DE69124241T2 - Verfahren zur herstellung von sulfonylpristinamycin iib - Google Patents
Verfahren zur herstellung von sulfonylpristinamycin iibInfo
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Description
- Die (2-Dialkylaminoalkyl)-26-sulFonyl-pristinamycine IIB der allgemeinen Formel
- worin Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest bedeutet und R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest steht, wobei diese Reste 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, sind Produkte, die für ihre antibakterielle Aktivität und ihre synergistische Wirkung der antibakteriellen aktivität von Pristinamycin IA bekannt sind, wie in dem EP- Patent 191 662 beschrieben.
- Die Pristinamycinderivate IIB der allgemeinen Formel (I) können durch Oxidation des entsprechenden Sulfids, insbesondere entsprechend der Lehre des EP-Patents 191 662, erhalten werden, das die Oxidation eines Sulfids der allgemeinen Formel
- worin Alk und R wie vorstehend definiert sind, durch Wasserstoffperoxid in Anwesenheit von Selendioxid beschreibt. Die Umsetzung erfolgt in wäßrigem oder organischem Milieu, insbesondere in einem Alkohol.
- Entsprechend der GB-Patentaameldung 2 206 577 können die Derivate des Pristinamycin IIB der allgemeinen Formel (I) auch durch Oxidation des entsprechenden Sulfids der allgemeinen Formel (II) mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit von Alkalimetallwolframat, wie Natriumwolframat, in wäßrigern Milieu, z.B. Aceton-Wasser oder Acetonitril-Wasser, oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lssungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, bei einer Temperatur von -5ºC bis Raumtemperatur erhalten werden.
- Es wurde nun gefunden, daß die Oxidationsreaktion des Sulfids der allgemeinen Formel (II) zu verschiedenen Oxidationsprodukten entsprechend den angewandten Bedingngen führt. So hat man gezeigt, daß man das Sulfon von Pristinamycin IIB der allgemeinen Formel (I) mit erheblich verbesserten Ausbeuten erhalten kann, indem man eine Oxidation des Sulfids von Pristinamycin IIB mit 3,5 bis 20 Äquivalenten Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Alkalimetallwolframat, wie z.B. Natriumwolframat, in einem Zwei-Phasen-Milieu bei einer Temperatur zwischen 10 und 25ºC vornimmt, wobei die Menge des in das Milieu eingeführten Wassers höher ist als die Löslichkeitsgrenze in dem organischen Lösungsmittel.
- Es ist erforderlich, daß das Oxidationsmittel in großem Uberschuß im Hinblick auf die Menge des zu oxidierenden Produkts eingeführt wird, und daher muß das Verhältnis Oxidationsmittel-Cooxidationsmittel innerhalb bestimmter Grenzen gehalten werden. Das Wasserstoffperoxid wird in einer Menge von 3,5 bis 20 Äquivalenten je Mol Pristinamycin IIB-sulfid verwendet, und der Anteil an Natriumwolframt variiert im allgemeinen von 5 bis 0,5%.
- Das biphasische Milieu besteht aus einem Gemisch ohloriertes Lösungsmittel-Wasser, wie z.B. dem Gemisch von Methylenchlorid-Wasser oder dem Gemisch von Dichlorethan-Wasser oder dem Gemisch von Chloroform-Wasser.
- Es kann auch aus einem Wasser-Alkohol-Gemisch, das mit Wasser nicht mischbar ist, bestehen, wie z.B. dem Gemisch n-Butanol-Wasser.
- Vorteilhaft arbeitet man in einem Gemisch von Wasser-chloriertem Lösungsmittel,50/50 in Volumen ausgedrückt, jedoch ist es auch möglich, diese Anteile zu variieren.
- Der bevorzugte Katalysator ist Natriumwolframat, jedoch kann natürlich die Reaktion auch in Gegenwart von Kaliumwolframat durchgeführt werden.
- Aus dieser neuen Durchführung des Oxidationsverfahrens von (2-Dialkylaminoalkyl)-26-thio-pristinaaycin IIB zu (2-Dialkylaminoalkyl)-26-sulfonyl-pristinamycin IIB resultiert eine erhebliche Verbesserung der Ausbeuten aufgrund der Katalyse in heterogenern Milieu in Gegenwart von vorherbestimmten Mengenverhältnis sen von Oxidationsmittel-Cooxidationsmitte 1. Entsprechend dem neuen Verfahren können Ausbeuten von mehr als 70% erreicht werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- Zu einer Lösung von 1 g (1,51 mMol) (2-Diethylaminoethyl)- 26-thio-pristinamycin IIB in 10 cm³ Methylenchlorid und 10 cm³ Wasser gibt man innerhalb einer Minute bei Raumtemperatur eine Lösung von 5 mg (0,0151 mmol, 1 Mol-%) Natriumwolframat in Wasserstoffperoxid (30%, 1,71 g, 15,1 mMol, 10 Äquivalente). Die Reaktion ist zu Beginn leicht exotherm. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
- Eine Bestimmung des Reaktionsmilieus zeigt den Umwandlungsgrad und die folgenden Ausbeuten:
- - Umwandlungsgrad 100%
- - reelle Ausbeute an Sulfon 79%.
