DE2728869A1

DE2728869A1 - Rifamycinen und verfahren zu deren herstellung

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Publication number: DE2728869A1
Application number: DE19772728869
Authority: DE
Inventors: Margareta Albu; Liliana Bulgaru; Constantin Diaconescu; Eugen Diaconu; Ion Nitelea; Eugeniu Paunescu; Alexandru Sauciuc
Original assignee: Intreprinderea de Antibiotice Iasi
Current assignee: Intreprinderea de Antibiotice Iasi
Priority date: 1976-06-25
Filing date: 1977-06-27
Publication date: 1977-12-29

Description

RIFAMICINEN UND VERFAHREN ZU DEREN
HERSTELLUNG Gegenstand der Erfindung sind neue Derivaten der 3-Formylrifamycin SV and oin Verfahren su deren Hestollung.
Es ist eine grosse Anzahl habsynthetischer Rifamycinen bekannt, aber nur eine, die 3-(4'-Methyl-1'-piperazinyliminomethyl) -Rifomycin SV, unter der üblichen Benennung Rifampicin bekannt, ist in der klinischen Therapie ausschlieslich als antibakterieller Agens angewendet und mit Vorzug in der Tuberkulosebehandlung.
Wie bekannt hat dio klinische Anwendung des Rifamycin eine Reihe von Nachteile des Stoffes hervorgehoben. Es wurde eine Wasentliche Anzolil von Intoleranzen, hauptsachlich hecatische während längeren Behandlungenn festgestellt, wagen selektiver Lösbarkeit des Rifamycins in der Galle, was zu Beschädigungen der Leberzelle und Steigerung des Blutspiegels im Bilirubin führt. Desgleichen, die Einstellung eines ziemlich Widerstandes gegen Rifamycin begranzt deren Anwendung längerer zeit hindurch wie es die antibuberkulöse Therapie verlangt. Mehr noch, die in den letzten Jehren durchgeführte experimentelle Forschungen heben bewissen dass das Rifamycin begrenzte nativitus, immunocauppresive, antileukämische u.s.w. Fähiogkeiten besitzt, während andere Rifamycin-Derivate viel höhere Fähigkeiten in deren oben aufgezählten Effekten beweisen.
In der Fachlichteratur sind zahlreiche Derivaten der 3-Formylrifamycin SV bekannt welche in der 3.Stelung dem Rifamycin SV ein Radikal -CR B haben wobei B ein Radikal oder ein Radikal -NH- CO-R³ oder ein Radikal -O-R4, sein hann, in welchen R¹, R², R³, und R4 verschiedene alkylische, azylischem, aralkylische oder eventuell andere substituierte Radikals sein können.
Diese Rifanycinen werden durch Kondensation oder 3-Farmylrifamycin SV mit eine n nukleophilen Reaktionspartener mit dem Radikal -NH2, für die karbonylische Gruppe passend hergestellt, mit der allgemeinen Formel I: H2N - R (I) in welcher B die oben angeführte Bedentungen hat (rumänische Patente Nr. 62.437, 632.778 und 62.882, V.St.A-Patent Nr.3.342.810; Fr.Patent Nr.1.457.435; B.P:D.-Patent 2.227.087 und 2.314.478., Heumal of Medicinal Chemistry, 16 Bd. Nr. 10D 1071-1075 und 17 Bd. Nr. 9 S. 948-953) die Vorfahren eine Reihe von Nachteile aufweisend.
So, ist die BenUtzung eines Rraktionsmediums mit Tetrahydrofuran nachteilig wegen deschrihohen Entzündsgrad sowie der Schwierigkeiten in der Trennung des End produktes. Desgleichen die Benützung, bei einigen Verfalnen, nur eines einzigen Lösungsmittels als Reaktionsmediums wie Tetrahydrofuran, Benzol, Äethylazetat, Chloroform oder Dioxan, wobei einer der beiden Reaktionspartner Schwach lösbar ist, führt zu grossen Volumen des Reaktionsmediums.
Auch, wegen der leichten Lösbarkeit des grössten Teil der 3-Formylrifamycin SV-Derivate in diese Lösungsmittel, um diese zu trennen wird zur Trockenverdunstung und Rückkristallistion aus anderen Lösungsmittel gegriffen, was schwierige Handeleungen mit hohem Verbrauch an Lösungsmittel sind und bei welchen die Ausscheidung eine: unreagiertes Rückstandes der Karbonylischen Bestanteils unmöglich ist. Ausser diesan, die benützung der Reaktionspartner in aquimolaren Verhältnis iührt zu einer unvollkommener Reaktion und folglioh zur Versenchung des Endproduktes mir 3-Formylrifamycin SV.
Die Derivaten gemäss Erfindung beseitigen die erwähnten Nachteile und erweitern die Reihe halbsynthetischer Rifamycinen dadurch dass die chemische Struktur dieser der allgemeinen Formol II entspricht: Wobei 3 gleich ist in welchem B1 ein Wasserstiffatom ist und R² ein arylpi zinisches Radikal welches in der arylwischen Gruppe mit Alkylgruppen oder Halogenatoms substituirt ist, ein Benzothiazolylradikal, ein Phenylsulfonstradikal, einPhenylradical von einer Gruppe Alkyloxy substituit oder Aryloxy nichtenstituit oder substituits, Arylthio nichtsubstituit oder substituist oder Arylsulfonyl ist( oder B2 ein piperidisches Radikal wobei Stickstoff mit alkylische oder aralkylische Gruppen substituiert ist; oder R gleich -NH-CO-R³ ist wobei R³ ein Phenylradikal mit Nitro-Azylamino-und Aminosulfonyl Gruppen substituist ist, ein heteroaromatisches Stickstoff enthaltendes Badikal ist, ein Phenoxyalkyl oder ein Phenoxyalkyliden Radikal, im aromatischen Kern mit Halogen, Alkyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl oder Dialkylaminosulfonyl nichtsubstituirt ode substituirt ist, ein Benzohydryl niederes Alkoxy oder substituirtes Triazolometkaptomethyl-Radikal ist, oder R ist gleich -O-R wobei R4 ein Haloalkyl-Radikal ist.
Diese Derivaten sind feste, kristallförmige Stoffe, prange-oder verschieden rot-farbig, welche beim Schmelzen sich im allgemeinen zersetzen, sehr löslich in minderwestige aliphatische Halogenkolilenwasserstoffe, löslich oder wenig löslich in niederen Alkanolen, Ketonen, Esteren der aliphatischen Säuren mit Alkanolen, aliphatischen Athere, cyclischen Athere, Dimethylformamide, unlöslich oder sehr schwer löslich in aliphatische Kohlenwasserstoffe und Wasser. Das Verfahren für deren Herstellung besteht in der Kondensation des 3-Fromylrifamycin SV mit einen nukleophilen, die Gruppe -NH2 enthaltenden Reaktionspartner, für die karbonylische Gruppe geeignet mit der allgemeinen Formel I welche ein Hydrazin mit der allgemeinen Formel III oder IV sein kann: H2N- NH - CO - B3 (IV) wobei R¹ und R² die oben erwähnte Bedentungen haben oder selbständiger Weis Wasserstoffatome, Alkyl-Gruppen mit 1 ... 20 Kohlenstoffatome, Fenyl-oder Benzyl-Gruppen sind, die arylische Gruppen können durch niedere Alkyl-, Nitro-, Karboxy-, Sulfonyl-Gruppe oder Halogenatome substituiert werden, oder 31 und 32 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem eie gebinden bind, einen Heteroring mit 5 oder 6 Glieder mit 1 oder 2 Stickstoffatome bilden, eventuell mit Fenyl-, Benzyl-oder niedere Alkylgruppen substituiert; wobei B3 hat die erwähnten Bedeutungen oder ein Formylradikal ist eventuell mit Halogen, Nitro-, Hydroxy-oder Amino-Gruppen substituirt, ein Fenylalkylradikal, ein Alkylradikal mit 1 ... 5 Kohlenstofiatome, eventuell mit Zyan-, Amino-, Hyrdroxy-, Karbonyl-, Fenyl- oder Hydroxyfenyk-Gruppen substituirt; oder kann eine Hydroxylamine - O - mit der allgemeinen Formel V substituiert sein; - O - R5 (V) wobei B5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 ... 20 Kohlenstoffatome ist, eventuell mit Fenyl-, Karboxy-, Dialkylamino-Gruppen oder Halogen substituirt; oder ein Alkenylradikal mit 2 ... 20 Kohlenstoffatome ist.
