WO2001053240A1 - Verfahren zur herstellung von carbonsäuren durch oxidation von alkoholen - Google Patents

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WO2001053240A1
WO2001053240A1 PCT/EP2000/013307 EP0013307W WO0153240A1 WO 2001053240 A1 WO2001053240 A1 WO 2001053240A1 EP 0013307 W EP0013307 W EP 0013307W WO 0153240 A1 WO0153240 A1 WO 0153240A1
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mol
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amino
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Paul Alsters
Sabine Bouttemy
Elisabeth Schmieder-Van De Vondervoort
Jose Manuel Padron Carillo
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Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Cokg
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    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/29—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with halogen-containing compounds which may be formed in situ

Definitions

  • the invention relates to a process for the oxidation of amino alcohols, primary or secondary alkenols or alkmols to the corresponding carboxylic acids or ketones
  • Oxidation represents a fundamental transformation in organic synthesis, so that numerous methods for this have already been described in the literature.Nevertheless, the direct conversion of primary alcohols to the corresponding carboxylic acids, especially in the presence of further functional groups or of double or triple bonds, is still associated with problems So far, there are no or only a few useful methods for these reactions, which use e.g.
  • the object of the invention was to find a suitable method for the oxidation of amino alcohols, as well as p ⁇ maren or secondary alkenols or alkmols to the ent to find speaking carboxylic acids or ketones, in which the amino group does not have to be protected by the introduction of an amino protecting group and which ensures the conversion of the alkenols and alk oles to a high degree
  • the invention accordingly relates to a process for the oxidation of primary amino alcohols, primary or secondary alkenols or alkmoles to the corresponding acids or ketones, which is characterized in that a pnmar ammo alcohol, a pnmar or secondary alkenol or alkinol as a substrate in the presence of an aquimolar amount or a molar excess, based on the alcoholic hydroxyl groups, on piodate, catalytic amounts of dichromate or CrO 3 and in the presence of an acid in water, a water / solvent mixture or in a solvent at a temperature of -20 ° C to +50 ° C is oxidized to the corresponding acid or the corresponding ketone
  • Amino alcohols are understood to mean compounds which have both amino groups and alcoholic hydroxyl groups as functional groups
  • Primary and secondary alkenols and alkmols are to be understood as meaning compounds which have one or two primary or secondary alcoholic hydroxyl groups as functional groups and one or more double or triple bonds Suitable amino alcohols, alkanols or alkmols are compounds of the formula I.
  • R1 H or a C 1 -C 8 -alkyl radical, an aryl or heteroaryl radical or a heterocydus and R2 a linear or branched, optionally substituted C 2 -C o alkenyl or alkynyl radical or a C 1 substituted by 1 or two amino groups
  • Alkyl radicals are linear, one refers to branched or cyc specific alkyl groups These radicals may be unsubstituted or it through one or more inert under the reaction conditions substituent such as acyl, carboxyl, halogen, C ⁇ -C 8 alkoxy, C 3 -C 8 - Cycloalkyl, phenyl, naphthyl, heteroaryl, heterocydus, etc. may be substituted
  • Aryl is to be understood as phenyl or naphthyl, which in turn are unsubstituted or substituted by acyl, carboxyl, halogen, C ⁇ -C 8 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, etc substitu ⁇
  • Heteroaryl radicals are 5- or 6-membered aromatic rings which have 1 to 3 hetero atoms from the group O, N or S These radicals can also be unsubstituted or by acyl, carboxyl, halogen, CrC 8 alkoxy, C 3 - C-8-cycloalkyl, etc. may also be substituted.
  • the heteroaryl radicals can be present as benzo-fused ring systems, which can also be substituted as described above
  • Heterocyclic residues are 5- or 6-membered non-aromatic rings which have 1 to 3 heteroatoms from the group O, N or S These residues can in turn be unsubstituted or by acyl, carboxyl halogen, C 1 -C 8 alkoxy, C 3 -C 8 - cycloalkyl, etc.
  • the heterocyclic radicals can also be substituted. are present as benzo-fused ring systems, which can also be substituted as described above
  • Preferred amino alcohols are aliohatic or aromatic amino alcohols having 2 to 20 C atoms and having 1 to 2 amino groups and 1 to 2 primary hydroxyl groups, so that R 1 is H, where appropriate, the compounds can be substituted by other substituents which are inert under the reaction conditions, such as acyl, Carboxyl, halogen, -CC 8 alkoxy, phenyl, etc. may be substituted.
  • the amino alcohols can also be mono- or disubstituted on the amino group, for example by C 1 -C 8 -alkyl or optionally substituted aryl groups.
