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Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen quatemärer aromatisch-aliphatischer
Ammoniumbasen Es sind schon zahlreiche Verfahren zur Darstellung von Alkylarylcarbinolen
primärer, sekundärer und tertiärer Amine durch katalytische Reduktion der entsprechenden
Aminoketone beschrieben worden. Bisher sind indessen keine Verfahren bekanntgeworden,
die gestatten, Aminoketone von aromatischaliphatischen qüatemären Ammoniumbasen
durch Reduktion in die entsprechenden Carbinole überzuführen. Verbindungen der letztgenannten
Art, z. B. das Trimethyl-(ß-oxy-ß-phenyläthyl)-ammoniumchlorid, also aromatische
Abkömmlinge des Cholins, sind bisher lediglich durch Umsetzung der entsprechenden
Halogenhydrine mit Trimethylamin hergestellt worden. Dagegen gelang es bisher nicht,
aromatisch-aliphatische Ketone quaternärer Ammoniumbasen durch Behandeln mit den
üblichen Reduktionsmitteln, wie naszierendem Wasserstoff, z. B. durch Behandlung
mit Zink in Gegenwart von Säuren oder Laugen oder mit Natriumamalgam, in die entsprechenden
Alkohole überzuführen, da hierbei durch Zerfall der Ausgangsstoffe an der Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung
Aralkylketone oder das stickstofffreie Carbinol und Trimethylamin erhalten wurden.
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Es wurde nun gefunden, daß man die Salze quaternärer Aminoalkylarylketone
in einfacher Weise und in guter Ausbeute in die entsprechenden Alkohole überführen
kann, wenn man die genannten Ketone unter Anwendung von Lösungsmitteln und unter
Ausschluß von Wasser in Gegenwart von hydrierend wirkenden Katalysatoren aus Edelmetallen
mit Wasserstoff behandelt. Für das Verfahren geeignete Ausgangsstoffe sind beispielsweise
odie leicht zugänglichen quaternären Ammoniumverbindungen, die man durch Einwirkung
von Trimethylamin auf t-Aryl-r-oxo-2-halogenäthane enthält, z. B. (ß-Oxo - ß - phenyläthyl)
-trimethylammoniumbromid, Trimethyl-[ß-oxo-(3, 4:-dioxyphenyl)-äthyl]-ammoniumchlorid
u. dgl. In den genannten Verbindungen können im Arylrest noch Substituenten vorhanden
sein, z. B. Halogenatome, Oxy-, Äther-, Ester-,. Nitro-, Aminogruppen, Alkyl- oder
Arylreste. Gewöhnlich finden im vorliegenden Fall die Halogenide der quaternären
Ammoniumbasen als Ausgangsstoffe Verwendung.
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Das Verfahren wird zweckmäßig in der Weise ausgeführt, daß man die
erwähnten Ausgangsstoffe in einem Lösungsmittel, wie Methyl-, Äthyl-, Propylalkohol,
Eisessig, Benzol u. dgl., oder Gemischen solcher Lösungsmittel löst und unter Zusatz
eines Edelmetallkatalysators, wofür sich beispielsweise
fein verteiltes
Platin oder Palladium eignen, mit Wasserstoff behandelt:i- Sofern die Ausgangsstoffe
in den Lösungsmitteln genügend löslich sind, genügt es; die Hydrierung unter gewöhnlichem
Druck und bei gewöhnlicher Temperatur vorzunehmen. In Fällen, in denen verhältnismäßig
schwer lösliche Ausgangsstoffe der Hydrierung unterworfen werden, ist es zweckmäßig,
bei erhöhten Temperaturen, z. B. Temperaturen bis etwa 6o°, sowie unter erhöhtem
Druck, z. B. io bis 5o at, zu arbeiten. Die Hydrierung wird so lange durchgeführt,
bis die zur Bildung der entsprechenden Aminoa3kohole erforderliche Menge an Wasserstoff
"aufgenommen worden ist. Sofern im Molekül außer der C Q-Gruppe noch andere reduzierbare
Gruppen, beispieIsweise Nitrogruppen, oder an Kohlenstoff gebundene Halogenatome
vorhanden. sind, welche rascher als die Ketögruppen reduziert werden, ist es erforderlich,
die Hydrierung bis zur Aufnahme genügend großer Mengen Wasserstoff durchzuführen.