Das Verfahren zur Herstellung der Rifomycinen beseitigt die Nachteile der bekannten Verfahren dadurch dass; - das 3-Formylrifamycin SV in kristallform wird unmittelbar in das Reaktionsmedium welches den Reaktionspartner flir die karbonylnische Gruppe enthaltet eingeführt oder das 3-Fomylrifomycin 8V wird in starken Koenzentrationen in Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen glöst, oder im Lösungsmittel aufgeschwennt, nach welchem die Reaktiospartnerlösung für die karbonylische Gruppe Zugefligst wird; - um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern und Erzeugnisse mit höheren Beinheitsgrad zu erhalten sowie ilir die Verminderung der Antzündungsgefahr, werden als Reaktionsmedium Lösungsmittel aus der Klasse der niederen aliphatischen Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome, mit vorzug Aethylalkohol, selbst oder in Mischung mit aliphatische Halogenakohlenwasserstoffe mit 1 h is 3 Kohlenstoffatome verzünglich Dichlormethan und in einigen Fällen Wasser bis zu 10 % des Volumens des verwendeten Lösungsmitel gebraucht, - Medium in welches hole Konzentrationen der Reaktionspartner erzielt werden; -um die gesamte Unwandlung der 3-Formylrifamycin SV zu Sichern wird der Reaktionspartbar für die karbanylich Gruppe in Verhältnis von 1,05 - 1,25 Mols für 1 Mol 3-fromylrifamycin SV genommen; -der Kondensaionsrorgang wird bei Temperaturen zwischen 5°C und des Rücklauftemeperatur der Lösungsmitel bis zur gänzlichen Kondensation der 3-Formylrifamycin SV gesteuert; - der Reaktionspartner für die karbonylische Gruppe kann auch in Salzform benützt werden, in diesen Fall wird dazu ein organisches Alkali in etwa Stöchiometrischer Menge zugegeben).
- die Trennung der Reaktionsprodukte von hoher Reinheit wird nach der Fällung dieser aus dem benützten Lösungmittelsystem erzeitl, eventuell durch die teilweise Auscheidung eines Anteils und/oder durch Wasserzugabe.
Weiter werden 40 Beispiele die Anwendung der Erfindung betrffend gegeben.
1. Beispiel 3-[3'-(p-Tolyl)-piridozinyl-6'-hydrazoomethyl]-Rifamycin SV (Reaction in Tetrahydrofuran).
Liner Lösung von 758 mg 3-Formylrifamicyn 8V von 96 % Reinheit (1 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 220 mg (1,1 mmol) 3-p-Tolyl-6-hydrazinopyridazin in 10 ml Tetrahydrofuran beigemengt; naoh 20 minuten zeigt die chromatographische Prüfung die abwesenheit des 3-Formilrifamycin SV an; es wird in Vakuum bis zu 6 ml eingeengt; unter rennen, in kleine Mengen werden 3 ml Wasser zugegeben; nach 3 Stunden wird das abgeschi enden kristallförmige Erzenguis filtriert, wird mnit 60 %-igen Alkohol gewaschen und getrocknet; es ergaben 670 mg rot - ziegelrotem Erzeugnis: Ertrag 75 %. Chromatographisch, in dünner Schichte geprüft enthölt das Erzeuguis kein 3-Formylrifamycin. Schmelzpunkt dem Erzeugnis 219...221°C (mit Zersetzung) und weist höchste Absorbtion in U. V. und sichtbar bei 355 nm (E115 cm = 348) und 486 nm (E1 1% cm = 175) Bei einem Vergleichsexperiment mit 200 mg hydrozinishcer Komponente (1 mmol) enthält das erzeugnis 3-Formylrifamycin SV, ist also mit Pohaloff verunveinigt.
2. Beispiel 3-[3'-(p-Tolyl)-pyridanzinyl-6'-heidrazanomethyl]-Rifamycin SV (Reaction in Äthanol-Dichlormethan.
Einer Lösung von 758 mg 3-Formylrifamycin SV von 96 % Reinheit (1 mmol) in 4 ml Dichlormethan - Athanolmischung (1,7) wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 220 mg (1 mmol) 3-p-Tolyl-6-Hydrasino-piridazin in 8 ml.
Dichlormethan-Athanolmischung (1:1) zugegeben; nach 15 Minuten wird die Reaktions chromatographish als vollständig festegestellt; es wird zu 1/3 eingeengt und die Kristallisierung eingeleitet; nach 2 Stunden wird filtriert, mit Atbanol gewaschen und getrocknet; es ergeben 700 mg Rotfarbiges, kristallförmiges Erzeugnis, ohn e c-Farzylrifamycin SV; Ertrag 78 %.
3. Beispiel 3-[3'-(3",4"-Dimethylfenyl)-piridazinyl-6'-hidrazonemthyl]--Rifamycin SV: Einer Lösung von 257 mg (1,2 mmol) 3-(3',4'-Dimethylfenyl)-6-Hydrazinepiridazin in 10 ml Athanol, auf 45°C erwärmt werden unter rühren 34 mg p-Formylrifamycin SV von 99 % Reinheit (1 mmol) zugegeben; wird während 5 Minuten bei 450C erhalten wann das Kristallförmige beginnt; wird auf etwa 20°C erkältet und nach 2 Stunden wird filtriert; das kristallförmige Erzeugnis. wird mit äthanol gewaschen, getrocknet und es ergeben 790 ig dunkelrotes, kristallförmiges Erzeugnis. Ertrag 85 %.
Die Muttergewässer vom filtrieren, Mit 3 ml Wasser behandelt scheiden 90 mg kristallförmiges Erzeugnis ab, chromatographish den Haupterzeugmnis gleich; Sämthicher Ertrag 95 %.
eine aus Äthanol nachkristallisichte probe hat den Schmelzpunkt = 200...203°C (mit zersetzung) und zeigt höchste Absorption in U. V. und sichtbarer Bestrahlung bei 356 nm (E1 1% cm = 331) und 487 nm (E1 1% cm = 168).
Bei einem gleichlaufendem Experiment mit 235,5 mg (,1 mmol) hydrazibischer Komponente, erhält das Endprodukt 3-Formylrifamycin SV.
4. Beispiel 3-[3'-(p-Chlotphrenyl)-piridazinyl-6'-Hydrazonomethyl]-Rifamycin SV.
Es wird wie im 3.Beiepile gehaldelt unteres Verwendung von 265 mg /1,2 mmol) 3-p-Chlorphenyl-6-Hydrazine-piridazin; es werden 740 mg ein dunkelrot-braunfarbiges Jrzenguis erhalten; Zrtrag 80 *.