  • the preferred aliphatic amino alcohols can be either one have linear as well as a branched alkyl part, which may optionally be substituted by acyl, carboxyl, halogen, -C-C 8 alkoxy, phenyl, etc.
  • Examples of this are 2-amino-1-ethanol, 2-amino-2-phenylethanol, 2- Amino-propanol, 2-amino-hexanol, 3-amino-1-propanol, 2-amino-2-methyl-1-propanol, 2-amino-2-methyl-1, 3-propanediol, 2-amino-3-phenyl-1 - pr opanol, 2-amino-1-butanol or N-substituted amino alcohols, such as, for example, N-methyl, N, N-dimethyl-N, N-dimopropyl or N, N-butylamethanol, N-acetyl-2-amino-3 -phenylpropanol (acetylphenylalanmol) or N-phenylaminoethanol
  • Preferred primary and secondary alkenols and alkmoles are compounds of the formula I in which R 1 is H or a linear or branched C 1 -C 8 -alkyl radical and R 2 C 3 -C 8 -alkenyl or alkynyl radical with one or more double or triple bonds preferably linear or branched and may be unsubstituted or substituted by one or more inert under the reaction conditions substituent such as acyl, carboxyl halogen C ⁇ -C 8 alkoxy C 3 -C 8 -Cycloaikyl, phenyl, etc may be substituted are preferred the alkenyl and Alkynyl radicals unsubstituted Examples include 3-heptin-1-ol, 4-heptin-2-ol 3-hexin-2-ol, 3-pentin-1-ol, 3-butin-1-ol, 4-methyl-3- penten-1-ol, 3-butene-1-ol, trans-3-hexen-1-ol, 5-he
  • dichromate or CrO 3 is added in catalytic amounts for the oxidation according to the invention.
  • Na or K dichromate are suitable as dichromate.
  • Sodium dichromate is preferably used.
  • the amount of dichromate or CrO 3 is about 0.1 to 3 mol%, based onto the substrate An amount of 0.3 to 2 mol% of dichromate or CrO 3 is preferably added
  • Acidic acids include sulfuric acid, HCl, HNO 3 , p-toluenesulfonic acid (p-TSA), HBF 4 , H 5 IO 6 , CF 3 SO 3 H or perfluorotetradecanoic acid (PFTDA) or mixtures thereof
  • Preferred acids are H 2 SO, HNO 3 and H5IO6, and mixtures thereof
  • the acid is used in the oxidation of amino alcohols in an equimolar amount or in a molar excess, based on the amino groups.
  • Acid For the alkenols and alkmoles, an amount corresponding to 1-30 mol% H + , preferably 5-20 mol% H + , of acid is preferably used
  • the oxidation according to the invention takes place in water, a solvent or in a water / solvent mixture
  • Suitable solvents are chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, diethyl ether, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, 2-methoxyethyl ether, T ⁇ ethylenglycol- dimethyl ether, dioxane, THF, acetone, isopropyl acetate and Acetonit ⁇ l
  • the three oxidation components pe ⁇ odate, dichromate or CrO 3 and acid are preferably dissolved in water.
  • the substrate to be oxidized is then added with stirring.
  • the substrate can be used as such or optionally as a solution in one of the solvents or Water / solvent mixture can be added
  • reaction temperature in both variants is -20 ° C. to + 50 ° C., preferably -10 to + 30 ° C. and particularly preferably 0 to 25 ° C., depending on the solvent system selected
  • reaction mixture is stirred vigorously throughout the entire reaction. If only the water phase is used, the strong stirring may not be necessary
  • the reaction time depends on the substrate used and is between 1 and 40 hours.
  • the reaction time is preferably between 6 and 30 hours, particularly preferably between 12 and 25 hours
  • a further portion of piodate and / or acid can be added to the reaction mixture after part of the reaction time in order to complete the oxidation to the carboxylic acid or to the ketone
  • the corresponding carboxylic acid or the ketone is isolated from the reaction mixture
  • the remaining reaction solution can be worked up to regenerate the periodate. This can be done by methods known from the literature, for example by chemical or electrochemical oxidation.
  • the periodate is preferably regenerated by ozone, as described, for example, in WO 98/271 18. The regenerated periodate can then be used again for further oxidations.
  • the process according to the invention converts the amino alcohols and the primary and secondary alkenols and alkynols to the corresponding carboxylic acids or ketones, depending on the reaction time, up to a percentage of 95% and above. Unreacted alcohols can easily be separated from the end product when it is isolated.
  • a further advantage of the process is the simple reaction procedure, it being particularly advantageous that the amino group of the substrate used does not have to be protected by a protective group and thus the removal of the reaction is not required after the reaction has ended.
