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Verfabren zur Darstellung von Lobelia-Alkaloiden Bisher hat man die
als spezifische Erregungsmittel des Atemzentrums therapeutisch wertvollen Lobelia-Alkaloide
durch Extraktion aus den Lobeliapflanzen gewonnen, wobei gleichzeitig erhebliche
Mengen von unwirksamen oder wenig wirksamen und infolgedessen bisher nicht verwendbaren
Nebenalkaloiden anfallen.
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Es wurde nun gefunden, daß man das in den Lobelinmutterlaugen in beträchtlichen
Mengen vorkommende, wenig oder nicht wirksame Lobelanidin durch Oxydation in die
wertvollen Alkaloide Lobelin und: Lobelan.in überführen kann. Auf Grund vorstehender
Tatsachen weitergeführte Untersuchungen haben dann zu dem Ergebnis geführt, daß
die L obelia-Alkaloide als Abkömmlinge des. Piperidins zu betrachten sind, was insofern
überraschend ist, als man bisher der Meinung war, daß die beiden Sauerstoffatome
im Lobelanin in Gestalt innerer Äthergruppen vorliegen (vgl. Annälen, 444, [I9251
S: 4I).
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Nach den bisherigen Feststellungen kommen dem Lobelanidin, dem Lobelanin
und dem Lobelin die folgenden Konstitutionsformeln zu:
Man kann demnach durch Oxydation des Dialkohols Lobelanidin, z. B. des unter den
Nebenalkaloiden des Lobelins sich vorfindenden natürlichen Lobelanidin6 zu Lobelin
und durch Oxydation von Lobelanidin bzw. Lobelin zu dem entsprechenden Diketon,
dem Lobelanin, gelangen, während man andererseits Lobelanin und Lobelin durch Hydrieren
in Lobelanidin überführen kann.
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Die Oxydation kann mit Hilfe üblicher Oxydationsmittel, z. B. Permarnganat
.oder Braunstein, in verdünnter schwefelsaurer Lösung, oder Chromsäure in Eisessiglösung,
durchgeführt werden. Je nach der Natur, der Menge und der Art der Anwendung des
Oxydationsmittels kann man die Umsetzung im Sinne der Bildung von Monoketon oder
Diketon beeinflussen, z. B. derart, daß man als Hauptprodukt Lobelin neben mehr
oder weniger Lobelanin erhält. Beabsichtigt man z. B. ausschließlich Lobelanin herzustellen,
so verwendet man z. B. das Oxydationsmittel in der für die Durchführung des Prozesses
theoretisch notwendigen . oder dieses - Maß überschreitenden Menge. Will man dagegen
vorzugsweise Lobelin erhalten, so empfiehlt es sich, z. B. bei Anwendung von Braunstein
und Schwefelsäure, unter vorsichtigem Arbeiten eine entsprechend geringere Menge
des Oxydationsmittels anzuwenden.
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Nach einer Ausführungsform der Erfindung kann man z. B. auch derart
arbeiten, daß man das neben Lobelin anfallende Diketon, z. B. Lobelanin, durch Hydrierung,
z. B. katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, wieder in Lobelanidin zurückverwandelt
und dieses durch erneute Oxydation in das gewÜnscWte Produkt, z. B. Lobelin, überführt.
Beispiele i. io g Lobelanidin werden in 5oo ccm 55 °/oiger Schwefelsäure gelöst
und in der Kälte mit einer wässerigen Lösung von etwas mehr als der theoretisch
notwendigen Menge Kaliumpermanganat versetzt. Nach sechsstündigem Stehen macht man
alkalisch, filtriert vom ausgeschiedenen Braunstein ab und äthert die Lösung aus.
Aus dem getrockneten eingeengten Äther erhält man 3 g unverändertes Lobelanidin
zurück. Nach weiterem Einengen kristallisieren 4 bis 5 g fast völlig reines d, 1-Lobelin
in charakteristischen Warzen vom Schmelzpunkt ioq. bis io6° aus. Die Mutterlaugen
werden völlig eingedampft; der ölige Rückstand wird in Aceton aufgenommen und mit
konzentrierter Salpetersäure neutralisiert. Man erhält noch eine geringe Menge Lobelaninnitrat,
welches durch Hydrierung wieder in Lobelanidin übergeführt und zusammen mit dem
unverändert gebliebenen Lobelanidin zu einem neuen Ansatz verwendet werden kann.
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2. Günstiger als mit Permanganat arbeitet man bei der halbseitigen
Oxydation des Lobelanidins mit frisch gefälltem Braunstein.