- Die organische Phase wird dekantiert und einmal mit 20 cm³ Wasser gewaschen, hiernach über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man erhält so (2-Diethylaminoethyl)- 26-sulfonyl-pristinamycin 113 mit einem Titer von 78% (reelle Ausbeute = 75%).
- Das (2-Diethylaminoethyl)-26-thio-pristinamycin IIB kann wie in dem EP-Patent 135 410 beschrieben erhalten werden.
- Indem man analog Beispiel 1 vorgeht, jedoch das Methylenchlorid durch 10 cm³ 1,2-Dichlorethan ersetzt und indem man das Reaktionsgemisch 4 Stunden 30 Minuten rührt, erhält man (2- Diethylaminoethyl)-26-sulfonyl-pristinamycin IIB mit einem Titer von 71% (reelle Ausbeute = 70 %).
- Zu einer Lösung von 52,966 g (75,88 mMol) (2-Diethylaminoethyl)-26-thio-pristinamycin IIB in 500 cm³ 1,2-Dichlorethan und 427 cm³ Wasser gibt man nacheinander 1,25 g Natriumwolframat (3,789 mMol; 5 Mol-%), hiernach innerhalb 2 Stunden 30 Minuten bei einer Temperatur von 19 bis 20ºC 27,124 cm³ (265 mMol; 3,5 Äquivalente) einer Wasserstoffperoxid-Lösung (30%) in 73 cm³wasser. Nach Rühren des Reaktionsgemisches während insgesamt 8 Stunden 40 Minuten erhält man:
- - Umwandlungs grad 100%
- - reelle Ausbeute an (2-Diethylaminoethyl)-26-sulfonyl-pristinamycin IIB 78%.
- Die wäßrige Phase wird dekantiert und zweimal mit 100 cm³ 1,2-Dichlorethan extrahiert. Die organischen Phasenwerden vereinigt und mit 3 x 100 cm³ Wasser gewaschen (bis zur Erzielung eines nichtoxidierenden Waschwassers), hiernach über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen zur Trockene unter vermindertem Druck gewinnt man 52,91 g eines cremeweißen Feststoffs (Gewichtsausbeute = 100,9%) mit einem Titer von 7493% an (2-Diethylaminoethyl)-26-sulfonyl-pristinamycin 113 entsprechend einer reellen Ausbeute von 75%.
- Das so erhaltene Sulfon kann in das Di-p-toluoyltartrat durch Salzbildung mit Di-p-toluoylweinsäure übergeführt werden. Man erhält, ausgehend von diesem rohen Sulfon, ein Salz mit einem Titer von 100% mit einer Ausbeute von 82,6%. Man gewinnt so eine Gesamtausbeute von 62% für die Oxidation, gefolgt von der Salzbildung.
- Indem man wie in Beispiel 3 vorgeht, führt man eine Oxidation von 1 g (1,51 mMol) an (2-Diethylaminoethyl)-26-thiopristinamycin 113 in 4 cm³ 1,2-Dichlorethan und 12 cm³ Wasser durch. Nach 5stündigem Rühren gewinnt man (2-Diethylaminoethyl)-26-sulfonyl-pristinamycin 113 mit einer reellen Ausbeute von 71%.
- Indem man wie in Beispiel 3 arbeitet, ergibt die Oxidation von 1 g (1,51 mMol) an (2-Diethylaminoethyl)-26-thiopristinamycin IIB in 16 cm³ 1,2-Dichlorethan und 4 cm³ Wasser nach 2stündigern Rühren (2-Diethylaminoethyl)-26-sulfonyl-pristinamycin 113 mit einer reellen Ausbeute von 70%.
- Indem man wie in Beispiel 3 arbeitet, ergibt die Oxidation von 1 g (1,51 mMol) an (2-Diethylaminoethyl)-26-thio-pristinamycin 113 in 10 cm³ n-Butanol und 10 cm³ Wasser nach 6stündigem Rühren (2-Diethylaminoethyl)-26-sulfonyl-pristinamycin IIB mit einer reellen Ausbeute von 40%.
