2-((4-methoxyphenyl)diazenyl)-2-methylprop-1-ylacetat (rac-IIa, 36 mg 0.1 mmol) in Methyl-tert-butylether (MTBE, 4 mL) zu einer Mischung, bestehend aus der Lipase Candida antarctica B (CAL-B, Formulierung: Novozym 435, 80 mg) in Phosphatpuffer (pH 7, 50 mM, 4 mL) gegeben. Nach Verschluss des Rundkolbens und Rühren der Reaktionsmischung für eine Reaktionszeit von 3 Tagen bei 40°C wird die wässrige Phase von der organischen Phase abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abtrennen des Magnesiumsulfats werden die leichtflüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer entfernt. Aus dem dabei erhaltenen Rohprodukt wird der Umsatz mittels 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt. Der Enantiomerenüberschuss des verbleibenden Edukts IIa und gebildeten Produkts Ia werden nach anschließender säulenchromatographischer Reinigung (Eluent: Cyclohexan – Ethylacetat, 3:1) mittels chiraler HPLC-Chromatographie bestimmt. Umsatz: 20% Enantiomerenüberschuss des verbleibenden Edukts IIa: 22% ee. Enantiomerenüberschuss des gebildeten Produkts Ia: 90% ee. Enantioselektivität der enzymatischen Racematspaltung (E-Wert): E = 24.
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Herstellung der enantiomerenangereicherten Verbindung IIIa (gemäß Abb. 2)
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3-(4-Methoxyphenyl)-2-((4-methoxyphenyl)diazenyl)-2-methylpropan-1-ol (Ia, 87% ee, 34 mg, 0.11 mmol) wird in Methanol (1 mL) gelöst und Zinkstaub (150 mg, 2.3 mmol) und Salzsäure (6 M, 2 mL) werden zugesetzt. Nach vier Stunden Rührens bei Raumtemperatur wurde der pH mittels Zugabe von Natronlauge (20%) auf pH > 12 eingestellt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abtrennen des Magnesiumsulfates werden die leichtflüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer entfernt. Das Reinprodukt wird mittels säulenchromatographischer Reinigung (Eluent: Dichlormethan:Methanol, 5:1, 0.2% Diethylamin) erhalten und der Enantiomerenüberschuss mittels chiraler HPLC-Chromatographie bestimmt. Auswaage: 19 mg. Ausbeute: 89%. Enantiomerenüberschuss: 86% ee.
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Herstellung der enantiomerenangereicherten Verbindung IVa (gemäß Abb. 3):
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162 μL einer wässrigen Lösung enthaltend Natriumdichromat (0.4 mg, 0.002 mmol), Natriumperiodat (19 mg, 0.09 mmol) und Schwefelsäure (6 μL, 0.03 mmol) werden zu 2-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1-ol (IIIa, 86% ee, 0.03 mmol) gegeben. Nach 20 Stunden Rührens bei Raumtemperatur wird Ionentauscher Dowex 50WX8 in Wasser zugegeben und für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Ionenaustauscher mit Wasser gewaschen und das Produkt mit Ammoniak (1 M) eluiert. Nach Entfernen der flüchtigen Verbindungen am Rotationsverdampfer erhält man das Produkt. Auswaage: 7 mg. Ausbeute: quantitativ. Enantiomerenüberschuss: 86% ee.
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Literaturverzeichnis:
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- [10] P. Alsters, S. Bouttemy, E. Schmieder-van de Vondervoort, J. M. Padron Carillo, Patentanmeldung PCT WO 01/53240A1 , 2001.
