DE1770579A1 - Verfahren zur Herstellung von Rifamycin - Google Patents

Description

Verfahren, zur Herstellung von Rifamycin

Aus der französischen Patentschrift 1.457.435 ist eine neue Klasse von 3-Formylrifamycin SV-Derivaten bekannt, die der Formel .

^C22^H36^O5

er 0

entspricht. In dieser Formel bedeutet R Sauerstoff, H(OH), Dialkoxy Imino, substituiertes Imino_A Hydrazono oder substituiertes Hydrazono. In der genannten französischen Patentschrift ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate durch milde Oxidation von 3-Amino-methyl-derivaten des Rifamycins SV beschrieben, wobei man das 3-Formylrifamycin SV erhält, welches durch Behandlung mit einem aliphatischen, aro-e matischen oder heterocyclischen primären Amin oder Hydroxylamin, Hydrazin oder substituierten Hydrazin in die Verbindungen mit der oben genannten Formel umgewandelt wird, in welcher

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ORIGINAL INSPECTED

R Imino oder substituiertes Imino, Hydrazono oder substituiertes Hydrazono bedeutet.

Obwohl das in der französischen Patentschrift 1.457.^35 beschriebene Verfahren eine brauchbare industrielle Methode für die Herstellung der Verbindungen darstellt, wurde jetzt gefunden, daß zur Herstellung der Verbindungen der vorstehend angebenen Formel, in denen R Sauerstoff, einen substituierten Aminorest, einen Hydrazono- oder substituierten Hydrazonorest bedeutet, ein einfacheres Verfahren zur Verfügung steht; dieses einfachere Verfahren ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Gemäß dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Rifamycin S oder ein Rifamycin SV mit 1 bis 4 molaren Mengen Formaldehyd und eines primären Amins, ggf. nach vorheriger Bildung eines Aldimins, in Gegenwart eines Oberschusses desselben primären Amins in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur wjz.isch.en Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines Oxidationsmittels umgesetzt. Obwohl an sich ein große Zahl verschiedener Oxidationsmittel benutzt werden kann, hat sich gezeigt, daß Mangandioxyd, atmosphärischer Sauerstoff und andere als Oxidationsmittel wirken, wenn Rifamycin S mit Chinonstruktur als Ausgangsmaterial gewählt wird. In diesem Fall erhöht die Zugabe eines weiteren Oxidationsmittels die Reaktionsgeschwindigkeit und die Vervollständigung der Reaktion. Die Dauer der Reaktion hängt von der gewählten Temperatur ab; je niedriger die Temperatur gewählt wird, desto länger ist die Reaktionszeit, Im allgemeinen erreicht man in einer Behandlungszeit von 3 bis 72 Stunden die besten Ergebnisse*

Zu den Aminen, die für die Kondensation benutzt werden können, gehören u.a.: t-Butylamin, t-Octylamin, Neopentyldimethylcarbinylamin, Isoheptyldiäthylcarbinylamin, Octyläthylpropylcarbinylamin, «x-cMDtimethylbenzylamin, 1,8-Diamino-ρ-mentnan, 1-Methy1-1-aminocyclohexan, 2,5~Diamino-2,5-dimehfcylhexan.

Das Reaktionsgemisch wird nach Entfernung des überschüssigen

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Oxidationsmittels in ein inertes organisches Lösungsmittel gegossen, welches mit Wasser nicht mischbar ist; danach gibt man Wasser zu und stellt den pH-Wert auf etwa 7 ein. Anschließend wird die wässrige Schicht abgetrennt, die or- . ganische Schicht getrocknet und mit der 2molaren Mengerf eines substituierten oder nicht substituierten Hydrazins behandelt. Das Hydrazonoderivat des 3-Formylrifamycins SV wird in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten, und zwar in Form des Salzes mit dem als Ausgangsmaterial benutzten primären Amin; aus dem Salz kann die Verbindung in bekannter Weise freigesetzt werden.

Falls erwünscht, ist es möglich, im Verlaufe des Verfahrens

einige der als Zwischenprodukte auftretenden Verbindungen isolieren. Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt des ausgewählten Rifamycins mit Formaldehyd und dem primären Amin, welches in Gegenwart des Oxidationsmittels gewonnen wird, am Ende der intermediären Umsetzung, d.h. vor der Behandlung mit Hydrazin, isoliert werden, indem man das organische Lösungsmittel bis zur Trockne abdampft und den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Dieses Zwischenprodukt , welches in der Chinonform vorliegt, kann din die Hydrochinonform umgewandelt werden, indem man mit Ascorbinsäure behandelt. Aus der Hydrochinonform erhält man bei Behandlung mit eiejnr etwa äquimolekularen Menge eines substituierten oder nicht substituierten Hydrazins das bereits erwähnte Endprodukt auf einem etwa direkteren Weg.Andererseits ist es auch möglidch, die Hydrochinonform mit Säure zu 3-Formylrifamycin SV zu hydrolysieren; diese-Verbindung ist als Zwischenprodukt für die Herstellung der Endverbindungbekannt.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 13 g Rifamycin S, 6,05 ml t-Butylamin, 3,1 ml 39£igem wässrigen Formaldehyd, J₃^ g Mangandioxyd und 130 ml Tetrahydrofuran wird 16 Stunden auf 45-5O°C erhitzt. Nach Abfiltaieren der festen Substanz wird das Filtrat in 350 ml Äthylacetat und l80ml Wasser gegossen; der pH-Wert wird auf ^: etwa 7,0 eingestellt, indem verdünnte Schwefelsäure zusetzt. Die organische Schicht wird ^getrennt, gewaschen, getrocknet

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und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Man setzt eine Menge von 4,3 g l-Amino-4-methyl-piperazin zu und stellt die Mischung zwei Stunden bei Raumtemperatur ah. Bei Verdünnung mit Petroläther fällt das t-Butylaminsalz aus, aus welchem in üblicher bekannter Weise das 3-(4-Methyl-1-piperazinylaminomethyl)-rifamycin SV in praktisch quantitativer Ausbeute isoliert werden kann. F.: 183-188°G (unter Zersetzung).

