DE301870C - - Google Patents

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DE301870C
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

KAISERLICHES
PATENTAMT.
Durch das Hauptpatent 286743, Klasse 12 p, ist ein Verfahren zur Darstellung von am Stickstoff entmethylierten Derivaten von Alkaloiden der Morphinreihe und deren Salzen geschützt, welches darin besteht, daß man die Alkaloide der Morphinreihe, deren Substitutionsprodukte oder hydrierte Abkömmlinge in Form ihrer durch Acidylierung der freien Hydroxylgruppen erhältlichen Derivate mit Bromcyan behandelt. Nach dem Verfahren des Zusatzpatentes 289273 gelangt Chlorcyan anstelle von Bromcyan zur Verwendung. .
Es wurde nun weiter gefunden, daß sich auch die Alkaloide der Cocain- und Atropingruppe bei der Einwirkung von Chlor- oder Bromcyan in am Stickstoff entmethylierte Derivate überführen lassen.
- Es ist zwar bereits bekannt, Nortropin (Tropigenin) durch Oxydation von Tropin mit Kaliumpermanganat in alkalischer Lösung (Berichte 29 [1896], S. 1579/80) herzustellen. Das vorliegende Verfahren weist demgegenüber einen neuen Weg zur Gewinnung dieser Verbindung. Währenddem aber bei der Behandlung des Tropins mit Kaliumpermanganat sich sirupöse, nicht weiter benutzbare Nebenprodukte der Oxydation in beträchtlichen Mengen bilden, welche die Ausbeute wesentlich beeinflussen (Berichte 29 [1896], S. 1580, 13. Zeile von oben), liefert das vorliegende Verfahren glatt das gewünschte Nortropin und das ebenfalls weiter verwertbare Acetyltropinbrommethylat in bester Ausbeute.
Die am Stickstoff entmethylierten Derivate von Alkaloiden der Cocain- und Atropingruppe stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Gewinnung therapeutisch wichtiger Verbindungen dar.
Beispiel 1.
100 Teile Cocain werden mit 30 Teilen Bromcyan, welches in 200 Teilen Chloroform gelöst ist, zwei Stunden auf dem Wasserbade erhitzt, das Chloroform wird zum größten Teil ab- "45 destilliert und mit Äther versetzt; es bildet sich ein weißer kristallinischer Niederschlag, der mit Wasser behandelt wird. Dabei geht das Brommethylat des Cocains in Lösung, während das Cyannorcocain selbst ungelöst bleibt. Das Produkt ist in kaltem Wasser unlöslich, in heißem Wasser etwas löslich, in
*) Früheres Zusatzpatent: 289273.
Äther unlöslich,' in Chloroform leicht löslich, in Alkohol in der Wärme leicht löslich. Es kristallisiert aus heißem Alkohol in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 125°.
Bei der Verseifung des Cyannorcocains mit
CH2-CH^-CH · COOCH3 konzentrierter Salzsäure erfolgt gleichzeitig Verseifung der Estergruppe, Abspaltung von Benzoesäure und Wasserabspaltung. Man gelangt also in einer Reaktion zum Anhydronorecgonin (Tropen-2-carbonsäure):
CH9 - CH - CH-COOH
CH2 - CH
N(CN) CH-O-CO-C6H5 I I
CH,
20 Teile Cyannorcocain werden mit 45 Teilen konzentrierter Salzsäure im Autoklaven sechs Stunden auf 120° erhitzt. Hierbei scheidet sich Benzoesäure aus. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbade zur Trockne eingedampft, dann mit absolutem Alkohol aufgenommen, vom gebildeten Ammoniumchlorid
ao abfiltriert und das salzsaure Anhydronorecgonin mit Äther gefällt. Das Produkt bildet kleine glänzende Kristalle vom Schmelzpunkt 256°; es ist in Wasser leicht löslich, in Alkohol leicht löslich, in Äther unlöslich. Das freie Anhydronorecgonin, in üblicher Weise durch Behandeln mit Silberoxyd hergestellt, enthält 62,6 Prozent Kohlenstoff, 7,54 Prozent Wasserstoff, 8,91 Prozent Stickstoff, was mit den theoretisch berechneten Werten annähernd übereinstimmt.
Be.ispiel 2.