Die Nitrogruppe wird in diesem Falle zur Aminogruppe reduziert, das Halogen durch
Wasserstoff ersetzt. Nach beendeter Hydrierung wird, gegebenenfalls nach vorherigem
Erwärmen, der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel abgedampft. In der Regel
scheidet sich der gebildete Alkohol in kristallinischer Form aus. Durch Zusatz von
Lösungsmitteln, in denen die erwähnten Aminoalkohole unlöslich sind, oder durch
andere geeignete Maßnahmen, z. B. Einengen, kann man weitere Mengen des gewünschten
Stoffes gewinnen. Es gelingt nach dem vorliegenden Verfahren, in guter Ausbeute
die Amizloalkohole' von aromatisch-aliphatischen quaternären Ammoniumverbindungen
-zu gewinnen. Die erhaltenen Verbindungen besitzen zum Teil wertvolle pharmazeutische
Eigenschaften, insbesondere sind sie, blutdruckwirksam und können daher mit Vorteil
zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
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'Beispiel i 3Teile (ß-Oxo-ß-phenyläthyl)-trimethylammoniumbromid
[C6 H,5 # CO # C H2 #N(CH3)3 # Br] werden in 3o Teilen Eisessig gelöst und
in Gegenwart von o,3 Teilen Palladiummohr Letter gewöhnlichem Druck und bei gewöhnlicher
Temperatur mit Wasserstoff . geschüttelt; sobald die Aufnahme der berechneten Menge
- Wasserstoff-- erfolgt ist, wird die Hydrierung ,abgebrochen. Durch Erwärmen wird
das bereits ausgefallene Hydr$erungsprodukt in Lösung gebracht und die Lösung vom
Katalysator abgetrennt. Beim Erkalten der Lösung scheidet sich das gebildete (ß
- Oxy - ß - phenyläthyl) -trimethylammoniumbromid (C6H5#CH(OH).CH2#N(CH3)3-Br] in
feinen, farblosen Nadeln aus. Durch Eindampfen der Mutterlauge und durch Umkristallisieren
des erhaltenen Rückstandes aus Alkohol kann man noch weitere Mengen des Cärbinols
gewinnen. Die Verbindung schmilzt bei 228° und ist leicht löslich in Wasser, weniger
löslich in Alkohol und Eisessig und unlöslich in Äther, Benzol und Aceton.
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Verwendet man an Stelle von (ß-Oxo-ß-phenyläthyl)=trimethylammoniumbromid
ein am aromatischen Rest halogeniertes Produkt, beispielsweise ((3-Oxo-ß-p-bromphenyl)-trimethylammoniumbromid,
und arbeitet unter den vorstehend angegebenen Arbeitsbedingungen, so erhält man
ebenfalls in guter Ausbeute (ß-Oxy - ß - phenyläthyl) - trimethylammoniumbromid.
In diesem Falle erfolgt gleichzeitig mit der Hydrierung ein Austausch des Halogenatoms
durch Wasserstoff.
