DE566578C - Verfahren zur Darstellung von aromatischen Monooxyaminoalkoholen und deren Derivaten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Stoffen, welche durch wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere durch adrenalinartige sowie durch analeptische und vasokonstriktorische Wirkungen bei geringerer Giftigkeit wie das Adrenalin, ausgezeichnet sind.

Es wurde gefunden, daß man leicht zu Ver-. bindungen der allgemeinen Zusammensetzung

H H

(o,m,p)HO —

-C-C-]
OHY

R,

gelangt, worin Y und R ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest oder ein Acyl und R₁ einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wenn man die entsprechenden Ketoverbindungen der allgemeinen Formel

fo, m, p) HO -QH₁-C-C —N\
O Y

R,

einer Behandlung mit \¥asserstoff in Gegenwart von Wasserstoff übertragenden Katalysatoren, wie Palladium oder anderen Metallen der Platingruppe, Platinoxyd u. dgl., unterwirft. Die Katalysatoren sind dabei vorteilhaft im Zustand feiner, vorzugsweise kolloidaler Verteilung anzuwenden, gegebenenfalls in \'erbindung mit geeigneten Trägern, wie Kohle, Bariumsulfat, Kieselgur u. dgl., ζ. B. in Form von auf Kohle niedergeschlagenem, fein verteiltem Palladium, während die Ausgangsstoffe ζ. B. in Form wäßriger Lösungen ihrer Salze, etwa ihrer Hydrochloride, vorliegen können. Die Einwirkung des Wasserstoffs kann je nach der Art des Katalysators oder der sonstigen Arbeitsbedingungen, der Anwendungsform der Ausgangsstoffe, der Art des Lösungsmittels, der Temperatur usw. sowohl bei gewöhnlichem als auch bei erhöhtem Druck erfolgen.

Es hat sich gezeigt, daß die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen zum Teil, wie z. B. das i-Oxy-2-methylamino-i-[p-oxyphenyl-]äthan oder die entsprechende Metaverbindung, selbst die oben angegebenen wertvollen therapeutischen Wirkungen zeigen, während andere als Zwischenprodukte zur Herstellung von diesen Stoffen Verwendung finden können. So z. B., indem man Ausgangsstoffe, in denen die phenolische Hydroxylgruppe durch einen Kohlenwasserstoffrest oder durch eine Acylgruppe verschlossen ist oder in denen beide Wasserstoffatome der Amkiogruppe durch zusammengesetzte Radikale, etwa durch eine Alkyl- und eine Acylgruppe ersetzt sind, der Wasserstoffbehandlung in der beschriebenen Weise unterzieht und die so erhaltenen Verbindungen, welche im allgemeinen weniger oder nicht wirksam sind, durch Abspaltung oder Austausch der störenden Substituenten in die gewünschten wirksamen Verbindungen überführt.

Die bei der Wasserstoffbehandlung erzielbaren Ausbeuten sind im allgemeinen abhängig sowohl von der Anwendungsform der Ausgangsstoffe und der Natur des Lösungs-

mittels als auch von der -Art und Menge des verwendeten Katalysators. Während z. B. die Reduktion des io-Methylamino-p-oxyacetophenons

' ^x -CO- CH₂-NHCH₃

HO_x ,

in Form des Hydrochlorids in wäßriger ίο Lösung leicht vonstatten geht, werden bei Anwendung von Eisessig als Lösungsmittel bestenfalls nur Spuren des Alkohols erhalten. Die erfindungsgemäß erhältlichen Monooxyaminoalkohole oder Derivate solcher Alkohole der einleitend gekennzeichneten Zusammensetzung sind bekanntlich im Gegensatz zu den entsprechenden, am Kern nicht hydroxylierten Aminoalkoholen aus den entsprechenden Ketoverbindungen durch Einwirkung von anderen Reduktionsmitteln, wie Zink und Säure, Aluminiumamalgam u.dgl., nicht oder nur in sehr geringer Ausbeute erhältlich. Daß Stoffe dieser Art die obenerwähnten, therapeutisch wertvollen Eigenschäften zeigen, mußte überraschen, weil man bisher annahm, daß solche Eigenschaften nur den Benzcatechinderivaten zukommen könnten, während es andererseits bekannt ist, daß ähnlich zusammengesetzte, aber eine Hydroxylgruppe nicht enthaltende Verbindungen selbst in starker Konzentration Anämie kaum erzeugen. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, wie z. B. das i-Oxy-2-methylamino-i- [p-oxyphenyl-] äthan, sind dadurch ausgezeichnet, daß sie bei ausgesprochen adrenalinartiger, insbesondere analeptischer und vasokonstriktorischer Wirkung bedeutend weniger giftig sind als Adrenalin, insbesondere das Herz nicht schädigen, auch peroral wirksam und haltbar sind und beim Erhitzen, auch bei wiederholtem Kochen ihrer wäßrigen Lösung zwecks Sterilisierung nicht an Wirksamkeit verlieren.
Beispiele

i. 5 g co-Methylamino-p-oxyacetophenonhydrochlorid werden in wenig Wasser gelöst; die Lösung wird mit 0,2 g fein verteiltem Palladium versetzt (zweckmäßig solchem, das auf Kohle niedergeschlagen wurde) und die Mischung mit Wasserstoff bis zur Aufnahme einer 2 Atomen Wasserstoff entsprechenden Menge desselben behandelt. Sodann wird das Filtrat mit überschüssigem Ammoniak versetzt, worauf sich nach einiger Zeit das gebildete p-Oxyphenyläthanolmethylamin

-CH(OH)-CH₂-NHCH₃

HO-

als feines weißes Kristallmehl vom Schmelzpunkt 184 bis 185° ausscheidet. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 155 bis 156⁰. Ausbeute: etwa 60 % der Theorie.