- Indem man wie in Beispiel 3 arbeitet, werden 5 g (7,58 mMol) (2-Diethylaminoethyl)-26-thio-pristinamycin IIB in 50 cm³ Wasser und 50 cm³ 1,2-Dichlorethan mit 25 mg (0,0758 mMol; 1 Mol-%) Natriumwolframat-dihydrat und 8,59 g (7,58 mMol; 10 Äquiv.) 30%igem Wasserstoffperoxid innerhalb 4 Stunden 30 Minuten zwischen 19 und 23ºC oxidiert. Nach der Behandlung erhält man 5,18 g (2-Diethylaminoethyl)-26-sulfonylpristinamycin IIB mit einem Titer von 74% entsprechend einer reellen Ausbeute von 73%.
- Indem man wie in Beispiel 3 arbeitet, wird 1 g (1,51 mMol) (2-Diethylaminoethyl)-26-thio-pristinamycin IIB mit 5 mg (0,015 mMol; 1 Mol-%) Natriumwolframat-dihydrat und 0,855 g (7,55 mMol; 5 Äquiv.) 30%igem Wasserstoffperoxid in 8 Stunden zwischen 20 hund 24ºC oxidiert, um das entsprechende Sulfon mit einer Ausbeute von 77% zu bilden.
- Indem man wie in Beispiel 8 arbeitet, wird 1 g (1,51 mMol) (2-Diethylaminoethyl)-26-thio-pristinazilycin IIB innerhalb 1 Stunde 30 Minuten bei 20ºC mit 25 mg (0,0755 mMol; 5 Mol-%)Natriumwolframat-dihydrat und 1,71 g (15,1 mMol; 10 Äquiv.) 30%igem Wasserstoffperoxid zu (2-Diethylaminoethyl)-26-sulfonyl-pristinamycin IIB mit einer Ausbeute von 75% oxidiert.
- Indem man wie in Beispiel 8 arbeitet, ergibt die Oxidation von (2-Diethylamineethyl)-26-thio-pristinamycin IIB, eingesetzt bei 20ºC,in Gegenwart von 2,5 mg (0,0075 mMol; 0,5 Mol-%) Natriumwolframat und 1,71 g (1,51 mMol;10 Äquiv.) 30%igem Wasserstoffperoxid innerhalb 6 Stunden (2-Diethylaminoethyl)-26-sulfonyl-pristiaamycin IIB mit einer Ausbeute von 69%.
- Indem man wie in Beispiel 10 arbeitet, ergibt die Oxidation von (2-Diethylaminoethyl)-26-thio-pristinamycin IIB, die mit 3,42 g (30,2 mMol; 20 Äquiv.) 30%igem Wasserstoffperoxid durchgeführt wird, innerhalb 6 Stunden (2-Diethylaminoethyl)-26-sulfonyl-pristinamycin IIB mit einer Ausbeute von 66%.
- Indem man wie in Beispiel 7 mit 1 g (1,51 mMol) (2-Diethylaminoethyl)-26-thio-pristinamycin IIB in 10 cm³ Chloroform anstelle von 1,2-Dichlorethan arbeitet, gewinnt man (2-Diethylaminoethyl)-26-sulfonyl-pristinamycin IIB mit einer Ausbeute von 72% innerhalb 15 Stunden.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von
(2-Dialkylaminoalkyl)-26-sulfonyl-pristinamycin IIB der allgemeinen Formel
worin Alk für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylenrest steht und R einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest bedeutet, wobei diese Reste 1 bis 10
Kohlenstoffatome enthalten, durch Oxidation von (2-Dialkylaminoalkyl)-26-
thio-pristinamycin IIB der allgemeinen Formel
worin Alk und R wie vorstehend definiert sind, mit 3,5 bis
20 Äquivalenten Wasserstoffperoxid in Anwesenheit von
Alkalimetallwolframat in einem Zwei-Phasen-Milieu bei einer
Temperatur zwischen 10 und 25ºC,mit der Maßgabe, daß die in das
Milieu eingebrachte Menge an Wasser höher ist als die
Löslichkeitsgrenze in dem organischen Lösungsmittel.
2. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Zwei-Phasen-Milieu Verhältnisse
von Wasser/organisches Lösungsmittel von 20/80 bis 75/25,
ausgedrückt in Volumen, umfaßt.
3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallwolframat
Natriumwolframat ist.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallwolframat in
einer Menge von 5 bis 0,5 Mol-% eingebracht wird.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß das Zwei-Phasen-Milieu aus einem
Gemisch von Wasser-chloriertern Lösungsmittel oder
Wassern-Butanol besteht.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß das Wasser-chloriertes Lösungsmittel-Gemisch ein Wasser-
Chloroform-Gemisch ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß das Wasser-chloriertes Lösungsmittel-Gemisch ein Wasser-
Dichlorethan-Gemisch ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß das Wasser-chloriertes Lösungsmittel-Gemisch ein Wasser-
Methylenchlorid-Gemisch ist.
Applications Claiming Priority (2)
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