DE532535C - Verfahren zur Darstellung von Lobelia-Alkaloiden - Google Patents

Description

• Verfabren zur Darstellung von Lobelia-Alkaloiden Bisher hat man die als spezifische Erregungsmittel des Atemzentrums therapeutisch wertvollen Lobelia-Alkaloide durch Extraktion aus den Lobeliapflanzen gewonnen, wobei gleichzeitig erhebliche Mengen von unwirksamen oder wenig wirksamen und infolgedessen bisher nicht verwendbaren Nebenalkaloiden anfallen.
• Es wurde nun gefunden, daß man das in den Lobelinmutterlaugen in beträchtlichen Mengen vorkommende, wenig oder nicht wirksame Lobelanidin durch Oxydation in die wertvollen Alkaloide Lobelin und: Lobelan.in überführen kann. Auf Grund vorstehender Tatsachen weitergeführte Untersuchungen haben dann zu dem Ergebnis geführt, daß die L obelia-Alkaloide als Abkömmlinge des. Piperidins zu betrachten sind, was insofern überraschend ist, als man bisher der Meinung war, daß die beiden Sauerstoffatome im Lobelanin in Gestalt innerer Äthergruppen vorliegen (vgl. Annälen, 444, [I9251 S: 4I).
• Nach den bisherigen Feststellungen kommen dem Lobelanidin, dem Lobelanin und dem Lobelin die folgenden Konstitutionsformeln zu: Man kann demnach durch Oxydation des Dialkohols Lobelanidin, z. B. des unter den Nebenalkaloiden des Lobelins sich vorfindenden natürlichen Lobelanidin6 zu Lobelin und durch Oxydation von Lobelanidin bzw. Lobelin zu dem entsprechenden Diketon, dem Lobelanin, gelangen, während man andererseits Lobelanin und Lobelin durch Hydrieren in Lobelanidin überführen kann.
• Die Oxydation kann mit Hilfe üblicher Oxydationsmittel, z. B. Permarnganat .oder Braunstein, in verdünnter schwefelsaurer Lösung, oder Chromsäure in Eisessiglösung, durchgeführt werden. Je nach der Natur, der Menge und der Art der Anwendung des Oxydationsmittels kann man die Umsetzung im Sinne der Bildung von Monoketon oder Diketon beeinflussen, z. B. derart, daß man als Hauptprodukt Lobelin neben mehr oder weniger Lobelanin erhält. Beabsichtigt man z. B. ausschließlich Lobelanin herzustellen, so verwendet man z. B. das Oxydationsmittel in der für die Durchführung des Prozesses theoretisch notwendigen . oder dieses - Maß überschreitenden Menge. Will man dagegen vorzugsweise Lobelin erhalten, so empfiehlt es sich, z. B. bei Anwendung von Braunstein und Schwefelsäure, unter vorsichtigem Arbeiten eine entsprechend geringere Menge des Oxydationsmittels anzuwenden.
• Nach einer Ausführungsform der Erfindung kann man z. B. auch derart arbeiten, daß man das neben Lobelin anfallende Diketon, z. B. Lobelanin, durch Hydrierung, z. B. katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, wieder in Lobelanidin zurückverwandelt und dieses durch erneute Oxydation in das gewÜnscWte Produkt, z. B. Lobelin, überführt. Beispiele i. io g Lobelanidin werden in 5oo ccm 55 °/oiger Schwefelsäure gelöst und in der Kälte mit einer wässerigen Lösung von etwas mehr als der theoretisch notwendigen Menge Kaliumpermanganat versetzt. Nach sechsstündigem Stehen macht man alkalisch, filtriert vom ausgeschiedenen Braunstein ab und äthert die Lösung aus. Aus dem getrockneten eingeengten Äther erhält man 3 g unverändertes Lobelanidin zurück. Nach weiterem Einengen kristallisieren 4 bis 5 g fast völlig reines d, 1-Lobelin in charakteristischen Warzen vom Schmelzpunkt ioq. bis io6° aus. Die Mutterlaugen werden völlig eingedampft; der ölige Rückstand wird in Aceton aufgenommen und mit konzentrierter Salpetersäure neutralisiert. Man erhält noch eine geringe Menge Lobelaninnitrat, welches durch Hydrierung wieder in Lobelanidin übergeführt und zusammen mit dem unverändert gebliebenen Lobelanidin zu einem neuen Ansatz verwendet werden kann.
• 2. Günstiger als mit Permanganat arbeitet man bei der halbseitigen Oxydation des Lobelanidins mit frisch gefälltem Braunstein.
• 5 g Lobelanidin werden unter Rühren in 5oo ccm einer etwa 5 °/oigen Schwefelsäure gelöst und mit 1,4 g (berechnet 1,28 g) frisch gefälltem Braunstein versetzt. Nach etwa q. bis 5 Stunden wird die kräftig gerührte Lösung wasserhell. Man macht mit Natronlauge alkalisch, nimmt die Base- in Chloroform auf, dampft die getrocknete Chloroformlösung ein und kocht den Rückstand mit Äther aus. 1,5g Lobelanidin bleiben vom Äther ungelöst in Pulverform zurück. Die ätherische Lösung wird eingeengt und liefert i,8g Rohlobelidin (d, 1-Lobelin) vom Schmelzpunkt 104 bis iio° (daraus sind etwa 8o reines Lobelidin gewinnbar). Die restliche Base im Gewichte von 1,5 g wird als Hydrochlorid zu Lobelanin aufgearbeitet. Somit geht von dem eingesetzten Ausgangsstoff nichts verlören.
• 3. 2o g Lobelanidin werden in i5o ccm Eisessig gelöst und mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von 2o g Chromsäure oder der entsprechenden Menge Bichromat versetzt; man erwärmt % Stunden auf dem Wasserbade auf etwa 8o bis 9o°, wobei der braune Farbton in Grün umschlägt. Hierauf wird der Eisessig im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wassergelöst, ammoniakalisch gemacht und ausgeäthert. Aus dem Ätherrückstand lassen sich in üblicher Weise 18 g Lobelaninhydrochlorid vom Schmelzpunkt 1g:3° abtrennen. Die .daraus hergestellte Base schmilzt bei 99°.
• q.. 2o g Lobelanidin werden in Zoo -ccm Salpetersäure vom spezifischen Gewicht 1,25 4 Stunden bei einer Temperatur von 4o° gehalten. Darauf versetzt man mit einer konzentrierten Lösung von Natriumnitrat, wobei 17g Lobelaninnitrat vom Schmelzpunkt i,6o° ausfallen. Aus den Mutterlaugen lassen sich durch Einengen noch weitere 3 g des Nitrats gewinnen. Das Nitrat ergibt Lobelanin vom Schmelzpunkt 99°.
• Schließlich wurde noch gefunden, daß man das d, 1-Lobelin (Lobelidin) mit Hilfe geeigneter optisch aktiver Säuren, wie z. B. Weinsäure, oder mit Hilfe von deren Salzen in seine optisch aktiven Komponenten zerlegen kann. Man kann z. B. Salze des d, 1-Lobelins mit neutralen weinsauren Salzen umsetzen, wobei ein je nach den Arbeitsbedingungen verschieden zusammengesetztes Gemisch von weinsauren Salzen des 1-Lobelins auskristallisiert. Durch wiederholtes Umkristallisieren dieser Salze und Ausscheidung der Base erhält man reines 1-Lobelin, während das d-Lobelin aus den Mutterlaugen gewonnen werden kann.
• 5. io g d, 1-Lobelinhydrochlorid werden in 2o ccm Wasser gelöst und mit der berechneten Menge von 6,2 g weinsaurem Natrium, gelöst in io ccm Wasser, versetzt. Es fällt ein helles 01 aus, das bald erstarrt, insbesondere beim Animpfen mit dem weinsauren Salz des 1-Lobelins. Beim Umkristallisieren erhält man nebeneinander lange, bei 70° schmelzende Nadeln, bestehend aus einem weinsauren Salz des 1-Lobelins, und vielflächige Kristallwarzen vom Schmelzpunkt i8o°, in welchen vermutlich 1-Lobelin-Natriumtartrat vorliegt. Aus beiden Salzen erhält man eine Base vom Schmelzpunkt 130 bis 131', welche 1-Lobelin darstellt. [4 D =-38a5° (-f- 1°). Aws den Mutterlaugen kann man das wesentlich leichter lösliche weinsaure Salz des d-Lobelins gewinnen.
• Das vorliegende Verfahren gestattet, wenig wirksames Lobelanidin, wie solches aus den Mutterlaugen der Lobelingewinnung aus den Lobeliapflanzen gewonnen werden kann, in therapeutisch wertvolle Produkte, wie Lobelanin und Lobelin, sowie Lobelanin auf .dem Wege über Lobelanidin in Lobelin überzuführen. Es bedeutet somit einen wertvollen Fortschritt auf dem Wege der Synthese des d, 1-Lobelins sowie seiner optisch aktiven Komponenten.