  • test series was carried out using an apparatus for carrying out a number of reactions (Chemspeed) in parallel.

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Abstract

Verfahren zur Oxidation von primären Aminoalkoholen, primären oder sekundären Alkenolen oder Alkinolen zu den korrespondierenden Säuren oder Ketonen, bei welchem ein primärer Aminoalkohol, ein primärer oder sekundärer Alkenol oder Alkinol als Substrat in Gegenwart einer äquimolaren Menge oder eines molaren Überschusses, bezogen auf die alkoholischen Hydroxygruppen, an Periodat, katalytischer Mengen an Dichromat oder CrO3 und in Anwesenheit einer Säure in Wasser, einem Wasser/Lösungsmittelgemisch oder in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -20 °C bis +50 °C zu der korrespondierenden Säure bzw. dem korrespondierenden Keton oxidiert wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von Carbonsauren durch Oxidation von Alkoholen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Oxidation von Aminoalkoholen, primären oder sekundären Alkenolen oder Alkmolen zu den korrespondierenden Carbonsauren bzw Ketonen
Die Oxidation stellt eine grundlegende Transformation in der organischen Synthese dar, sodass schon zahlreiche Methoden dafür in der Literatur beschrieben wurden Trotzdem ist die direkte Umwandlung von primären Alkoholen zu den entsprechenden Carbonsauren, insbesondere bei Anwesenheit weiterer funktioneller Gruppen oder von Doppel- oder Dreifachbindungen, noch immer mit Problemen verbunden Für diese Reaktionen gibt es bisher keine oder nur einige wenige gebrauchliche Methoden, die z B CrO3/H2SO4, RuCIs HslOe oder TEMPO/NaCIO als Reagentien benutzen Diese Varianten weisen jedoch alle Einschränkungen und Nachteile auf, sodass noch immer nach neuen Oxidationsmethoden gesucht wird In Tetrahedron Letters 39 (1998) 5323-5326 wird beispielsweise die Oxidation von primären Alkoholen zu Carbonsauren unter Verwendung von Periodsaure HslOε als stochiometπschem Oxidans und katalytischen Mengen an CrO3 beschrieben Dabei wird darauf hingewiesen, dass die besten Ergebnisse erzielt werden wenn MeCN als Losungsmittel mit Spuren von Wasser verwendet wird und die Reaktionstemperatur 0 bis 5°C betragt Weiters wurde festgestellt dass keinerlei Reaktion bei Substitution der Periodsaure durch andere Oxidationsmittel beobachtet wurde Der Nachteil bei diesem Verfahren ist jedoch, dass bei Verwendung von beispielsweise Aminoalkoholen als Edukt, die Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe, wie etwa Benzyloxycarbonyl (Cbz) geschützt werden muss Dies erfordert einen zusätzlichen Aufwand, da vor der Oxidation die Aminogruppe mit einer Schutzgruppe geschützt werden muss, die nach Beendigung der Reaktion wieder abgespalten wird
Aufgabe der Erfindung war es, eine geeignete Methode zur Oxidation von Aminoalkoholen, sowie von pπmaren oder sekundären Alkenolen oder Alkmolen zu den ent- sprechenden Carbonsauren bzw Ketonen zu finden, bei welcher die Aminogruppe nicht durch Einfuhrung einer Aminoschutzgruppe geschützt werden muss und die die Umsetzung der Alkenole und Alk ole in hohem Ausmaß gewahrleistet ist
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch die Verwendung von Peπodat in Kombination mit Dichromat oder CrO3 in Anwesenheit einer Saure gelost werden
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Oxidation von primären Aminoalkoholen, primären oder sekundären Alkenolen oder Alkmolen zu den korrespondierenden Sauren oder Ketonen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein pnmarer Ammoalkohol, ein pnmarer oder sekundärer Alkenol oder Alkinol als Substrat in Gegenwart einer aquimolaren Menge oder eines molaren Überschusses, bezogen auf die alkoholischen Hydroxygruppen, an Peπodat , katalytischer Mengen an Dichromat oder CrO3 und in Anwesenheit einer Saure in Wasser, einem Wasser/ Lo- sungsmittelgemisch oder in einem Losungsmittel bei einer Temperatur von -20°C bis +50°C zu der korrespondierenden Saure bzw dem korrespondierenden Keton oxi- diert wird