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Beispiel e 2 Gewichtsteile (3-0x0-(3-(3, 4.-dioxyphenyl)-äthyltrimethylammoniumchlorid
[(H0)2 C6H3 # CO # CH2 # N (CH3)3 # Cl], hergestellt durch Umsetzung von Chloracetobrenzcatechin
mit Trimethylamin, werden in Methanol gelöst und bei gewöhnlicher Temperatur und
unter gewöhnlichem Druck in Gegenwart von fein verteiltem Palladium i Stunde lang
mit Wasserstoff behandelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator
durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt. Durch Zusatz von Äther erhält
man in guter Ausbeute ß - Oxy - ß - (3, q. - dioxyphenyläthyl)-trimethylammoniumchlorid
in Form derber Kristalle vom Schmelzpunkt 174 bis 175a. Beispiel 3 In eine Lösung
von 11,6 Gewichtsteilen ß - (Diphenyl) - ß - oxo - a - bromäthan in einer Mischung
von Alkohol und Äther werden 2,5 Gewichtsteile Trimethylamin gasförmig eingeleitet.
Das- gebildete Ammoniumsalz fällt sofort in Form von feinen glänzenden Blättchen
quantitativ aus (Schmelzpunkt 227 bis 228°).
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2 Gewichtsteile des in der beschriebenen Weise hergestellten (p-Diphenyl-j3-oxoäthyl)-trimethylammoniumbromids
von der Formel C6H5. Cg-H4 # CO # CH2 # N(CH3)3 # Br werden in ioo Gewichtsteilen
Eisessig gelöst und unter Zusatz von 0,2 Gewichtsteilen Palladiummohr mit Wasserstoff
unter - gewöhnlichem Druck und bei gewöhnlicher Temperatur bis zur Aufnahme der
berechneten Menge Wasserstoff geschüttelt. Durch Erwärmen wird das ausgefallene
Hydrierungsprodukt wieder in Lösung gebracht und die Lösung vom Katalysator abgetrennt.
Beim Erkalten
scheidet sich das gebildete (3-Oxy-(3-(p-diphenyl)
- äthyltrimethylammoniumbromid von der Formel [C6Hr, # C6H4 # CH(OH) # CH2 # N(CH3)3Br]
in Form von feinen farblosen Kristallen ab. Durch Verdampfen der. Mutterlauge lassen
sich weitere Mengen des Produktes gewinnen. Durch Umkristallisieren aus wässerigem
Alkohol kann das Produkt in reinem Zustand erhalten werden; es schmilzt bei 24o
bis 24i°; es ist gut löslich in warmem Wasser; mäßig löslich in Alkohol und Eisessig
und unlöslich in Äther.
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In ähnlicher Weise können auch andere arylsubstituierte Ammoniumverbindungen
der katalytischen Hydrierung nach dem vorliegenden Verfahren unterworfen werden.
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Beispiel 4 In eine Lösung von 15 Gewichtsteilen [3-(4-Methoxyphenyl-)-(3-oxo-a-chloräthan
in einer Mischung aus Alkohol und Äther leitet man 5 Gewichtsteile Trimethylamin
gasförmig ein. Nach 12 Stunden wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft
und der erhaltene kristallinische Rückstand aus Alkohol umkristallisiert, wobei
das [(3-(4-Methoxyphenyl) - (3 - oxoäthyl]-trimethylammoniumchlorid [C H30 # C6H4.
CO . C H2 # N (C H3)3 # Cl] in einer Ausbeute von 8o % der Theorie in Form feiner
Nadeln gewonnen wird (Schmelzpunkt 226°).
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3 Gewichtsteile des [j3-(4-Methoxyphenyl)-(3-oxoäthyl]-trimethylammoniumchlorids
werden in 3o Gewichtsteilen Methanol gelöst und nach Zusatz von o,2 Gewichtsteilen
Palladiummohr in Gegenwart von Wasserstoff unter gewöhnlichem Druck und bei gewöhnlicher
Temperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff geschüttelt. Die vom
Katalysator' befreite Lösuhg wird im Vakuum stark eingedampft und durch Zusatz von
Äther das gebildete [i3-(4-Methoxyphenyl) - (3 - oxyäthyl] - trimethylammoniumchlörid
[CH30 # C6H4 # CH (O H) # CH.,N (CGH3)3C1] in Form von farblosen Blättchen abgeschieden
(Schmelzpunkt 2o4 bis 2o5"). Die Substanz ist leicht löslich in Wasser; mäßig löslich
in Alkohol, unlöslich in Äther.