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5 g Lobelanidin werden unter Rühren in 5oo ccm einer etwa 5 °/oigen
Schwefelsäure gelöst und mit 1,4 g (berechnet 1,28 g) frisch gefälltem Braunstein
versetzt. Nach etwa q. bis 5 Stunden wird die kräftig gerührte Lösung wasserhell.
Man macht mit Natronlauge alkalisch, nimmt die Base- in Chloroform auf, dampft die
getrocknete Chloroformlösung ein und kocht den Rückstand mit Äther aus. 1,5g Lobelanidin
bleiben vom Äther ungelöst in Pulverform zurück. Die ätherische Lösung wird eingeengt
und liefert i,8g Rohlobelidin (d, 1-Lobelin) vom Schmelzpunkt 104 bis iio° (daraus
sind etwa 8o reines Lobelidin gewinnbar). Die restliche Base im Gewichte von 1,5
g wird als Hydrochlorid zu Lobelanin aufgearbeitet. Somit geht von dem eingesetzten
Ausgangsstoff nichts verlören.
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3. 2o g Lobelanidin werden in i5o ccm Eisessig gelöst und mit einer
konzentrierten wässerigen Lösung von 2o g Chromsäure oder der entsprechenden Menge
Bichromat versetzt; man erwärmt % Stunden auf dem Wasserbade auf etwa 8o bis 9o°,
wobei der braune Farbton in Grün umschlägt. Hierauf wird der Eisessig im Vakuum
abdestilliert, der Rückstand in Wassergelöst, ammoniakalisch gemacht und ausgeäthert.
Aus dem Ätherrückstand lassen sich in üblicher Weise 18 g Lobelaninhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 1g:3° abtrennen. Die .daraus hergestellte Base schmilzt bei 99°.
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q.. 2o g Lobelanidin werden in Zoo -ccm
Salpetersäure
vom spezifischen Gewicht 1,25
4 Stunden bei einer Temperatur von 4o° gehalten.
Darauf versetzt man mit einer konzentrierten Lösung von Natriumnitrat, wobei 17g
Lobelaninnitrat vom Schmelzpunkt i,6o° ausfallen. Aus den Mutterlaugen lassen sich
durch Einengen noch weitere 3 g des Nitrats gewinnen. Das Nitrat ergibt Lobelanin
vom Schmelzpunkt 99°.
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Schließlich wurde noch gefunden, daß man das d, 1-Lobelin (Lobelidin)
mit Hilfe geeigneter optisch aktiver Säuren, wie z. B. Weinsäure, oder mit Hilfe
von deren Salzen in seine optisch aktiven Komponenten zerlegen kann. Man kann z.
B. Salze des d, 1-Lobelins mit neutralen weinsauren Salzen umsetzen, wobei ein je
nach den Arbeitsbedingungen verschieden zusammengesetztes Gemisch von weinsauren
Salzen des 1-Lobelins auskristallisiert. Durch wiederholtes Umkristallisieren dieser
Salze und Ausscheidung der Base erhält man reines 1-Lobelin, während das d-Lobelin
aus den Mutterlaugen gewonnen werden kann.
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5. io g d, 1-Lobelinhydrochlorid werden in 2o ccm Wasser gelöst und
mit der berechneten Menge von 6,2 g weinsaurem Natrium, gelöst in io ccm Wasser,
versetzt. Es fällt ein helles 01 aus, das bald erstarrt, insbesondere beim Animpfen
mit dem weinsauren Salz des 1-Lobelins. Beim Umkristallisieren erhält man nebeneinander
lange, bei 70° schmelzende Nadeln, bestehend aus einem weinsauren Salz des 1-Lobelins,
und vielflächige Kristallwarzen vom Schmelzpunkt i8o°, in welchen vermutlich 1-Lobelin-Natriumtartrat
vorliegt. Aus beiden Salzen erhält man eine Base vom Schmelzpunkt 130 bis 131',
welche 1-Lobelin darstellt. [4 D =-38a5° (-f- 1°). Aws den Mutterlaugen kann man
das wesentlich leichter lösliche weinsaure Salz des d-Lobelins gewinnen.
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Das vorliegende Verfahren gestattet, wenig wirksames Lobelanidin,
wie solches aus den Mutterlaugen der Lobelingewinnung aus den Lobeliapflanzen gewonnen
werden kann, in therapeutisch wertvolle Produkte, wie Lobelanin und Lobelin, sowie
Lobelanin auf .dem Wege über Lobelanidin in Lobelin überzuführen. Es bedeutet somit
einen wertvollen Fortschritt auf dem Wege der Synthese des d, 1-Lobelins sowie seiner
optisch aktiven Komponenten.