Bei dem erfmdungsgemaßen Verfahren werden primäre Amiπoalkohole, primäre oder sekundäre Alkenole oder Alkmole zu den korrespondierenden Sauren bzw Ketonen oxidiert
Unter Aminoalkoholen sind dabei Verbindungen zu verstehen, die sowohl Ammo- gruppeπ als auch alkoholische Hydroxygruppen als funktionelle Gruppen besitzen
Unter primären und sekundären Alkenolen und Alkmolen sind Verbindungen zu verstehen, die eine oder zwei primäre oder sekundäre, alkoholische Hydroxygruppen als funktionelle Gruppen und eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen besitzen Geeignete Aminoalkohole, Alk3nole oder Alkmole sind Verbindungen der Formel I
OH
R1 "^R2
in der R1 entweder H oder einen Cι-C o-Alkylrest, einen Aryl- oder Heteroarylrest oder einen Heterocydus und R2 einen linearen oder verzweigten, gegebenenfalls substituierten C2 -C oAlkenyl- oder Alkinylrest oder einen durch 1 oder zwei Amino- gruppen substituierten Cι-C20-Alkyl- oder Arylrest bedeutet
Unter Alkylresten sind dabei lineare, verzweigte oder cyc sche Alkylgruppen zu verstehen Diese Reste können dabei unsubstituiert sein oder durch einen oder mehreren unter den Reaktionsbedingungen inerten Substituenten, wie Acyl, Carboxyl, Halogen, Cι-C8-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Heterocydus u s w substituiert sein
Unter Aryl sind Phenyl oder Naphthyl zu verstehen, die wiederum unsubstituiert sind oder durch Acyl, Carboxyl, Halogen, Cι-C8-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, u s w substitu¬
Heteroarylreste sind dabei 5- oder 6-glιedπge aromatische Ringe, die 1 bis 3 He- teroatome aus der Gruppe O, N oder S aufweisen Auch diese Reste können unsubstituiert sein oder durch Acyl, Carboxyl, Halogen, CrC8-Alkoxy, C3-C-8-Cycloalkyl, u s w substituiert sein Außerdem können die Heteroarylreste als benzokondensierte Ringsysteme vorliegen, die ebenfalls wie oben beschrieben substituiert sein können
Heterocyclische Reste sind 5- oder 6-glιedπge nichtaromatische Ringe, die 1 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S aufweisen Diese Reste können wiederum unsubstituiert sein oder durch Acyl, Carboxyl Halogen, Cι-C8-Alkoxy, C3-C8- Cycloalkyl, u s w substituiert sein Außerdem können auch die heterocyclischen Re- ste als benzokondensierte Ringsysteme vorliegen, die ebenfalls wie oben beschrieben substituiert sein können
Bevorzugte Aminoalkohole sind aliohatische oder aromatische Aminoalkohole mit 2 bis 20 C-Atomen, die 1 bis 2 Aminogruppen und 1 bis 2 primäre Hydroxygruppen aufweisen, sodass R1 H bedeutet Gegebenenfalls können die Verbindungen durch weitere, unter den Reaktionsbedingungen inerte, Substituenten, wie etwa Acyl, Carboxyl, Halogen, Cι-C8-Alkoxy, Phenyl u s w substituiert sein Die Aminoalkohole können dabei auch an der Aminogruppe ein- oder zweifach beispielsweise durch Ci- C8-Alkyl- oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen substituiert sein Die bevorzugten aliphatische Aminoalkohole können dabei sowohl einen linearen als auch einen verzweigten Alkylteil besitzen, der gegebenenfalls durch Acyl, Carboxyl, Halogen, Cι-C8-Alkoxy, Phenyl u s w substituiert sein kann Beispiele dafür sind 2- Amιno-1-ethanol, 2-Amιno-2-phenylethanol, 2-Amιnoρropanol, 2-Amιnohexanol, 3- Amιno-1 -propanol, 2-Amιno-2-methyl-1 -propanol, 2-Amιno-2-methyl-1 ,3-propandιol, 2-Amιno-3-phenyl-1 -propanol, 2-Amιno-1-butanol oder N-substituierte Aminoalkohole, wie etwa N-Methyl-, N,N-Dιethyl- N,N-Dιιsopropyl- oder N,N-Dιbutylamιnoethanol, N-Acetyl-2-Amιno-3-phenylpropanol (Acetylphenylalanmol) oder N-Phenylamino- ethanol