Eine aus Äthanol nachkristallisierte Probe hat den Schmelzpunkt = 191 ... 203°C (mit zersetzung) un zeigt höchste Absorption in U.V. und sichtbar bei 358 na E1% = 337) und 487 nm (E1 1% cm = 168).
5. Beispiel 3-[3'-(p-Isopropylfenyl)-Piridazinyl-6'-Hydrazonemethyl]-Rifamycin SV; Er wird wie im 3 Beispied gehandelt mit 251 mg (1,1 mmol) 3-p-(Isopropylfenyl)-6-Hydrazinoáiridazin; es ergeben 880 mg kristallenes, ziegelrotes erzeugnis; Ertrag 93 %.
Bine aus Athanol nach kristallisierte hat den Schmelzpunkt = = 202...205°C und zeigt höchste Absorbtion in UV und sichestbaren bei 358 na (F1 1% cm = 291) und 487 na (F11% cm 9 164,5).
6. Beispiel 3-(Benzothiazolyl-2'-Hydrazonomethyl)-Rifamycin SV: In 7 ml Athylalkohol löst man bei wärme 173 mg (1,05 mmol) Benzothiazolyl-2-Hydrazin; weiter 734 mg 3-Formylrifamycin SV von 99 % Reinheit (1 mmol) zugegeben; nach lösen wird während 5 Minute bei 400C erwärmt; bei Stufenweiser zugabe von 1,5 ml Waser trennt sich ein kristallens Wrzengnis ab nach abkühlen bei Zimmertemperatur wird naoh 1 Stunde filtriert, mit ein wenig wässrigen Alkohol gewaschen und bei Vakuum getrocknet; es ergeben 720 mg kristallenes Erzeugnis, weidhsel-dunkelrot; Ertrag 82 %. Das Erzeugnis hat Schmelzpunkt = 193...197°C (mit Zeisetzung) und zeigt höchste Absorbtion in W und sichtbar bei 360 um (F1 1% cm = 291,5) und 494 nm (F1 1% cm = 179,5).
7. Beispiel 3-(p-Butoxyfenylhydrzonomethyl)-Rifamycin SV: Eine Lösung enthaltend 231 mg (1,10 mmol) Chlorhydrat p-Butoxyfenylhydrazin und 0,08 ml Piridin in einer Mischung von 14 ml sthylalkohol mitz 0,8 ml Wasser gelöst wird einer Lösung von 762 mg (1 mmol) 3-Formylrifamycin SV in 2 ml Dichlormethan mit 2 ml Athylalkohol gelöst, zugegeben; nach 15 Minuten bei Zimmertemperature wird die Abwesenheit der karbonylisohe Komponente festgestellt in Wakuum wird das Dichlormethan teilweise beseitigt und mit 2 ml Wasser behandelt; naoh 3 Stunden wird der kristallene weichsel-dunkelrote Niederschlag filtriert; wird in wässrigen Alkohol gewaschen, in Wakuum getrockult, und das Ergebnis sind 700 mg Erzeugnis; die Mutterwässer werden mit 5 ml Wasser verdünnt und naoh 5 Stunden werden weitere 200 mg ohromatographisoh den Hauptoprodukt ähnliches Erzeugnis erhalten; Ertrag 90 %.
Schmelzpunkt des Erzeugnises 148...151°C (mit Zeersetzung).
Höchste Absorption in U.V. und dichtbasen bei 321 nm (F1 1% cm = 166); 362 nm (F1 1% cm = 147) und 486 nm (F1 1% cm = 172).
Bei einem gleichlaufenden Experiment wobei die Reaktion bei 10°C gesteuert wurde, hat man während 30 Minute die gesamte Kondansation festgestellt, das erhaltens Erzeugnis war mit dem obigen identisch.
8. Beispiel 3-(p-Fenoxyfenylhydrazonomethyl)-Eifamyoin SV.
Fine Lösung durch lisen von 248 mg (1,05 mmol) Chlorhydrat p-Fenoxyfenylhydrazin und 0,08 ml Piridin in eine hischung von 8 ml Athylalkohol unde 0,8 ml Wasser wird einer Lösung von 726 Ig (1 mmol) 3-Formylrifmyoin SV in 2 ml Dichlormethan und 2 ml Athylalkohol zugegeben; naoh 30 Minuten, bei Zimmertemperatm, zeigt die chromatographische Prilfung, die Abwesenheit der karbonylschen Komponente; in Vakuum wird das Dichlormethan teilweise verdumstet; nach ein bieten des Kristallisierens wird mit 1,2 ml Wasser behandelt; nach 6 Stunden wird das kristakkene, weichsel-dunkelrete Frengnis, filtriert, mit wässrigen Alkohol gewaschen, in Vakuum getrocknet; es ergeben 820 mg Erzengnis; Ertrag 90 %.
Das Erzengnis hat Schmelzpunkt = 164...168°C (mit zersetzung) und zeigt bächsts Absorbtion in UV und sichtbaren bei 321 nn (F1cm=165), 370 nm (F1cm=179) und 486 nm (F1cm = 162).
9. Beispiel 3-Fenoxyazetylhydrazonomethyl)-Eifemicin SV (Reaktion in Athylalkohol).
In eine Lösung von 174 mg (1,05 mmol) Fenoxyazethylrazid in 5 ml Athylalkohol, bie etwa 40°C wird unter Rühren 726 mg (1 mmol) 3-Formylrifamyoin SV beigegeben; nach einigen Minuten vom Lösen beginnt das Kristallisieren dro Produktes; es wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und nachher filtriert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Bs ergeben 810 mg dunkelrotes Erzenguis; Ertrag 92 %. Fine den Schmelzpunkt bei 160...164°C (mit Zersetzung) und zeigt höchsete Absorption in UV und sichtbaren bei 336 nn (E11% cm=290) und 478 nm (F11%cm = 164).
10. Beispiel 3-(Fenoxyazetylhydrazonmethyl)-Eifamycin SV (Reaktion in Dichlormethan-Athylalkohol).
Es wurden 726 mg (1 mmol) 3-Formylrifamycin SV in 1,5 ml 1,5 ml Diohloriathan gelöst und mit einen gleichen Volumen Athylalkohol verdünnt.
Der erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 174 mg (1,05 mmol) Fenoxyazethydrazid in 6 ml Athylalkohol bei 35°C zugegeben. Nach 25 Minuten wird chromatographisch die Abwesenheit des Farmylzifamycin festgestellt, In Vakuum wird das Dich@ermethan teilweise verdunstet, Fur die Kristallisierung werden stufenweise bei Rühren 2 ml laser zugegeben. Ja wird zeitweise 2-3 Stunden gerlihrt. Es wird filtliert und zwei mal das dunkelrote erzeugnis mit je 0J5 ml wässrigem Alkohol (75 %) gewaschen.
Wird getrocknet und das Ergebnis sind 760 mg Erzengnis, chromatographisch und spektral dem Erzengnis aus dem 9 Beispiel identisch. Ertrag 80 %.
11-Beispiel 3-(Isonikotincilhydrazonmethyl)-Rifamycin SV (Reaktion in Methylalkohol).
Einer Lösung von 151 mg (1,1 mol) Isonikotinischer Hydrazide in 6 11 Methylalkohol bei 45 0C werden 726 mg (1 mmol) 3-Formylrifamycin SV, bei Rühren zum Läsen, beigemangt. Es wird 15 Minuten bei 45-50°C gehalten nach deren Ablauf die Abvescnheit des Formylrifamycin festgestellt wurde und weiter wird laugsam zur Zimmeitemperatur gekühlt. Das Kristallisieren wird durch stufenweiser Zugabe von 1 ml Wasser und 2 Stunden rühren vervollkommt.
