DE1770579C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Methyl-l-piperazinyliminomethyl)rifamycin-SV - Google Patents

Description

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dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin-S oder Rifamycin-SV mit 1 bis 4 molaren Mengen entweder an Formaldehyd und einem der Amine t-Butylamin, t-Octylamin, Neopentyldimethylcarbinylamin, Isoheptyldiäthylcarbinylamin, Octyläthylpropylcarbinylamin, <XA-Dimethylbenzylamin, 1,8-Diamino-p-menthan,

l-Methyl-l-aminocyclohexan, i~>

2,5-Diamino-2,5-dimethylhexanoder dem Aldiminoderivat aus äquimolekuiaren Mengen Formaldehyd und einem der Amine l-Butylamin, t-Octylamin.

Neopentyldimethylcarbinylamin, Isoheplyldiäthylcarbinylamin, Octyläthylpropylcarbinylamin, -χ,α-Dimethylbenzylamin,

1,8-Diamino-p-menthan,

l-Melhyl-l-aminocyclohexan,

2,5-Diamino-2,5-diiriethylhexan in Gegenwart eines Überschusses des gleichen Amins in einciü Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart von Mangandioxyd oder atmosphärischem Sauerstoff als Oxidationsmittel 3 bis 72 Stünden umsetzt, das so gewonnene Produkt in einem inerten organischen Lösungsmittel löst und die Lösung mit etwa der zweimolarcn Menge an l-Amino-4-methylpiperazin behandelt.

Gegenstand der Hrflndunj! ist ein Verfahren zur Herstellung von .VH-Mcthyl-l-pipcra.nnyliminomcthyl)-rifamycin-SV der Formel 1

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das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Rif.iinycin-S h^ri oder Rifamycin-SV mit 1 bis 4 molaren Mengen entweder an
Formaldehyd und einem der Amine t-Octylamin,

Neopentyldimethylcarbinylamin, Isoheptyldiäthylcarbinylamin,

Octyläthylpropylcarbinylamin,

αΑ-Dimethylbenzylamin,

1,8-Diamino-p-menthan,

1-Methyl-l -aminocyclohexan,

24-Diamäno-24-dimethylhexan oder
dem Aldiminoderivat aus äquimolekularen Mengen Formaldehyd und einem der Amine

t-Butylamin,

t-Octylamin,

Neopentyldimethylcarbinylamin, Isoheptyldiäthylcarbinylamin,

Octyläthylpropylcarbinylamin,

cLjx- Dimethylbenzylamin,

1,8-Diamino-p-menthan,

1-Methyl-l-aminocyclohexan, 2,5-Biamino-2,5-dimethylhexan

in Gegenwart eines Überschusses des gleichen Amins in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtempsratur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart von Mangandioxyd oder atmosphärischem Sauerstoff als Oxidationsmittel 3 bis 72 Stunden umsetzt, das so gewonnene Produkt in einem inerten organischen Lösungsmittel löst und die Lösung mit etwa der zweimolaren Menge an 1-Amino-4-methylpiperazin behandelt.

Aus der französischen Patentschrift 14 57 435 bzw. der belgischen Patentschrift 6 67 697 ist eine Klasse von 3-Formylrifamycin-SV-Derivaten der allgemeinen Formel

einem Überschuß einer sekundären Stickstoffbase der allgemeinen Formel

HN

R'

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30

HO OH

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CH

OH

CH₁ O

40

worin R ein Sauerstoffatom, eine Dialkoxy-, Imino-, substituierte Imino-, Hydrazono- oder substituierte Hydrazonogruppe bedeutet oder die Gruppierung CH = R einen Hydroxymethylrest darstellt, bekannt. Gemäß diesen Patentschriften werden 3-Formyl-rifamycin-SV und seine Derivate so hergestellt, daß man ein 3-Aminomethyl-rifamycin-SV einer mäßigen Oxidation in Gegenwart eines Oxidationsmittels und eines Katalysators unterwirft und das dabei erhaltene 3-Formylrifamycin-SV, z. B. mit primären Aminen, Hydroxylamine^ Hydrazin oder substituiertem Hydrazin in die entsprechenden Verbindungen der oben genannten allgemeinen Formel, in welcher R eine Imino- oder substituierte Imino-, Hydrazono- oder substituierte Hydrazonogruppe bedeutet, umwandelt und gemäß Beispielen 2. 8 und 9 das 3-Formylrifamycin-SV durch Umsetzen mit N.N-Dimethylhydrazin, Hydrazinhydrat bzw. Phenylhydrazin und die entsprechenden Hydrazone überführt. Das in diesem Verfahren eingesetzte 3-Amino-methyl-rifamycin-SV wird gemäß dem in der belgischen Patentschrift 6 61 982 bzw. der französischen Patentschrift 14 34 532 beschriebenen t>5 Verfahren dadurch hergestellt, daß man Rifamycin-S in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens der 2-fach äquimolaren Menge Formaldehyd und unter Rückfluß erhitzt und das dabei erhaltene 3-AminomethyIrifamycin-S mit wäßriger Ascorbinsäure-Lösung unter Bildung von 3-AminomethyIrifamycin-SV umsetzt.