Aus der wie beschrieben erhaltenen Äthylacetatlösung kann vor Zugabe des l-Amino-4-methyl-piperazins das 3-t-Butyliminomethyl-rifamycin S in praktisch quantitativer Auäeute isoliert werden. Die Verbindung weist folgende.Teilformel auf:

CH=NC(CH₃)

Die Verbindung zersetzt sich nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Aceton zwischen

150 und 170⁰C. Die Mikroanalysedaten entsprechen der vorige
stehend angebenen Formel. max 555 mu, 10.500 (in Methanol, welches 155 Ascorbinsäure enthält). Die polarographische Analyse zeigt eine Reduktionswelle mit E^ = -0,10 in einer 1:1 Mischung aus Methanol und Acetatpuffer mit einem pH-Wert von 5,4. pK= y,6 (0,1 η NaOH in Methylcellulose: Wasser 4:1).

Beispiel 2

Nach Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und nach Entfernung der festen Substanz durch Abfiltrieren wird eine Lösung von 13 g Ascorbinsäure in 65 ml 8j6iger (Gewicht/Volumen) wässriger Schwefelsäure zu dem Filtrat gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei bis 50°C stehen und gießt dann in 350 ml Äthylacetat und 120 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt und bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Durch Zugabe einer

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etwa äquimolekularen Menge l-Amino-4-methyl-piperazin wird rasch ein Niederschlag von 3-(4-Methyl-l-piperazinyliminomethy 1)-rifamycin SV gewonnen.

Beispiel 3

Die Herstellung erfolgt wie in den vorstehenden Beispielen, man verwendet jedoch anstelle von t-Butylamin 9,5 ml t-Octylamin und erhitzt 36 Stunden.

Beispiel 4

Eine Mischä^aus 10 g Rifamycin S, 3,7 g Schiff'scher Base, die durch Kondensation äquimolekularer Mengen t-Butylamin mit Formaldehyd gewonnen wurde, 1,1 g t-Butylamin, 5j5g Mangandioxyd und 100 ml Tetrahydrofuran wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren der festen Substanz wird wie in den Beispielen 1 oder 2 angegeben weiter gearbeitet. Die Ausbeute an 3-(ty-Methyl-l-piperazinyiiminomethyl)-rifamycin SV ist praktisch quantitativ.

BeispejLl 5

Man arbeit wieder wie in Beispejil 2 angegeben; das Reaktionsgemisch wird jedoch eingeengt, bis das 3-Formylrifamycin SV auszukristallisieren beginnt, und niclrtyfrn Äthylacetat und Wasser gegossen.

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Claims (4)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Formy!rifamycin SV-Derivaten der Formel

C₂₂H₃₆O₅

CH=R¹

in welcher R¹ einen Hydrazono- oder substituierten Hydrazonorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin S oder Rifamycin SV mit 1 bis 4 molaren Mengen an a) Formaldehyd und einem primären Amin oder b) dem Aldiminoderivat aus äquimolekularen Mengen Formaldehyd und einem primären Amin in Gegenwart eines Überschusses des gleichen primären Amins in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines Oxidationsmittels 3 bis 72 Stunden umsetzt, das so gewonnene Rohprodukt in einem inerten organischen Lösungsmittel löst und die Lösung mit etwa der 2molaren Menge eines substituierten oder nicht substituierten Hydrazins behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial Rifamycin S verwendet und als Produkt 3-(¹I-Methyl-l-piperazinyliminomethyl)-rifamycin SV gewinnt.

3. Verfahren zur HersteLlung eines für die Gewinnung von 3-Formylrifamycin SV-Derivaten geeigneten Zwischenproduktes, welches eine der beiden Teilstrukturen

CH=NR

t I

OH

CH=NR"

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aufweist, in welchen =NR'' ein von einem primären Amin abgeleiteter Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin S oder Rifamycin SV mit 1-4 molaren Mengen eines Mittels, welches a) aus Formaldehyd und einem primären Amin in äquimolekularen Mengen oder b) einem Aldimino/derivat aus Formaldehyd und einem primären Amin besteht, in Gegenwart eines Überschusses des gleich? primären Amins in einem LösungsmiÖtel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines OxidationsT mittels drei bis 72 Stunden behandelt, so daß eine Verbindung der Formel I erhalten wird, die durch Behandlung mit Ascorbinsäure in eine Verbindung der Formel II umgewandelt werden kann.

4.Verfahren zur Herstellung von 3-Formylrifamycin SV, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 3 der Säurehydrolyse unterwirft.

Für

Lepetit S.P.A., Gruppo per la Ricerca Scientifica e la Produzione Chimica Farmaceutica

Mailand /Italien

(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt

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