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Beispiel 5 Zu einer warmen Lösung von 19,4 Gewichtsteilen (4 - Acetylaminophenyl)
- ß - oxoa-chloräthan in einer Mischung aus Methanol und Äthanol gibt man eine Lösung
von 6Gewichtsteilen-Trimethylamin in Methanol. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel
zum größten Teil abdestilliert, wobei das gebildete (4 - Acetylaminophenyl) - (3
- oxoäthyla-trimethylammoniumbromid [C H3 C O # N H # C6 H4 # C O # C H2 # N (C
H3)3C1] schon in der Hitze ausfällt. Die Verbindung kann aus wässerigem Alkohol
umkristallisiert werden; sie ist schwer löslich in Alkohol, sehr leicht löslich
in Wasser. Ihr Schmelzpunkt liegt bei 253 bis 255°, die Ausbeute beträgt
8o % der Theorie.
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3 Gewichtsteile (3-(4-Acetylaminoph;enyl)-[3-oxoäthyltrim-ethylammoniumchlorid
werden in 5o Gewichtsteilen Methanol gelöst und nach Zusatz von o,2 Gewichtsteilen
Palladiummohr in Gegenwart von Wasserstoff unter gewöhnlichem Druck und bei 4o bis
6o° bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff geschüttelt. Die vom Katalysator
abgetrennte Lösung wird im Vakuum stark eingeengt, worauf sich nach Zusatz von Äther
das gebildete (3-(4-Acetylaminophenyl)-(3-oxyäthyltrimethylammoniumchlorid
[CH, # CO - NH - C,3H4- CH(OH) # CH, . N(CH3)3. Cl] in Form schöner,
zu Drusen vereinigter Nadeln abscheidet. Die Verbindung löst sich sehr leicht in
Wasser, ist nur mäßig löslich in Alkohol und unlöslich in Äther (Schmelzpunkt 223
bis 224°).
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Verwendet man als Ausgangsstoffe [13-(4-Acetoxyphenyl) - (3 - oxoäthyl]-trimethylammoniumchlorid
für die Hydrierung, so erhält man ß-(4-Acetoxyphenyl)-(3-oxyäthyltrimethylammonitimchlorid.
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Beispiel 6 In eine Lösung von 2o Gewichtsteilen [3-(3-Nitrophenyl)-(3-oxo-a-bromäthan
in einer Mischung von Alkohol und Äther werden 5 Gewichtsteile Trimethylamin gasförmig
eingeleitet. Das (3-(3-Nitrophenyl)-(3-oxoäthyla-trimethylammoniumbromid [NO#C6H4#CO#CH2#N(CH3)3#Br]
fällt sofort quantitativ aus. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Alkohol .erhält
man das Produkt als lange, farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 2i5°; es ist schwer
löslich in Alkohol, dagegen leicht löslich in Wasser.
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2 Gewichtsteile [(3-(3-NitrophenyI)-(3-oxoätlhyl] - a - trimethylammoniumbromid
werden in ioo Gewichtsteilen Eisessig gelöst und nach Zusatz von o, i Gewichtsteil
Palladiummohr mit Wasserstoff unter gewöhnlichem Druck und bei gewöhnlicher Temperatur
bis zur Aufnahme von 4 Mol Wasserstoff hydriert.
Die .vom Katalysator
befreite Lösung wird. unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der feste
Rückstand aus wässerigem Alkohol umkristallisiert.. Das so erhaltene (3 - (3 -Aminophenyl)-(3-oxyäthyltrimethylammoniumbromid
[N H#. . C6HL. CH (O H) # C H2 # N.(CH3)3. Br2] fällt in Form feiner
Nadeln vom Schmelzpunkt 21o° aus. Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser,
dagegen ziemlich schwer löslich in Alkohol.