Das rate kristalline Erzengnis wird mit wässrigen Methanol (75%) gewaschen und getrocknet. Es ergeben 720 mg Erzengnis. Ertrag 85 %. Eine Rückkristallisierte Probe in Athylalkohol sersetzt sich bei 200-205°C und zeigt höchste Absorbtion bei 338 nn (F11%cm=287) und 483 nm (F1cm1%=166,5).
Bei der Durchführung der Kondensation mit einer äquimolären henge Hydrazid, wurde in Reaktionsmedium chromatographich die Anwesenheit des Dimethylazetal Formylrifamycin festgestellt welches bei Zugabe einer zusätzlichen Menge von Hydrazid verschwindet.
12. Beispiel 3-(Isonikotincilhydrazonnethyl)-Riamycin SV (Reaktion in Diohloriothan-Athanol).
Es werden 726 mg (1 mmol) 3-Formylrifamycin SV in 1,5 ml Dichlormethan gelöst und mit 1,5 ml Athylalkohol verdünnt. Zur entstandenen Lösung wird eine Lösung von 151 mg (1,1 mmol) Isonikotinisches Hydrazid in einer Mischung von 3 ml Athylalkohol, 1 ml Diohlorothan und 0,4 ml Wasser beigegeben.
Nach halten währen 40 Minuten bei Zimmertemperatur wurde chromatographisch die Abwesenheit des Formylrifamycin festgestellt.
In Vakuum wird das Dichlormethan teilweise verdunstet wobei das Kristallisieren beignnt. Durch stufenweise Zugabe, unter zühren, von 1,5 ml Wasser und 3 Stunden weitervihren wird das Kristallisieren vollendet. Wird filtriert, gewaschen mit wasarigen Alkohol und getrocknet. Es ergeben 680 mg Erzeugnis. Ertrag 80 %.
Das Enzeugnis ist chromatographisch und spektral identish mit dem Erzeignis von 11 Beispiel.
13. Beispiel 3-(Nikotinsilhydrazonmethyl)-Piramoycin SV.
Es wird wie un 11 Beispiel gehandelt, mit 144 mg (1,05 msol) Nikotinhydrazin in 15 ml Mehylalkohol gelöst und unter Zugabe von 3 ml Wasser für die Vollendung der Kristallisierung. Es werden 680 mg kristallenes, hochrites Erzengnis erhalten, Ertrag 80 %.
Fine rückkristallisierts Probe aus Dimethylformamid-Athylalkohol-Wasser hat den Schmelzpunkt 200-204°C (mit Zarsetzung) und zeigt höchste Absorbtion bei 338 nm (N1cm1%=285) und 483 nm (N1cm1%=165).
14. Beispiel 3-(p-Chlorfenoxyazetylhydrazonmethyl)-Eifamycin SV.
Ba wird wie in 11 Beispiel gehandelt, mit 210 mg (1,05 mmol) p-chlorfenoxyazetydrazid in 10 ml Methylalkohol gelöst wird das Produkt in 2,5 ml wasser gefällt. Bs werden 770 mg kristallenes, dunkelrotes Erzengnis. Ertrag 84 %. Das Erzengenis hat den Schmelzpunkt bei 156 - 160 0C mit (zersetzung) und zeigt höchste Absorbtion bei 33 nm (N1cm1%=270) und 486 nm (N1cm1%=152).
15. Beispiel 3-(O-Chlororenoxyazethydrazonmethyl)-Eifamycin SV.
Es wird wie im 9 Beispiel gehandelt mit 210 mg (1,05 mmol) O-Chlorfenoxyazethydrazid) Nach abkühlen fäst das Erzeugnis kristallfärmig bei stuknweiser Zugabe von 1,5 ml Waser. Es werden 720 mg kristallense, rotes Erzengnis erhalten. Ertrag 79 %.
Fine Neukristallisierte Probe dusch Athylalkohol hat den Schmelzpunkt bei 191-193°C (mit Zersetzung) und zeigt höchste Absorbtion bei 335 nm (N1cm1%=277) und 477 nm (N1cm1%=159).
16. Beispiel 3-(o-Chlor-α-Fenoxypropionylhydrazonmethyl)-Rifamycin SV.
Fine Lösung von 228 mg (1,05 mmol) o-Chlor- -Fenoxypropionhydrazin in 2 ml Wasser bei 40°C wird einer Aufschwenmung von 26 mg (1 mmol) 3-Formylrifamycin SV in 10 ml Athylalkohol zugegeben. Es findet eine Lösung der Formylrifamyoin staut und die purpurrote Lösung trennt bei Abkühlung rot-violete, nadelförmige KristallE ab. Nach filtrieren, waschen mit wässrigen Athanol und trocknen werden 660 mg Erzeugnis erhalten, Ertrag 71 %. Rückkristallisiert aus Dichlormethan - Athylalkohol, zersetzt sich das Erzeugnis bei 205 - 209°C und zeigt höchste Absorbtion bei 337 nm (N1cm1%=244) und 498 nm (F1cm1%=150).
17. Beispiel 3-(2'-Methyl-4'-Chlorfenoxyazetylhydrazonmethyl)-Rifamycin SV.
Es wird wie im 9 Beispiel gehandelt mit 22t mg (1,05 mmol) o-Methyl-p-Chlorfenoxyazethydrazid und fällt das kristallene Erzeugnis mit 1 ml Wasser unter rühren stufenweise zugegeben. Ha ergeben 780 mg orange - rotes Erezengnis. Ertrag 85 %.
Beine rückkristallisierte Probe aus Athyl-äthanolazetat hat den Schmelpunkt bei 17b-1780C (mit Zersetzung) und zeigt höchste Absorbtion bei 335 nm (F1% = 260) und 477 nm (F1% =154).
18. Beispiel 3-(o-Chlorbenzoilhydrazonmethyl)-Rifamycin SV.
Bs wird wie im 9 Beispiel gehandelt bei Gebrauch von 179 mg (1,05 mmol) o-Chlorbenhidrazid in 5 ml Athylalkohol bei Zimmertemperatur gelöst und Zugabe von Formylrifamycin SV bei etwa 40°C, Beim abkühlen trennt sioh ein mikrokristallines, schwes filtrierbare: Erzeugnis. Nach filtriezen, waschen und trocknen ergeben sich 720 arg orange rotes Erzeugnis; Ertrag 82 %.
Das Brzeugzls hat Schmelzpunkt bei 175-177°C (mit Zeretzung) und zeigt höchste Absorbtion bei 333 nm (F1% 296) und 478 nm (F1cm1%=171).
19. Beispiel 3-(m-Chlorbenzoilhydrazonmethyl)-Rifamycin SV.
Es wird wie im 18 Beispiel gearbeitet bei Verwendung von 179 mg (1,05 mmol) m-Chlorbenzohydrazid und erhaltet ein rotes kristallense Erzeugnis. Nach filtrieren, waschen und trocknen ergeben 820 mg Erzeugnis; Ertrag 93 %. Eine rückkristallisierte Probe aus Athylalkohol - Athylazetat hat den Schmetzpunkt bei 176-1800C und zeigt höchste Absorbtion bei 304 nm (F1cm1%=211), 336 nm (F1cm1% = 269) und 483 nm (F1cm = 14B).