Bevorzugte primäre und sekundäre Alkenole und Alkmole sind Verbindungen der Formel I, in der R1 H oder einen linearen oder verzweigten Cι-C8-Alkylrest und R2 C3 -Cι -Alkenyl- oder Alkinylrest mit einer oder mehreren Doppel- bzw Dreifachbindung Die Reste sind dabei bevorzugt linear oder verzweigt und können unsubstituiert sein oder durch einen oder mehreren unter den Reaktionsbedingungen inerten Substituenten, wie Acyl, Carboxyl Halogen Cι-C8-Alkoxy C3-C8-Cycloaikyl, Phenyl, u s w substituiert sein Bevorzugt sind die Alkenyl- und Alkinylreste unsubstituiert Beispiele dafür sind 3-Heptιn-1-ol, 4-Heptιn-2-ol 3-Hexιn-2-ol, 3-Pentιn-1-ol, 3-Butιn- 1-ol, 4-Methyl-3-penten-1-ol, 3-Buten-1 -ol, trans-3-Hexen-1-ol, 5-Hexιn-3-ol, 3- Phenyl-2-propen-1 -ol Die erfmdungsgemaße Oxidation der Alkohole erfolgt in Gegenwart einer aquimola- ren Menge oder eines molaren Überschusses, bezogen auf die im Substrat vorhandenen alkoholischen Hydroxygruppen, an Peπodat Bevorzugt werden 1 ,5 bis 10 Molaqivalente, besonders bevorzugt 2 bis 5 Molaαivaleπte Peπodat verwendet Pe- πodat wird dabei als Na-, K- oder Bu N- salz eingesetzt, wobei Natπumpeπodat bevorzugt ist
Weiters wird für die erfmdungsgemaße Oxidation Dichromat oder Crθ3 in katalyti- schen Mengen zugesetzt Als Dichromat kommen dabei Na- oder K- dichromat in Frage Bevorzugt wird Natπumdichromat verwendet Die Menge an Dichromat bzw CrO3 betragt etwa 0,1 bis 3 mol%, bezogen auf das Substrat Bevorzugt wird eine Menge von 0,3 bis 2 mol% an Dichromat bzw CrO3 zugegeben
Als dritte Komponente wird eine Saure zugemischt Ais Saure kommen dabei Schwefelsaure, HCI, HNO3, p-Toluolsulfonsaure (p-TSA), HBF4, H5IO6, CF3SO3H oder Perfluortetradecansaure (PFTDA) oder Gemische derselben in Frage Bevorzugte Sauren sind H2SO , HNO3 und H5IO6, sowie Gemische derselben
Die Saure wird dabei bei der Oxidation von Aminoalkoholen in einer aquimolaren Menge oder im molaren Uberschuss, bezogen auf die Aminogruppen, eingesetzt Bevorzugt ist dabei bei der Oxidation der Aminoalkohole eine Menge von 1 bis 4 Molaquivalenten, besonders bevorzugt von 1 ,1 bis 2 Molaqivalenten an Saure Bei den Alkenolen und Alkmolen wird bevorzugt eine Menge entsprechend 1-30mol%H+, bevorzugt von 5-20mol%H+, an Saure eingesetzt
Die erfmdungsgemaße Oxidation erfolgt dabei in Wasser, einem Losungsmittel oder in einem Wasser/Losungsmittel-Gemisch
Geeignete Losungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Diethylether, Methyl-t butylether, Dimethoxyethan, 2-Methoxyethylether, Tπethylenglycol- dimethylether, Dioxan, THF, Aceton, Isopropylacetat und Acetonitπl Bei der Oxidation der Aminoalkohole werden dabei bevorzugt die drei Oxidations- komponenten Peπodat, Dichromat bzw CrO3 und Saure in Wasser gelost Anschließend wird das zu oxidierende Substrat unter Ruhren zugegeben Das Substrat kann dabei als solches oder gegebenenfalls als Losung in einem der oben beschriebenen Losungsmittel oder Wasser/ Losungsmittelgemisch zugesetzt werden
Bei den Alkenolen und Alkmolen werden Dichromat bzw CrO3 und Peπodat vorgelegt und im Wasserbad gerührt Anschließend wird Wasser, ein oben beschriebenes Losungsmittel oder ein Wasser/Losungsmittelgemisch, sowie das entsprechende Edukt und die Saure zugesetzt
Die Reaktionstemperatur betragt bei beiden Varianten in Abhängigkeit vom gewählten Losungsmittelsystem -20°C bis +50°C, bevorzugt -10 bis +30°C und besonders bevorzugt 0 bis 25 °C