Obwohl das in der französischen Patentschrift 14 57 435 bzw. der belgischen Patentschrift 6 67 697 beschriebene Verfahren eine brauchbare industrielle Methode für die Herstellung der genannten Verbindungen darstellt, wurde jetzt gefunden, daß zur Herstellung von 3-(4-Methyl-1 -piperazinyl-iminomethyl)-rifamycm-SV der vorstehend angegebenen Formel I ein einfacheres und zu höheren Ausbeuten führendes Verfahren zjr Verfügung steht.

Während für die Herstellung des Rifamycins gemäß den vorstehend genannten bekannten Verfahren mindestens 3 Stufen, die jeweils nur einzeln aus den verschiedenen Druckschriften bekannt sind, benötigt werden, sind gemäß dem erfmdungsgemäßen Verfahren lediglich 2 Stufen erforderlich. Gemäß der 1. Stufe der bekannten Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Methyll-piperazinyl-iminomethyl)-rifamycin-SV werden Rifamycin-S. Formaldehyd und ein sekundäres Amin umgesetzt, wobei das zunächst erhaltene 3-Arninomethylrifamycin-S /ur Erzielung von 3-Aminomethylrifamycin-SV mit Ascorbinsäure reduziert wird (vgl. FR-PS 14 34 532); gemäß der 2., d.h. der aus der FR-PS 14 57 435 bekannten Stufe wird 3-Aminomethylrifamycin-SV einer oxidativen Spaltung, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, unterworfen und dann mit Ascorbinsäure zum 3-Formylrifamycin-SV reduziert und gemäß der 3., auch aus der FR-PS 14 57 435 bekannten Stufe wird das 3-Formylrifamycin-SV dann mit IMol-l-Amino-4-me thyl-piperazin zum 3-(4-Meihyl-l-piperazin-yl-imino methyl)-rifamycin-SV umgesetzt.

Im Vergleich dazu wird erfindungsgemäß Rifamycin-S mit Formaldehyd und einem der genannten ausgewählten primären Amine, z. B. t-Butylamin in Gegenwart eines Oxidationsmittels in ein Rifamycin-S-Derivat der Teilformel

NH

( H N

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worin z. B. R' = R" = R'" = CH₃ sein kann, überführt, das dann ohne notwendig werdende Hydrolyse zum 3-Formylrifamycin-SV durch direktes Umsetzen mit 2

Molen l-Amino-4-methyl-piperazin zum 3-(4-Methyl-lpiperazinyIiminomethyl)-rifamycin-SV umgesetzt wird. Vielmehr dient der Zusatz von Schwefelsäure (vgL Beispiel 1) lediglich dazu, den pH-Wert auf etwa 7 einzustellen, wobei 1 Mol l-Amino-4-methyl-piperazin dem Austausch und ein zweites Mol der Reduktion des Chinons zum Hydrochinon dient

Während gemäß den bekannten Verfahren Ausbeuten an 3-(4-MethyI-l-piperazinyliminomethyl)-rifamycin-SV von erheblich weniger als 5O°/o erhalten werden, können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Ausbeuten an 3-(4-Methyl-l-piperazinyliminomethyl)-rifamycin-SV von 86—99% erhalten werden.