Zu 10Teilen Anhydroecgoninäthylester (Liebermann, Berichte, Bd. 40 [1907], S. 3602) gibt man 6 Teile Bromcyan, beide in wenig Äther gelöst und läßt bei Zimmertemperatur stehen. Es scheidet sich das als Nebenprodukt entstehende Brommethylat des Anhydroecgoninesters ab. Um den gebildeten Cyannoranhydroecgoninester möglichst vollständig in Lösung zu bringen, wird Äther hinzugefügt und dann nitriert. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und nachher so lange mit Wasser geschüttelt, bis das Waschwasser nicht mehr sauer reagiert. Nun wird der Äther abdestilliert; der Rückstand, ein unter Zersetzung siedendes öl, wird mit 20 Teilen konzentrierter .Salzsäure unter Druck sechs Stunden auf 120° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird auf dem Wasserbade bis zur Trockne eingedampft, mit Alkohol aufgenommen und vom gebildeten Ammoniumchlorid abfiltriert. Zur Gewinnung des Chlorhydrates wird die alkoholische Lösung mit Äther gefällt. Das sich abscheidende Produkt erwies sich als Anhydronorecgoninchlorhydrat mit den gleichen Eigenschaften, wie das in Beispiel 2 beschriebene, aus Cyannorcocain dargestellte Produkt.
Beispiel 3.
50 Teile Cocain werden in 100 Teilen Chloroform gelöst. In diese Lösung werden 12 Teile NH CH
CH2 - CH - CH.
Chlorcyan eingeleitet; dann wird auf dem Wasserbade eine Stunde auf 55 bis 60 ° erwärmt. Die Gewinnung des Cyannorcocains und seine Verseifung zum Anhydronorecgonin wird in gleicher Weise durchgeführt, wie in Beispiel 1.
Beispiel 4. go
8 Teile Acetyltropin, hergestellt durch Kochen von Tropin mit Essigsäureanhydrid (vgl. Merck's Jahresbericht für 1894, ausgegeben Januar 1895, Seite 7), werden in 25 Teilen Chloroform gelöst und in die Lösung unter Wasserkühlung 10 Teile Bromcyan eingetragen. Sodann wird während zwei Stunden auf 65 ° erwärmt und hierauf das Chloroform abdestilliert. Es bleibt ein öliger Rückstand zurück, der mit Äther ausgezogen wird.' Die äthe- go rische Lösung enthält neben dem Acetylcyannortropin noch geringe Mengen von Acetyltropinbrommethylat. Dieses wird durch Zufügen von mehr Äther ausgefällt, worauf die ätherische Lösung abgegossen wird. Der in Äther nicht gelöste Teil des Chloroformrückstandes wird in Wasser gelöst und die Lösung wiederholt mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherlösungen werden getrocknet. Beim Abdampfen des Äthers bleibt eine init einem Öl durchsetzte Kristallmasse zurück, die mit Äther angerührt und abgesaugt wird. Auf dem Filter gewinnt man auf diese Weise reines Acetylcyannortropin vom Schmelzpunkt 96°. Dieses ist in Wasser unlöslich; Äther, Alkohol und Chloroform lösen es leicht.
Zur Gewinnung des Nortropine werden 2 Teile Acetylcyannortropin mit 5 Teilen konzentrierter Salzsäure übergössen, wobei unter leichter Erwärmung rasch Lösung . eintritt. Nachdem sich alles gelöst hat, setzt man so viel Wasser hinzu, daß eine ioprozentige Säure entsteht, erhitzt vier Stunden' am Rückflußkühler zum Sieden, dampft sodann im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand mit absolutem Alkohol auf, filtriert vom gebildeten ungelösten Ammoniumchlorid ab und wiederholt diese Maßnahme noch ein bis zwei Mal. Aus dem so erhaltenen salzsauren Nortropin können die Base oder andere Salze, z. B. das schön kristallisierende Goldsalz, in bekannter Weise gewonnen werden. Die Beobachtungen
über die Eigenschaften der Base sowie ihrer Salze stimmen mit den Angaben von Merling · (Liebigs Annalen 216 [1883], S. 343/346) überein. ·

Claims (1)

  1. Patent-Anspruch:
    Abänderung des durch Patent 286743 und dessen Zusatz 289273 geschützten Verfahrens, darin bestehend, daß man zwecks Darstellung von am Stickstoff entmethylierten Derivaten von Alkaloiden der Cocain- und Atropingruppe, ihrer Derivate und Salze, an Stelle von Alkaloiden der Morphinreihe hier Alkaloide der Cocain- oder Atropingruppe bzw. deren Salze oder Derivate mit Halogencyan in die entsprechenden Norcyan verbindungen überführt und diese verseift.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1272467A1 (de) * 2000-04-06 2003-01-08 Merck Frosst Canada Inc. Kathepsin-zystein-proteasenhemmer

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1272467A1 (de) * 2000-04-06 2003-01-08 Merck Frosst Canada Inc. Kathepsin-zystein-proteasenhemmer
EP1272467A4 (de) * 2000-04-06 2003-05-07 Merck Frosst Canada Inc Kathepsin-zystein-proteasenhemmer
US6835727B2 (en) 2000-04-06 2004-12-28 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors

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