20. Beispiel 3-(2'-Hydroxy-4'-Chlorbenzoilhydrazonmethyl)-Rifamycin SV.
Bs wird wie im 9 Beispiel gerbeitet bei Verwendung von 196 mg (1,05 mmol) 4-Chlorsalizilhydrazin in 10 ml Athylalkohol gelöst.
Es ergeben 870 mg kristallenes, lebhaftrotes Erzeugnis. Ertrag 97 %.
Fine rückkristallisierte Probe aus Athylalkohol-Athylazetat zersetzt sich bei 196-202°C und zeigt höchste Absorbtion bei 304 nm (F1cm1%=220), 345 nm (F1cm1%=278) und 485 nm (F1cm1%=148).
21. Boisie1 3-(Carbetoxyhydrazonmethyl)-Rifamycin SV.
Es wird wie im 9 Beispiel vorgegangen bei Verwendung von 109 mg (1,05 mmol) Carbetoxyhydrazid und durch Zugabe von 2,5 ml Wasser und 3 Stunden rühren wird das Kristallisieren vervollkommt.
Es ergeben 630 mg dunkelrotes, kristallense Erzeugnis; Ertrage 78 %.
Eine rückkristallisierte Probe aus wässrigen Alkohol bat den Schmelzpunkt bei 170-174°C (mit Zersetzung) und zeigt höchste Absorbtion bei 334 nm (F1cm1%=280) und 478 nm (F1cm1% = 162).
22. Beispiel 3-(2'-Bromäthyloximinmethyl)-Rifamycin SV.
Fine Lösung von 232 mg (1,05 mmol) O-(2-Bromäthyl) Bromhydrat-Hydroxyl-amin und 0,08 ml Piridin in 2 ml Athylalkohol wird einer Lösung von 726 mg (1 mmol) 3-Formylrifamycin SV in einer Mischung von 2 ml Dichlormethan mit 2 ml Athylalkohol zugegeben. Die chromatographische Prüfung nach 15 Minuten zeigt die Abwezenheit des 3-Formylrifamycin 8V. Das Dichlormethan wird in Vakuum verdunstet wobei das Reaktionsprodukt kristallförmie i"allt. Nach 1 Stunde wirod iiltrirrt, dreimal mit je 0,5 ml Alkohol gewaschen und in Vakuum getracknet. Es werden erhalten 730 mg ziegelrotes Erzeugnis; Ertrage 86 %.
Aus Athylalkohol rückkristallisiert hat des Erzeugnis den Schmelzpunkt bei 140-148°C und zeigt im UV und sichtbaren die höchste Absorbtion bei 326 nm (F1cm1%=248) und 467 nm (F1cm1%=160).
23. Beispiel Herstellung des 3-(Fenylhydrazonmethyl)-Rifamycin SV.
In eine Lösung von 132 mg (1,22 mmol) Fenylhidrazin in 5 ml Athanol. bei 50 0C erwärmt werden unter langaamen rlihren 758 18 3-Formylrifamycin SV mit 96 %. Reinheit (1 mmol) zugegeben; die erhaltene Lösung wird 10 Minuen bei Wärme gehalten. Die chromatographische Prüfung bei diinnen schichten aui Silikagel zeigt eine gänzliche Kondensierung auf. Wird abgekahlt, troppenweise, bei rühren werden 4 ml Wasser zugegeben; das gefällte Produkt wird filtriert, in 1 ml 50 % gen Alkohol gewaschen, getrocknet ergeben 660 mg Erzeugnis (Ertrag 80 %) ziegelrotfarbig; in dunner Schichte chromatographisch geprüft weist das Erzeugnis kein 3-Fomylrifamycine SV auf.
Eine Probe mit Fenylhydrazin in aquimoleroa Verhältnis ergab ein Erzengniswelches 3-Formylrifamycin SV eritheielt.
An Stelle des Athanols als Lösungsmittel kann in dieser Reaktion ein anderes Alkanol mit 1 ... 5 Kohlenstoffatome verwendat werden.
24. Beispiel Herstellung des 3-(2',4'-Dinitrofenylhydrazonmethyl)-Rifamycin 8V.
Zu einer Lösung von 218 mg (1,1 mmol) 2,4-Dinitrofenylhydrazin in 70 ml Dichlormethan - Athanolmischung (1:1 nach Volumen) auf 35°C erwärmt werden 758 mg 3-Formyl-Rifamycin SV von 96 % Reinheit (1 mmol) zugegeben; die rötlich-braune erhaltene Lösunge, wird 10 Minuten warn gehalten.
Die chromatographische Prilfung zeigt die Abwesenheit des 3-Formyl-Rifamycin SV. Das Dichlormethan wird durch Verdunstung ausgeschieden; durch stufenweise Zugave von 25 ml Wasser wird die Kristallisierung vervollkommt; wird 2 Stunden gerühet nach welchen das gefällte Erzengnis filtriert wird in 60 %-gen Athanol gewaschen und getrocknet. Ergebnis 590 mg rot-dunkelbraune Erzengnis (Ertrag 65 %).
Die Kondensation mit Dinitrofenylhydrazin im äquimolaren Verhältnis durchgeführt wurde durch chromatographische Prüfung die Anwesenkeit von 3-Formylrifamycin SV im erhaltenen Erzeugnis festgestellt.
als Lüsungsmittel karen an Stell. des Dichlormethans ein anderer aliphatischer Halogenkohlenwasserstoff mit 1...3 Kohlenstoffatome in der Moleküle reawendet werden.
25. Beispiel Herstellung des 3-(4'-Methyl-1'-Piperazinylminomethyl)-Rifamycin SV.
Einer Lösung von 121 mg (1,05 mmol) 1-Amino-4-Methylpiperazin in 5 ml äthanol wird bei Zimmertemperatur unter Rühren 758 mg 3-Formylrifamycin 8V van 96 % Reinheit (1 mmol) beigegeben; die ziegelrote Lösung wird 20 Minutes gehalten nach welchen wird chromatographisch die Abwesenheit des 3-Formylrifamycin SV festgestellt.
Wird mit 5-10 ml Wasser verdrinnt unter rühren; das dunkel rote kristallene Erzeugnis wird filtriert, mit wässrigen Alkohol gewaschen getrocknet; Ergebnis 750 mg Erzeugnis von 99 %-iger Reinheit (Ertrage 90 %).
26. Beispiel Herstellung von 3-(4'-Methyl-1'-Piperazinilminomethyl)-Rifamycin SV.
Es wird wie im 25 Beispiel vorgegangen bei Verwendung als Reaktionsmedium von 5 ml Methanol 95 %, bei 300C und am Ende die Reaktionsmasse mit 3-5 ml Wasser verdünnt wird. Es werden 780 g Enzeugnis mit 99 %, Reinheit erhalten (Ertrag 94 %).
27. Beispiel Herstellung von 3-(Fenylazetylhydrazohmethyl)-Rifamycin SV (Reaktion in Athylalkohol).
In eine Lösung von 158 mg (1,05 mmol) Fenylazethydrazid in 10 ml Athylalkohol bei 50°C werden unter rühnen 758 mg (1 mmol) 3-Formylrifamycin SV von 96 %. Reinheit beigegeben; das Lösen findet raport atatt und nach 1-2 Minuten begint das Kristallisieren; wird abgekühlt und von zeit zia zeit während 2 stunden wird gerührt; Das dunkelrote kristalleme Erzeugnis wird filtriert mit Athylalkohol gewaschen in Vakuum getrocknet, Ergebnis 840 mg Erzeugnis; Ertrag 98 %.