Gemäß dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren wird Rifamycin-S oder Rifamycin-SV mit 1 —4 molaren Mengen Formaldehyd und des primären Amins, gegebenenfalls nach vorheriger Bildung eines Aldimins, in Gegenwart eines Oberschusses desselben primären Amins in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und d^r Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart von Mangandioxid oder atmosphärischem Sauerstoff als Oxidationsmitlei umgesetzt. Obwohl an sich eine große Zahl verschiedener Oxidationsmittel benutzt werden könnte, hat sich gezeigt, daß Mangandioxid und atmosphärischer Sauerstoff als Oxidationsmittel das Rifamycingerüst nicht angreifen und auch bezüglich der Ausbeute günstige Ergebnisse bewirken. Wenn als Ausgangsmaterial Rifamycin-S gewählt wird, das mit seiner Chinonstruktur selbst als Oxidationsmittel wirkt .id dabei seinen Chinoncharakter verliert und in ein nicht reaktionsfähiges Hydrochinonderivat übergeht, dient das Oxidationsmittel in diesem Fall dazu, den Hydrochinonteil wieder zum Chinon zu oxydieren.

Die Dauer der Reaktion hängt von der gewählten Temperatur ab; je niedriger die Temperatur gewählt wird, desto langer ist die Reaktionszeit. Im allgemeinen erreicht man in einer Behandlungszeit von 3—72 Stunden die besten Ergebnisse.

Das Rtaktionsgemisch wird nach Entfernung des überschüssigen Oxidationsmittels in ein inertes organisches Lösungsmittel gegossen, welches mit Wasser nicht mischbar ist; danach wird mit Wasser versetzt und der pH-Wert auf etwa 7 eingestellt. Anschließend wird die wäßrige Schicht abgetrennt, die organische Schicht getrocknet und mit der 2 molaren Menge an l-Amino-4-inethylpiperazin behandelt. Das Hydrazonoderivat des 3-Formylrifamycins-SV wird in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten, und zwar in Form des Salzes mit dem als Ausgangsmaterial benutzten primären Amin. Aus dem SnIz kann das 3-(4-Methyl-1-piperazinyl-iminor>iethyl)-rifamycin-SV in bekannter Weise freigesetzt werden.

Falls erwünscht, ist es möglich, im Verlauf des Verfahrens einige der als Zwischenprodukte auftretenden Verbindungen zu isolieren. Beispielsweise ka»m das Reaktionsprodukt des ausgewählten Rifam3'cins mit Formaldehyd und dem primären Amin, welches in Gegenwart des Oxidationsmittels gewonnen wird, am Ende der intermediären Umsetzung, d.h. vor der Behandlung mit l-Amino-4-rnethylpiperazin, isoliert werden, indem man das organische Lösungsmittel bis zur Trockne abdampft und den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert

Beispiel 1

Eine Mischung aus 13 g Rifamycin-S, 6,05 ml t-Butylamin, 3,1 ml 39%igem wäßrigem Formaldehyd, 7,4 g Mangandioxid und 13OmI Tetrahydrofuran wurde 16 Stunden auf 45—50⁰C erhitzt. Nach Abfiltrieren der festen Substanz wurde das Filtrat in 350 ml Äthylacetat und 180 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert wurde auf etwa 7,0 eingesteift, indem man verdünnte Schwefelsäure zusetzte. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt Man setzte eine Menge von 43 g l-Amino-4-methyl-piperazin zu und stellte die Mischung zwei Stunden bei Raumtemperatur ab. Bei Verdünnung mit Petroläther fiel das t-Butylaminsalz aus, aus welchem in üblicher bekannter Weise das 3-(4-Methyl-l -piperazinyliminomethylJ-rifamycin-SV in praktisch quantitativer Ausbeute isoliert wurde. Fp: 183—188°C(unterZersetzung). Ausbeute: 14,8 g(96%).

Beispiel 2

Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 1 angegeben, jedoch wurde anstelle von t-Butylamin 9,5 ml t-Octylamin verwendet und 36 Stunden erhitzt. Ausbeute: 14,6 g (95%).

Beispiel 3

Eine Mischung aus 10 g Rifamycin-S, 3,7 g Schiff-'scher Base, die durch Kondensation äquimolekularer Mengen t-Butylamin mit Formaldehyd gewonnen wurde, 1,1 g t-Butylamin, 5,5 g Mangandioxid und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach Abfiltrieren der festen Substanz wurde, wie in Beispiel 1 angegeben, weiter gearbeitet Die Ausbeute an 3-(4-Methyl-l-piperazinyliminomethyI)-rifamycin-SV war praktisch quantitativ; 11,4g (96%).

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von S-H-Methyl-J-piperazinyliminomelhyU-rifamycin-SV der Formell

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