Wird mit einem Zweiphasensystem gearbeitet so wird das Reaktionsgemisch wahrend der gesamten Reaktion stark gerührt Wird nur in wassπger Phase gearbeitet, so kann das starke Ruhren gegebenenfalls entfallen
Die Reaktionsdauer hangt vom eingesetzten Substrat ab und liegt zwischen 1 und 40 Stunden Bevorzugt liegt die Reaktionszeit zwischen 6 und 30 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 12 und 25 Stunden
Gegebenenfalls kann dem Reaktioπsgemisch nach einem Teil der Reaktionszeit eine weitere Portion an Peπodat und/oder Saure zugesetzt werden, um die Oxidation zur Carbonsaure bzw zum Keton zu vervollständigen
Nach Ende der Oxidation wird die entsprechende Carbonsaure bzw das Keton aus dem Reaktionsgemisch isoliert Dies erfolgt in Abhängigkeit vom Aggregatzustand durch übliche Methoden beispielsweise durch Extraktion Filtration u s w Die verbleibende Reaktionslösung kann zur Regenerierung des Periodates aufgearbeitet werden. Dies kann durch literaturbekannte Methoden, beispielsweise durch chemische oder elektrochemische Oxidation erfolgen. Bevorzugt erfolgt die Regenerierung des Periodat durch Ozon, wie etwa in WO 98/271 18 beschrieben. Das regenerierte Periodat kann sodann für weitere Oxidationen wieder eingesetzt werden.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden die Aminoalkohole und die primären und sekundären Alkenole und Alkinole zu den korrespondierenden Carbonsäuren bzw. Ketonen je nach Reaktionsdauer bis zu einem Prozentsatz von 95% und darüber umgesetzt. Unumgesetzte Alkohole lassen sich dabei leicht vom Endprodukt bei dessen Isolierung abtrennen.
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens ist die einfache Reaktionsdurchführung, wobei insbesondere von Vorteil ist, dass die Aminogruppe des eingesetzten Substrates nicht durch eine Schutzgruppe geschützt werden muss und somit nach Beendigung der Reaktion deren Entfernung entfällt.
Beispiel 1 4-Amιnobutansaure
0,47g Natnumpeπodat NalO4 (2,2 10 v'3Jmol), 1 ,6mg Natπumdichromat Na2Cr2O7 (5,4 10"6mol) und 0,11 g Schwefelsaure H2SO^ (1 1 103mol) urden m 3m! Wasser gelost Zu dieser Losung wurden 94,5mg 4-Amιno-1-butanol (1 ,06 10"3mol) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 17h bei 20CC stark gerührt wurde Nach 17h wurde die Reaktionslosung mittels 1H NMR analysiert Der Vergleich mit dem NMR-Spektrum mit kommerziell erhältlicher 4-Amιnobutansaure ergab eine Umsetzung zu 4- Aminobutansaure von 94% Das Verhältnis von Alkohol zu Carbonsaure betrug demnach 6 94
Beispiel 2 Phenylalanm
0,49g Natπumpeπodat NalO4 (2,3 10"Jmol), 2 4mg Natπumdichromat Na2Cr2O7 (8,3 10"6mol) und 0, 12g Schwefelsaure H2S0 (1 ,2 103mol) wurden in 2ml Wasser gelost Zu dieser Losung wurden 0,14g Phenylalanmol (0,9 103mol), gelost in Chloroform, zugesetzt, worauf das Zweiphasensystem 20h bei 20°C stark gerührt wurde Nach 20h wurden beide Phasen mittels 1H NMR analysiert Der Vergleich mit dem NMR-Spektrum mit kommerziell erhältlichem Phenylalanm ergab für die wassπge Phase eine Umsetzung zu 4- Phenylalanm von 44% Das Verhältnis von Alkohol zu Carbonsaure in der wassπgen Phase betrug demnach 56 44
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurden Wasser und Chloroform zugesetzt Die organische Phase wurde einmal mit Wasser extrahiert Die vereinigten wassπgen Phasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt, worauf 0 586g einer gelb-grunen Substanz erhalten wurden, die das Produkt, unumgesetzten Alkohol, Natπumpeπodat und Cr-Katalysator Die NMR-Analyse des Gemisches ergab 62% an Phenylalanm und 38% Phenylalanmol Beispiel 3 Phenylalanm
0,29g Natπumpeπodat NalO (1 ,34 10'Jmol). 2 9mg Natπumdichromat Na2Cr2O7 (1 ,0 10"5mol) und 73mg Schwefelsaure H2SO (7,5 10" mol) wurden in 3ml Wasser gelost Zu dieser Losung wurden 75,6mg Phenylalanmol (0,5 10"3mol) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 20h bei 20°C stark gerührt wurde Nach 20h wurde die Reaktionslosung mittels 1H NMR analysiert Das Verhältnis von Phenylalanmol zu Phenylalanm betrug 25 75