28 - Beispiel Herstellung von 3-(Fenylazetylhydrazonmethyl)-Rifamycin SV (Resotion im Methylalkohol).
Is wird wie im 27 Beispiel vorgegangen bei Verwendung von 165 mg (1,1 mmol) Fenylazethydrazid und als Reaktionsmedium 6 ml Methylalkohol. Nach lösen des Formylrifamycin wird während 15 Minuten rücklaufen, wird gekühlt und die Kristallisiening, durch stufenweise Zugabe, unter rühnen von 3 ml Wasser vervollkommt. Die kristallene Follung wird schwer filtriert, wird mit wässrigen Methylalkohol gewaschen und getrocknet. Es werden 810 18 Erzeugnis erhalten. Ertrag 94 %. Chromatographisch geprüft ist das Erzeugnis identisch mit dem von 27 Beispiel.
29. Beispiel Herstellung des 3-(Fenylazetylhydrazonmethyl)-Rifamycin 8V (Reaktion mit Dichlormethan - Athylalkohol.
Es werden 26 mg (1 mmol) 3-Formylrifamycin SV in 1,5 ml Dichlormethan gelöst und mit einen gleichen Volumen Athylalkohol verdünnt. Dazu wird eine Lösung von 158 mg (1,05 mmol) Fenylazethydrazid in 6 ml Athylalkohol bei 35°C beigegeben. Nach 25 Minuten wird chromatographisch die Abwesenheit des 3-Formylrifamycin SV festgestellt.
In Vakuum wird das Dichlormethan teilweise Verdunstet wobei das Kristallisieren beginnt. Durch stufenweise Zugabe bei rührch von 1 ml Wasser wird die Kristallisierung vervollkommt.
Zeitweise wird wahrend 2 Stunden gerührt, wird filtriest alt je 0,5 ml wässrigen Alkohol (85 %) wird das kristallene, dunkolrote Erzeugnis zweimal gewaschen. Wird getrocknet und ergibt 815 ag Erzeugnis. Ertrag 94 %.
Man kann vorgehen wie aben, das Fenylazethydrazid in 15 ml Athylalkohol bei 10-15°C lösen und die Kondensationsreaktion bei 10°C stuern und für das Vervollkommen der Kristallisierung sind 2 ml Wasser zu verwenden wobei 760 mg Ertengnis erhalten wird.
Ertrag 87 %.
30. Beispiel Herstellung von 3-(Benzoilhydrazonmethyl)-Rifamycin SV.
Es wird wie im 27 Beispiel vorgegangen bei Verwendung von 143 mg (1,05 mmol) Benzohydrazid. Es werden am Ende 760 mg kristallfärmiges Erzengnis erhalten, Ertrag 91 %.
31. Beispiel Herstellung von 3-(4-Nitrobenzeilhydrazonmethyl)-Rifamycin SV.
Es wird wie im 28 Beispiel vorgegangen bei Verwendung von 190 mg (1,05 mmol) p-Nitrobenzohydrazid. Es werden am Ende 820 mg Erzeugnis erhalten. Ertrag 93 %.
32. Beispiel Herstellung von 3-(Salizihydrazonmethyl)-Rifamycin 8V.
Es wird wie im 27 Beispiel vorgegangen bei Verwendung von 160 l mg (1,06 mmol) Salizilhydrazid in 6 ml Athylalkohol gelöst. Es werden 830 mg Erzeugnis erhalten. Ertrag 96 %.
33. Beispiel Herstellung von 3-(Zyanacetylhydrazinomethyl)-Rifamycin SV.
Es wird wie im 27 Beispiel verfahren bei Verwendung von 104 eg (1,05 nol) Zyanacethydrazid und duroh Zugabe von 2 ml Wasser sowie 3 Stunden rühren wir die Kristallbildung vervollkommt. Es werden 720 mg Erzeugnis erhalten. Ertrag 89 %.
34. Beispiel Herstellung von 3-(Carboxymethyloximinomethyl)-Rifamycin SV.
Es wird wie in 33 Beispiel verfahren bei Verwendung einer Lösung von 120 mg (1,2 mmol) O-Carboxymethylhydroxylamin-hemychlorhydrat in einer Mischung von 4 ml Athanol und 1,2 ml Wasser.
Es werden 740 mg kristallförmiges, karminrotes Erseugnis erhalten.
Jrtrag 92 %.
Das Erzeugnis hat den Schmelzpunkt bei 194 - 202°C (mit Zersetzung) und zeigt grösets Absorbtion in U.V. und sichtbaren bei 326 nm (F1cm1%=265) und 467 nm (F1cm1%=175).
35. Beispiel Herstellung von 3-(Benzyloximinomethyl)-Rifamycin 8V.
Es wird wie im 33 Beispiel verfahren bei Verwendung einer Lösung von 176 mg (1,1 mmol) O-Benzylhydroxilamin-Chlorhydrat und 0,08 ml Piridin in einer Mischung von 4 ml Athanol, 0,6 ml Dichlormethan und 2 ml Wasser; nach 15 Minuten zeigt die chromatographische Prüfung die ganzliche Umwandlung der Farmylrifamycin in das entsprechende Oxim, nach weitere 10 Minuten beginnt die Kristallisierung; nach einem Fuhestend von 6 Stunden wird das kristallförmige Erzeugnis filtriert, mit Athanol gewaschen, getrocknet. Es ergeben 760 mg retes Erzeugnis. Ertrag 91 %.
Das in Athanol rückkristallisierte Erzeugnis hat der Schmelzpunkt bei 150°C (mit Zersetzung) und weist höchste Absorbtion in U, V.
und sichtbaren bei 327 nm (F1cm1%=261) und 468 nm (F1cm1%=160).
36. Beispiel Herstellung von 3-(Oximinmethyl)-Rifamycin SV.
In einem ml Diohlormethan werden 726 mg (1 amol) 3-Formylrifamycin SV gelöst, mit 2 ml Athylalkohol verdünnt, Gesondert werden 75 mg (1 mmol) Hydroxylamin-Chlorhydrat in 6 ml Athylalkobol enthaltend 0,08 ml Piridin gelöst. Stufenweise, während 5 Minuten, unter rühren, wird uber die Hydroxylamin Lösung die 3-Formylrifamycin SV - Lösung zugegeben, der Geföss der ersten Lösung mit einer Mischung von 0,4 ml Dichlormethan und 0,8 ml Athylalkohol Spülend. Nach 15 Minuten, bei Raumtemperatur, wird chromatographisch die Anwesenheit des nicht kondensierten 3-Formylrifaycins festgestellt. Die Kristallisierung wird eingebeitet und nach etwa einer halben Stunde findet die Massenkristallisierung statt.
Bs wird filtriert, mit Athylalkohol gewaschen, getrocknet, Ergebnis 630 mg orange-roteJ-ziegeliarbiges Erzeugnis. Ertrag 85 *, Bei chromatographischer Prüfung wird festgestellt dass das Erteugnis kei 3-Formylrifamycin SV enthält, während in den Muttergewässer die Anwesenheit einer kleinen Menge von 3-Formylrifamycin neben den Oxim des Formylrifamycin SV vorhanden ist.
In dieser Synthese au Stelle des Dichlormethans kann als Lösungsmittel ein anderer halogenierter Kohlenwasserstoff gebrancht Werden.
