DE1545903A1 - Verfahren zur Herstellung eines Esters der beta-Pyridincarbonsaeure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Esters der beta-Pyridincarbonsaeure

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DE1545903A1
DE1545903A1 DE19651545903 DE1545903A DE1545903A1 DE 1545903 A1 DE1545903 A1 DE 1545903A1 DE 19651545903 DE19651545903 DE 19651545903 DE 1545903 A DE1545903 A DE 1545903A DE 1545903 A1 DE1545903 A1 DE 1545903A1
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Germany
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nicotinic acid
chloride
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ester
nicotinoylcholine
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DE19651545903
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Eduard Imhoff
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Globopharm AG
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Globopharm AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
    • B29C39/003—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor characterised by the choice of material
    • B29C39/006—Monomers or prepolymers

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Dr. Richard Gl a we DipL-lng. Klaus Delfs Patentanwälte
Dr. Expl.
Globopharm AG., Küanacht-Zürich (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung eines Esters der β-Pyridinearbonsäure
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstel-' lung der Verbindung O-tficotinoylcholinchlorid resp. dessen Hydrochlorid der Formel
COOCH2QH2 - N(CH3J3 Cl ®
(HCl)
eines Esters der ß-Pyridincarbonsäurec
909848/1366 BAD
Die vasodilatierende Wirkung der freien ß-Pyridincarbonsäure ist nur von kurzer Dauer. Durch Veresterung gelingt es einerseits die Wirkung zu protrahieren; anderseits wird dadurch die Wasserlöslichkeit in den meisten Fällen verschlechtert, waa sich für die Verwendbarkeit solcher Verbindungen in Form wässriger Injektionslösungen nachteilig auswirkt. Die Verbindung O-Nieotinoylcholinchlorid ist jedoch gut wasserlöslich.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindung O-Nicotinoylcholinchlorid resp. dessen Hydrochlorid zeichnet sich dadurch aus, dass man funlctionelle Nicotinsäureester mit Trimethylamin resp. Methylhalogenid umsetzt, oder dass man Nicotinsäure bzw. deren funktioneile Derivate - in Gegenwart wasserentziehender Mittel bzw. in Gegenwart von speziellen Lösungsmitteln mit Cholinchlorid behandelt.
Als funktioneile Nicotinsäureester werden erwähnt: die Nicotinsäure-ß-Halogenaethylester einerseits und der Nicotinsäure-NjN-Dimethylaminoaethylester andererseits.
Als funktioneile Derivate der Nicotinsäure seien genannt: Nicotinsäureanhydrid und insbesondere
909848/1366 , bad
15Λ5903
die Hicotinsäurehalogenide - auch in Form ihrer halogenwasserstoffsauren Salze, Zweckmässig wird als Lösungsmittel eine tertiäre Base, z.B. Pyridin, oder Dimethylformamid verwendet, während als wasserentziehendes Mittel vorzugsweise Phosphoroxychlorid Anwendung findet.
Beispiel 1:
TM von den Nicotinsäure-ß-Halogenaethylestern zu O-Hicotinoylcholinhalogeniden zu gelangen, setzt man die Hieotinsäure-ß-Halogenaethylester mit Trimethylywnin um. Am befriedigendsten verläuft die Anlagerung von Triraethylamin an den Nicotinsäure-ß-Jodaethylester, welcher mit - aus in Aceton und Methylaethylketon gelöstem Natriumjodid - aus dem Nicotinsäureß-Chloraethylester in guter Ausbeute erhalten wird. 4 g (14 mMol) Nicotinsäure-ß-Jodaethylester, in 10 ml absolutem Aceton gelöst, wird mit Trimethylamin in Uebersehuss (51 mMol) versetzt. Nach ca. 30 Minuten beginnt sich das O-Nicotinoylcholinjodid abzuscheiden, das nach Filtration und zweimaliger Umkristalli-
o sation aus Aethanol einen Schmelzpunkt von 199-200 C
aufweist.
1 g (3 mHol) O-Nicotinoylcholinjodid wird in 20 ml
BAD OfCm-l'l. 909848/1366
Wasser-Methanolgemisch 1:1 gelöst und mit 2,2 g (l5mMol) frisch gefälltem und gewaschenem'Silberchlorid versetzt» Nach einigen Tagen Schütteln bei Zimmertemperatur wird vom ausgeschiedenen Silberjodid filtriert und die Lösung eingedampft. Fach, zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol-Aether schmilzt das erhaltene O-Mcotinoylcholinchlorid bei 205 bis 2060C.
Beispiel 2;
Vom Nicotinsäure-NjN-Dimethylaminoaethylester kann man mittels Methylchlorid direkt zum O-Nicotinoylcholinchlorid gelangen; oder mit Kethylbromid zum O-Nicotinoylcholinbromid. Zweckmässiger ist jedoch die Umsetzung mit Methyljodid, welch letztere beinahe quantitativ verläuft und das O-Nicotinoylcholinjodid ergibt.
Nicotinsäure-Nyli-Dimethylaminoaethylester - in Aether gelöst - wird vorsichtig mit einer äquivalenten Menge Methyljodid versetzt. Nach kurzer Zeit beginnt das sich bildende O-Hicotinoylcholinjpdid auszukristallisieren. Die Reaktion ist nach zwei Stunden beendet; nach Filtration und dreimaligem Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt das erhaltene Ö-Nicotinoylcholinjodid ebenfalls bei 199 bis 2000C. Die durchschnittliche Ausbeute beträgt 96 9&. '—-—^
BAD
909848/tut
Die Umsetzung des O-Nipotinoylcholinjodids zum O-Nicotinoylcholinchlorid erfolgt wie unter Beispiel 1 angeführt.
Beispiel 5:
Aequivalente Mengen von Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid, Cholinchlorid und Pyridin werden unter kräftigem Rühren solange auf maximal HO0C erhitzt, bis das Reaktionsprodukt zu einer homogenen Masse schmilzt.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit absolutem Aethanol behandelt, in welch letzterem das Hydrochlorid der Verbindung unlöslich ist. Der Rückstand wird aus verdünntem Aethanol - eventuell unter Zusatz von Aktivkohle zur Entfärbung - umkristallisiert. O-Nicotinoylcholinchlorid-Hydrοchlorid schmilzt bei 213 bis 2140C. Die Ausbeute beträgt 38 $.
Beispiel 4s
Aequivalente Mengen von Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid und Cholinchlorid werden in Dimethylformamid während mindestens 30 Minuten unter starkem Rühren auf ca. 700C erwärmt. Nach dem Abkühlen scheidet sich das Hydrochlorid der neuen Verbindung in kristalliner Form ab, so dass sich eine Reinigung,
9 0 9 8 4 8/1366 BAD
wie unter Beispiel 3 aufgeführt, meistens erübrigt. Die Ausbeute beträgt 96 #.
Aus dem gemäss Beispiel 3 und 4 erhaltenen Chlorhydrat des Esters kann das O-Uzcotinoylcholinchlorid in einfacher und an sich bekannter Weise hergestellt werden.
909848/1366