Claims (5)

1. PATENTANSPRÜCFIE; I. Verfahren zur Darstellung von Lobelia-Alkaloiden, dadurch gekennzeichnet, daß man therapeutisch wenig wirksames, z. B. durch Extraktion aus Lobeliapflanzen gewonnenes Lobelanidin mit Oxydationsmitteln, z. B. Permanganat, behandelt und sodann aus dem Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Abscheidung von unverändert gebliebenem Lobelanidin, das gebildete wirksame d, 1-Lobelin (Lobelidin) nach üblichen Methoden von dem gleichzeitig entstandenen Lobelanin trennt, worauf man gegebenenfalls das erhaltene d, 1-Lobelin noch nach üblichen Methoden in seine optisch aktiven Komponenten zerlegen kann.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Lobelanidin gemäß Anspruch i der Behandlung mit Oxydationsmitteln unterwirft, nach Abtrennung des gebildeten d, 1-Lobelins aus dem Reaktionsgemisch das gleichzeitig gebildete Lobelanin durch Hydrierung in Lobelanidin zurückverwandelt und schließlich das so erhaltene L obelanidin einer erneuten Behandlung im Sinne. des Anspruchs i unterzieht.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß zur möglichst weitgehenden Überführung des Lobelanidins in Lobelanin die Anwendung des Oxydationsmittels in einer mindestens etwa 2 Mol. Sauerstoff auf i Mol. Lobelanidin entsprechenden Menge erfolgt.
4. 4. Verfahren zur Darstellung von d, 1-Lobelin nach Ansprüchen i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks vorzugsweiser Darstellung von d, 1-Lobelin das Oxydationsmittel in theoretischer Menge oder in einer dieses Maß nicht wesentlich unter- oder überschreitenden Menge verwendet.
5. 5. Verfahren zur Darstellung von d-und 1-Lobelin, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Ansprüchen i bis q. hergestelltes d, 1-Lobelin (Lobelidin) oder dessen Salze mit Hilfe von optisch aktiven Säuren, wie z. B. Weinsäure oder deren Salzen, in Salze überführt, die einer fraktionierten Kristallisation unterworfen werden können.