37. Beispiel Herstellung von 3-(Athyloximinomethyl)-Rifamycin SV.
Eine Lösung von 107 mg (1,1 mmol) O-Athylhydroxylamino-Chlor hydrat und 0,08 ml Piridin in 2 ml Athylalkohol wird einer Lösung von 726 mg (1 mmol) 3-Formylrifamycin SV in einer Mischung von 2 ml Dichlormethan und 2 ml Athylalkohol zugegeben. Din chromatographische Prüfung nach 25 Minuten zeigt die Abwesenheit des 3-Formylrifamycin SV. Das Dichlormethan wird in Vakuum telweise verdunstet w wann der Fällen eines poten kristallfömigen Erzugnis beginnt. Es wird filtriert, mit 3 ml Athylalkohol gewaschen, in Vakuum getrodknet Ergebnis 670 mg Erzeugnis. Ertrag 87 %.
Auf gleicher Weise werden auch andere Alkyloxime erhalten wobei die Alkylgruppe bis 20 Kohlenstoffatome hat.
38. Beispiel Herstellung von 3-(Alyloximinomethyl)-Rifamycin SV.
Es wird wie im 37 Beispiel vorgegangen bei Verwendung von 132 18 (1,2 nol) O-Alylhydroxylamin-Chlorhidrat. Hs den 675 18 dunkelrotes, kristallfümiges Erzeugnis erhalten. Ertrag 86 %. Die Mutter gewässer worden unter rühren kit 2 ml Wasser behandelt. Nach filtrieren, waschen und trocknen werden weitere 80 mg Erzeugnis erhalten welches sich bei ohromatographiaoher Prüfung identisch mit dem Haupterzeugnis erweist. Gesamtertrag 96 %.
Analog werden auoh andere Alkenyloxime erhalten in welchen die Alkylgruppe bis 20 Kohlenstoffatome haben kann.
39. Beispiel Her stellung von 3-(Difenylmethyloximinomethyl)-Rifamycin BV.
Bs wird wie im 37 Beiapiel vorgegangen wobei 259 mg (1,1 mmol) O-Difenylmethylhydr ozylamin-Chlorhidrat verwendet werden. Naoh Ausscheidung des Dichlormethans wird unter Zugabe, bei rllhnen, von 2 ml Wasser der Kristallisiervorgang vervollkommt. Es ergeben 780 mg karmin rotes, kristallfömiges Erzeugnis; Ertrag 85,5 %.
40. Beispiel Herstellung von 3-(Oktyloximinomethyl)-Riramicin 8V.
Bs wird wie im 37 Beispiel bei Verwendung von 249 ml (1,1 mmol) O-Oktylhydroxylamin-Bromhydrat verfahren. Nach Ausscheidung von Dichlormethan werden 1,2 ml Wasser zugegeben und auf etwa 40°C erwärmt, wobei das vorber getrennte Erzeugnis kristallförmig wird.
Es werden 780 mg karminrotes, kristallförmiges Erzeugnis erhalten; Ertrag 91 %.
Weitere Bifamyoinon gemäss allgemeiner Formel II werden durch die Reaktionen des 3-Formylrifamycin 8V mit den folgenden Reaktionspartner für die karbonylische Gruppe erhalten; 2-Hydroxypropylhydrazin; 2-Dimethylaminoäthylhydrazin; 3-Dimethylaminopropylhydrazin; 4-Sulfofanylhyrdazin; 4-(p-Tolyloxyfenylhydrazin; 4-(fenyltio)-Fenylhydrazin; 4-(p-Tolyltio)-Fenylhydrazin; 4-Benzensulfonylfenylhydrazin; 1-Propylpiperidin-4-yl-hydrazin; 1-Benzylpiperidin-4-yl-hydrazin; 1-Fenäthylpiperidin-4-yl-hydrazin; 4-Acetylaminobenzhydrazid; 2,5-Dihydroxybenzhydrazid; 2,4-Dihydroxybentydrazid; 4-Aminosulfonylbenzhydrazid; 3-Nitrobenzhydrazid; 1-Fenyl-2-Pentyl-1,3,4-Triyzolyl-5-Mercaptoacetharazid; Difenylacethydrazid; O-Butylhydroxylamin; O-Isoamylhydroxylamin; O-62-Dimethylaminoäthyl)-Hydroxylamin.
Nach dem Verfahren aus dem Beispielen können auch andere Derivate des 3-Formylrifamycin SV hergestellt werden bei Verwendung einer weiten Reihe von Hydrazinen welche bei einem einzigen Stiokstoffatom substituirt sind wie Z.B.: 4-Nitrofenylhydrazin, Dimethylhydrazin, Methylfenylhydrazin, Difenylhydrazin, Fenylbenzylhydrazin, o-Tolylhydrazin, p-Tolylhydrazin, und von Aminooxyalkans wie Z.B.
das O-Butylhydroxylamin, o-Dodezylhydroxylamin, o-Pentadezylhydroxylamin, O-Hexadezylhydroxylamin, o-Oktadezylhydroxylamin und o-Fenyläthylhydroxylamine.
Analog der Arbeitsweise aus den Beispielen werden auoh die anderen duroh die allgemeine Formel II dargestellten Zusammensetzungen hergestellt.
Die erhaltenen Zusammensetzungen haben eine verminderte hepatische Toxizität und sind gegen Mydrobakterielle, Rifamycinwiderständige Formen Tötig oder verlängern bedenstam die Daner der Widerstandeinstellung, was deren Anwehdung in der langdanernden Tuberkulosebehandlung erlaubt.
Desgleidren, können aus diesen Derivaten Erzeugnisse mit spezifischen oncogen-antiviralen, immunosuppresiven, human-antilekämischen n.a. Tätigkeiten, in der Klinik verwendbare, ausgewählt werden.
Aus den angeführten Beispielen ist die Uberlegenheit des Verfahrens gemäss erfindung gegenliber der bekannten Verfahren klar ersichtlisch.
Sc, gestatten die verwendeten Lösungen-Systeme die Erzielung hoher Konzentrationen der Reaktionspartner bei Raumtemperatur, was die Reaktionsgeschwindigkeit beschleunigt, zu gesteigerten Ertrage führt und gleichzeitig eventuelle Nebenreaktionen bei Erwärmung vorbeugt. So, im Dichlormethan-Athylalkohol-System iet das Formglrifamycin bis etwa 250 mg/ml lösbar. Nach mehr, die Einführung in die Reaktion des 3-Formylrifamycine SV in kristallform, ermssigt as verwendete Lössungsmittelvolumen, sichert eine gesteigerte Konzentration der Reaktionsparther, also eine beträchtliche Steigernung der Beaktionageaohrrindigkeit, Dieses ist moglioh da duroh weil das 3-Formylrifamycin SV sich nach der Kondensation mit dem Reaktionspartner für die karbonylieohe Gruppe schell au flöst, während die Kkietalliaiamngafesoh windigkeit des Kondensations produktes langsamer ist.
Desgleichen, die ausgewählten Lösungsmittel sichern das vorteilhafte und einfache trennen der Endprodukte, da diese schwer Löslich selbst im Beaktiohamedium oder naoh teilweiser Ausschliessun des Halogen-Kohlenwasserstofes und eventuellen zugabe von Wasser sind.
Diesen Tatsachen liegt die Feststellung zu Grund das die Bifamycin Derivate im allgeleinen lösbar oder sehr lösbar in Halogen-Koblenwasserstoffe und sehr schwer lösbar in Wasser sind. Dae Alkohol wird sowohl für die Auflösung des Reaktionspartnars fUr die karbonylische Gruppe rewendete als auch um die Erzielung des Fernären Lösungsmittel-Systems mit dem Wasser zu ermöflichen.