Claims (10)

  1. ~ 7 —
    Pa te η t ans ρ r ü c h e
    1, Verfahren zur Herstellung der Verbindung O-Nicotinoylcholinchlorid resp. dessen Hydro chlor id., dadurch gekennzeichnet, '
    dass man funktionelie Nicotinsäureester mit Trimethylamin resp. Methylhalogenid umsetzt, öder indem man Nicotinsäure bzw. deren funktioneile Derivate - in Gegenwart wasserentziehender Mittel bzw. in G-egenwart von speziellen Lösungsmitteln - mit Cholinchlorid behandelt=
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als funktioneile Nicotinsäureester die Nicotinsäure-ß-Halogenaethylester verwendet und diese mit Trimethylamin umgesetzt werden.
  3. 3„ Verfahren nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet» dass als funktioneller Nicotinsäureester der iiicotinsäure-N.N-Dimethyläniinoaethylester verwendet und dieser mit Methylhalogenid umgesetzt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man O-Nicotinoylcholinjodid mit Silberchlorid umsetzt und dadurch das O-Nicotinoylcholinchlorid erhält»
    909841/1311
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als funlrfcionelles Derivat der Nicotinsäure das Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid verwendet
    wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als funktionelles Derivat der Nicotinsäure das Nicotinsäurechlorid verwendet wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet, dass als funktionelles Derivat der Nicotinsäure das Nicotinsäureanhydrid verwendet wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan Nicotinsäure mit Gholinchlorid in
    Gegenwart wasserentziehender Mittel, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, reagieren lässt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 und 5, dadurch
    gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel tertiäre
    Basen, z.B. Pyridin, verwendet werden.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1 und 5, dadurch
    gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet wird.
    909848/1366
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CN108329220A (zh) * 2018-04-19 2018-07-27 强建华 一种胆碱酯化物及其制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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