Beispiel 4 2-Amιno-1 -propansaure
0,47g Natπumpeπodat NalO4 (2,2 103mol), 3,5mg Natπumdichromat Na2Cr2O7 (1 ,17 10"5mol) und 0, 13g Schwefelsaure H2SO (1 ,3 10 3mol) wurden in 3ml Wasser gelost Zu dieser Losung wurden 72,8mg 2-Amιno-1 -propanol (0,97 10"3mol) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 20h bei 20°C stark gerührt wurde Nach 20h wurde die Reaktionslosung mittels 1H NMR analysiert Das Verhältnis von 2-Amιno-1 -propanol zu 2-Amιno-1 -propansaure betrug 63 37 Anschließend wurden weitere 0,47g Natπ- umpeπodat Nal04 (2,2 103mol) zugesetzt und weitere 4h gerührt Eine erneute NMR-Analyse ergab eine Umsetzung von 72%
Beispiel 5 3-Amιno-1 -propansaure
0,51 g Natπumpeπodat NalO4 (2,4 103mol), 2,4mg Natnumdichromat Na2Cr2O7 (8,0 10"6mol) und 0,17g Schwefelsaure H2SO4 (1 ,7 10 3mol) wurden in 3ml Wasser gelost Zu dieser Losung wurden 75mg 3-Amιno-1 -propanol (1 0 10"3mol) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 20h bei 20°C stark gerührt wurde Nach 20h wurde die Reaktionslosung mittels 1H NMR analysiert Das Verhältnis von 3-Amιno-1 -propanol zu 3-Amιno-1 -propansaure betrug 5 95 Eine NMR-Analyse nach 4h Reaktionszeit hatte bereits einen Umsatz von 85% ergeben Beispiel 6 N-Acetylphenylalanm
0,47g Natπumpeπodat NalO4 (2,2 10 -"3Jmol), 2,1 mg Natπumdichromat Na2Cr2O7 (7,0 10"6mol) und 0 12g Schwefelsaure H2SO4 (1 2 103mol wurden in 3ml Wasser gelost Zu dieser Losung wurden 0,15g N-Acetylphenylaianmol (0,78 103mol) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 20h bei 20°C stark gerührt wurde Nach 20h wurde die Reaktionslosung mittels 1H NMR analysiert Die Analyse ergab eine voll- standige Umsetzung, der Vergleich mit kommerziell erhältlichem N- Acetylphenylalanm bestätigte die Bildung von N-Acetylphenylalanin
Beispiel 7
1 mol% Natπumdichromat (2mol%Cr) oder 2mol% CrO3 sowie 2 2eq Natπumpeπo- dat wurden in ein Reaktionsgefaß vorgelegt das sich in einem 20°C warmen Wasserbad befand Die Mischung wurde mittels Magnetruhrer gerührt Anschließend wurde Wasser (D2O), Losungsmittel und Saure (entsprechend 20mol%H+), sowie 1 mmol (112 mg) 3-Heptιn-1 -ol zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur zwischen 0°C und 30°C gerührt Nach der in der Tabelle angegebenen Zeit wurde das Reaktionsgemisch filtriert um unlösliches Natπumiodat zu entfernen und 3-Heptιnsaure isoliert
Die eingesetzten Mengen, sowie die Reaktionsparameter (Temperatur, Reaktionszeit und die Ausbeute) sind in Tabelle 1 angeführt
Tabelle 1
Figure imgf000012_0001
a) CH3CN/H2O/D2O = 2 0/0 5/0 5 b) kein organisches Losungsmittel c) nach 7h wurden zusätzlich zu den 2 2 eq Nal04 weitere 0 55 eq NalO , sowie eine weiter Portion Dichromat (Gesamt 4mol% Cr) zugesetzt
Beispiel 8:
1 mol% Natriumdichromat (2mol%Cr) oder 2mol% CrO3, sowie 2.2eq. Natriumperio- dat wurden in ein Reaktionsgefäß vorgelegt, das sich in einem 20°C warmen Wasserbad befand. Die Mischung wurde mittels Magnetruhrer gerührt. Anschließend wurde 1 ml Wasser (D2O), 2 ml Acetonitril-d3 und Säure, sowie 1 mmol (112 mg) 3- Heptin-1 -ol zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei 20°C gerührt. Nach vollendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, um unlösliches Natriumiodat zu entfernen und 3-Heptinsäure isoliert.
Die Ausbeute an 3-Heptinsäure, abhängig von Art und Menge der eingesetzten Säure, sind in Tabelle 2 angegeben.
Die Versuchsreihe wurde mittels einer Apparatur zur parallelen Durchführung einer Anzahl von Reaktionen (Chemspeed) durchgeführt.