Der Uberschuss an Reaktionspartner für die karbonylische Gruppe sichert die quantitative Kondensation des 3-Formylrifamycin SV, was die Erlangung von Erzengnisse von hoher Reinheit erlaubt.
Zur Erlangung der Erzeugnisse mit hohem Reinheitsgrad steuert auch die Ausschliessung einiger Vorgänge der bekannten Verfahren bei, wie das Trocken verdunsten des Reaktionsmediums und die Reakkristallisierung, Vorgänge im Laufe welcher sind die Bedingungen für einen teilveisen Verfall geschaffen. Da Verfahnen gemäss Erfindung hat nachstehende Vorteile: - geatatter die Arbeit in sicherheit und mit kleinen Lösungsmittel-Volumen durch die Verwendung als Reaktionsmedium von Lösungsmittel mit kleinen Gefährlich keitsgrad und mit grosse Auflesungs effekt der Reaktionspartner und durch die Auflösung des 3-Formylrifamycins SV direkt im Reaktionsmedium in Anwesenheit des Reaktionspartner für die karbonynische Gruppe; -Vergrössest die Reaktionsschwindigkeit und die Lösbarkeit der Reaktionspartner bei der Reaktionsdurchführung mit höheren Temperaturen als die der Umgebung; - Erlaubt eine leichte Trennung der Endprodukte, mit hohen Erträgen und desgleichen mit hohen Reinheiten durch die Verdünnung mit Wasser, nach eventueller Auscheidung einer der Lösungsmittel, - Lichert die Abwesenheit anderer Hifamycinen (Z.B. der 3-Formylrifamycin SV) in den Indprodukten duroh Verwendung eines Uberschusses an Reaktionspartner für die karbonylische Gruppe.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E : 1. 3-Fromylrifamycin SV-Derivate kennzeichnet dadurch dass sie die chemiche Struktur gemäss der allgemeinen Formel II haben wobei B gleich ist in welchem 31 ein Wasserstoffatom ist und Bt ein arylpriridazinisches Radikal welches in der arylisohen Gruppe mit Alkylgruppen oder Halogenatome substituirt ist ein Benzothiazolylradikal, ein Phenylsulfonatradikal, ein Phenylradikal von einer Gruppe Alkyloxy substituirt oder Aryloxy niohtsubstituiert oder substituiert, Arylthio nichtsubstituirt oder substituirt oder Arylsulfonyl ist; oder B2 ein piperidinisches Radikal wobei der Stickstoff mit alkylische oder aralkylische Fruppen substituirt ist; oder 3 gleich -NH-CO-R' ist ################## wobei 2 ein Phenylradikal mit Nitro-, Azilamino-, und A, inosulfonyl-Gruppen Substituirt ist, ein heteroaromatiaohe Stickstoff enthaltendes Radikal ist, ein Phenoxalkyl-oder ein Phenoxyalkylide-Radikal, im aromatischen Kern mit Halogen, Alkyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl oder Dialkylaminosulfonyl nichtsubstituirt oder substituirt ist, ein Benzohydryl-, niederes Alkoxy - oder substituirtes Triazolomercaptomethyl-Radikal ist; oder B ist gleich wobei R4 ein Haloalkyl-Radikal ist; - welche Derivaten fests, kristallförmige Stoffe, von orange-oder verschieden rotforbigen Nuancen, welche im allgemeinen sich beim Schmelzen zersetzen, sehr löslich in niedere aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, löslich oder wenig löslich in niederen Alkanolen, Ketonen, Fateren der aliphatischen Säuren mit Alkanolenm aliphatischen Aethere, Cyclischen Aethere, Dimethylformamide, unlöslich oder sehr schwer löslich in in aliphatische Kohlenwasserstoffe und Wasser.

2 - Verfahren zur Herstellung der 3-Formylrifamycin SV-Derivaten mit der allgemeinen Formel II gemäss Anspruch 1 k e n n z e io h n e t d a d u r o h dass, das 3-Formylrifamycin 8V der Kondensation mit einem nuklpphilen, die Gruppe -NH2 enthaltendem Beaktionopartner, für die karboxylische Gruppe geeignet mit der allgemeinen Formel 1 -R (I) Welche ein Hydrazin mit der allgemeinen Formel III oder IV sein H2N - NH - CO - 2 (IV) wobei R¹ und R² die im Anspruch 1 erwöhnten Bedentungen haben oder selbständiger weise Wasserstoffatome Alkyl-Gruppen mit 1...20 Kohlenstoffatome, Fengl - oder Benzyl-Gruppen sind, die arylische Gruppe können durch niedere Alkyl-, Nitro-, Karboxy-, Sulfonyl-Gruppen oder Halogenatome substituirt werden, oder B1 und B2 können mit dem stickatoffatom zusammen, mit welchem sie gebunden sind, einer Heteroring mit 5 oder 6 Glieder mit 1 oder 2 Stickstoffatome bilden, eventuell (mit Fenyl-, Benzyl - oder, niedere Alkylgruppen substituirt; wobei 2 die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen hat oder ein Fenylradikal ist eventuell mit Halogen, Nitro-, Hydroxy - oder Amino-Gruppen substituiert ist, ein Fenylalkylradikal ist, ein Alkylradikal mit 1 ... 5 Kohlenstoffatome, eventuell mit Zyan-, Amino-, Hydroxy-, Karbonyl-, Fenyl-, oder Hydroxyfenyl-Gruppemn substituiest; oder kann eine Jydroxylamine -0- mit der allgemeinen Formel V substituiert sein: H2N - O - R5 (V) wobei R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1...20 Kohlenstoffatome ist, eventuell mit Fenyl, Karboxy-m, Dialkylamino-Gruppen order Halegen substituiert, oder ein Alkenyl-radikal mit 2 ... 20 Kohlenstoffatome ist.

3 - Verfahren gemaß Anspruch 2, k e n n z e i o h n e t d a d u r o h dass das 3-Formylrifamycin 8V in Kristallform unmittelbar in das Reaktionsmedium welches den nukleophylen Reaktionspartner mit -NH2-Gruppe, für die Karbonylische Grueppe geeignet enthaltet oder das 3-Formylrifamycin 8V in Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen in starken Koenzentrationen gelöst wird, oder im Lösungsmittel aufgeschwemmt wird nach welchen die Lösung mit dem nukleophylen Reaktionspartner zugegeben wird; als llealctionmedium wenden Lösungsmittel der niederen aliphatischen Alkohol Klasse mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome verwendet vorzüglich Athylalkohol, selbst oder mit halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstaff mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome, vorzüglich Dichlormethan und in einigen Fallen Wasser bis zu 10 Prozent vom Volumen des benlitzten Lösungsmittel - Medium in welchem sehr hohe Konzentrationen der Reaktionspartner erreicht werden; des nukleophyle Reaktionspartner in einen Verhältnis von 1,05 - 1,25 mol gegenüber 1 mol 3-Formylrifamycin SV genommen wird1; der Kondensationsvorgang bei Temperaturen zwischen 5°C und des Rücklauftemperatur des Lösungsmittel bei zur gänzlichen Kondensation, der 3-Formylrifamycin SV gesteuert wiral; der nukleophole Reaktionspartner hann auoh in Salzform verwendet werden in welchem Fall ein organisches alkali in etwa Stöchiometrischer Menge zugegeben wird, die Trennung der Reaktionsprodukte wird nach Fällung dieser aus den verwendeten Lösungsmittelsystem, eventuell nach teilweiser Ausscheidung eines Anteils und/oder durch Wasser zugabe erzielt.