Tabelle 2:
Chemspeed Experimente : Ausbeute der Bildung von 3-Heptinsäure
mol% H+ H2SO4 HCI HNO3 pTSA HBF4 CF3SO3H PFTDA
1 33 26 36 34
2 45 34 50 49 50 54 65
5 69 48 75 74 72 82 86
10 86 68 87 86 91 88 85
20 81 74 91 90 90 94 94 Beispiel 9
Analog Beispiel 7 wurden 1mol% Natriumdichromat (2mol%Cr) oder 2mol% Crθ3, sowie 1.1 eq. bzw. 2.2eq. Natriumperiodat in ein Reaktionsgefäß vorgelegt, das sich in einem 20°C warmen Wasserbad befand. Die Mischung wurde mittels Magnetruhrer gerührt. Anschließend wurde 1ml Wasser (D2O), 2 ml CD3CN als Lösungsmittel und Säure (entsprechend 20mol%H+), sowie 1 mmol an Alkenol bzw. Alkinol zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur zwischen 0°C und 30°C gerührt. Nach vollendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, um unlösliches Natriumiodat zu entfernen und die entsprechende Säure bzw. das Keton isoliert.
Die eingesetzten Edukte, sowie die Reaktionsparameter (Temperatur, Reaktionszeit und die Ausbeute) sind in Tabelle 3 angeführt: Tabelle 3:
Figure imgf000014_0001
a): 2-phasig

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Oxidation von primären Aminoalkoholen, primären oder sekundären Alkenolen oder Alkinolen zu den korrespondierenden Säuren oder Ketonen, dadurch gekennzeichnet, dass ein primärer Aminoalkohol, ein primärer oder sekundärer Alkenol oder Alkinol als Substrat in Gegenwart einer äquimolaren Menge oder eines molaren Überschusses, bezogen auf die alkoholischen Hydroxygruppen, an Periodat , katalytischer Mengen an Dichromat oder CrO3 und in Anwesenheit einer Säure in Wasser, einem Wasser/Lösungsmittelgemisch oder in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -20°C bis +50°C zu der korrespondierenden Säure bzw. dem korrespondierenden Keton oxidiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Aminoalkohole, Alkenole oder Alkinole Verbindungen der Formel I
OH
R1 ^ Ε2
in der R1 entweder H oder einen C1-C20 Alkylrest, einen Aryl- oder Heteroarylrest oder einen Heterocydus und R2 einen linearen oder verzweigten, gegebenenfalls substituierten C2-C2o-Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen durch 1 oder zwei Aminogruppen substituierten Cι-C2o-Alkyl- oder Arylrest bedeutet, eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Aminoalkohole, aliphatische oder aromatische Aminoalkohole mit 2 bis 20 C-Atomen, 1 bis 2 Aminogruppen und 1 bis 2 primären alkoholischen Hydroxygruppen, die gegebenenfalls durch weitere, unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituiert sind, eingesetzt werden. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als primäre und sekundäre Alkenole und Alkmole Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, in der R1 H oder einen linearen oder verzweigten Ci-Cβ-Alkylrest und R2 C3 -Cι2- Alkenyl- oder Alkmylrest bedeutet, wobei die Reste unsubstituiert sein können oder durch einen oder mehreren unter den Reaktionsbedingungen inerten Sub- stituenten substituiert sein können
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass 1 ,5 bis 10 Molaqui- valente, bezogen auf die alkoholischen Hydroxygruppen, an Periodat zugesetzt werden
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Periodat in Form des Na-, K- oder Bu N- Salzes eingesetzt wird
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Dichromat oder CrO3 in einer Menge von 0, 1 bis 3 mol%, bezogen auf den Alkohol eingesetzt wird
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Saure Schwefelsaure, HCI, HNO3, p-Toluolsulfonsaure, HBF4, H5IO6, CF3SO3H oder Perfluor- tetradecansaure oder Gemische derselben eingesetzt werden
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Oxidation der Aminoalkohole eine Menge von 1 bis 4 Molaquivalenten, besonders bevorzugt von 1 ,1 bis 2 Molaqivalenten an Saure und bei den Alkenolen und Alkmolen eine Menge entsprechend 1 -30mol%H+ an Saure eingesetzt wird
0. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Wasser, einem Lösungsmittel aus der Gruppe Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Diethylether, Methyl-t.butylether, Dimethoxyethan, 2-Methoxy-ethylether, Triethy- lenglycol-dimethylether, Dioxan, THF, Aceton, Isopropylacetat und Acetonitril oder in einem Wasser/Lösungsmittel-Gemisch durchgeführt wird.
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