2. 4,5 S co-Methylamino-m-oxyacetophenonhydrochlorid werden in wenig Wasser gelöst; die Lösung wird mit einer aus 0,25 g Palladiumchlorür in üblicher Weise erhaltenen Lösung" von kolloidalem Palladium versetzt und mit Wasserstoff wie nach Beispiel ι behandelt. Nach dem Verdünnen der Reaktionsfiüssigkeit mit Aceton wird filtriert, der nach dem Eindunsten des Filtrates im Vakuum und völligem Trocknen über Phosphorpentoxyd erhaltene Rückstand in absolutem Alkohol gelöst und mit etwa dem gleichen Volumen trockenen Äthers bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach kurzer Zeit scheidet sich das Hydrochlorid des m-Oxyphenyläthanolmethylamins

CH (OH) CH₂ · NHCH₃ · HCl

\/
OH

als farblose Kristallmasse vom Schmelzpunkt 142 bis 143⁰ aus. xA.usbeute: etwa 80 °/₀ der Theorie.

3. 10 g cü-Methylamino-p-oxyacetophenon- Q₀ hydrochlorid werden in 100 ecm Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 15 g eines 2°/_oigen Platinkatalysators versetzt und mit Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 7o°/₀igem Alkohol umkristallisiert. Die so mit 75,4 °/o Ausbeute gewonnene Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 1 erhältlichen.

4· 5 S cü-Methylamino-p-methoxyacetophenonhydrochlorid werden in 50 ecm 5o°/₀igem Alkohol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 7,5 g Platinkatalysator mit Wasserstoff geschüttelt. Nachdem die Hydrierung zum Stillstand gekommen ist, wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Alkohol und Äther umkristallisiert. Das so erhaltene i-[p-Methoxyphenyl-] i-oxy-2-methylaminoäthanhydrochlorid schmilzt bei 120 bis 121°. Ausbeute: 63 % der Theorie. 5· 7>5 & ω-Diäthylamino-p-benzoyloxyacetophenonhydrochlorid werden in 100 ecm Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 12 g n₅ Platinkatalysator versetzt und mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der für die Reduktion der Ketogruppe erforderlichen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung versetzt, vom kristallinisch ausfallenden i- [p-Benzoyloxyphenyl--] 2-diäthyl-

aminoäthan-i-ol abgesaugt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid verwandelt. Ausbeute: 6q % der Theorie.
6. iog c'j-Methylamino-o-oxyacetophenonhydrochlorid werden in iooccm Wasser gelöst und nach Zugabe von 12 g eines 2°/_oigen Palladiumkatalysators mit Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird

ίο vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockne gedampft und aus Alkohol und Äther umkristallisiert. Man erhält .so 78 °/„ der Theorie an reinem o-Oxyphenyl-N-methylaininoäthan-i-olhydrochlorid.

7. 10 g ft)-Methylamino-o-methoxyaeetophenonhydrochlorid werden in 100 ecm 5o"/_aigem Alkohol gelöst und bei Gegenwart von 15g eines 2°/_oigen Palladiumkatalysators mit Wasserstoff geschüttelt. Nachdem die

?.o Hydrierung zum Stillstand gekommen ist, wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne gedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes erhält man reines o-Methoxyphenyl-N-methylaminoäthan-i-olhydrochlori-d in einer Ausbeute von 75 °/₀ der Theorie.

8. 20 g ry.-Methylamino-p-oxypropiophenonhydrochlorid werden in 200 ecm Wasser gelöst und nach Zugabe von 25 g eines 2°/_oigen

ίο Palladiumkatalysators mit Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Aufnahme wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und das hinterbleibende !>-< ixyephedrinhydrochlorid

OH

CHOH

CH-NHCH₃

CH_S

aus Alkohol und Äther umkristallisiert. Ausbeute: So,5 °/„ der Theorie.

<■>. iog cij-Methylbenzylaminobenzoyloxyacetophenon werden in 100 ecm Alkohol gelöst und nach Zugabe von 10 g eines 5°/_oigen Palladiumkohlekatalysators mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugjt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Beim Stehen über Nacht kristallisiert das entstandene ρ -Benzoyloxyphenyl- ω -methylbenzylaminoäthanol aus. Ausbeute: 75 °/₀ der Theorie.

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aminoalkoholen und Derivaten derselben vom Typus

   H H

   (o,m,p)H0 —C_nH₄-C — C —N
   OHY

   .R

   R,

   worin Y und R ein W⁷asserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest oder ein Acyl und R₁ einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Wasserstoff bei gewöhnlichem oder erhöhtem Druck auf die entsprechenden Ketoverbindungen in Gegenwart von Wasserstoff übertragenden Katalysatoren, wie Palladium oder anderen Metallen der Platingruppe, Platinoxyd u. dgl., einwirken läßt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Katalysatoren, z. B. fein verteiltes Palladium, in Verbindung mit geeigneten Trägern, z. B. Kohle, Bariumsulfat, Kieselgur u. dgl., Verwendung finden.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von m- oder p-Oxyphenyläthanolmethylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man m- oder p-Oxymethylarninoacetophenon der Behandlung mit Wasserstoff nach Ansprüchen ι und 2, z. B. bei Gegenwart eines vorzugsweise fein verteilten Metalls der Platingruppe, z. B. Palladium, Platin, Platinoxyd u. dgl., gemäß Ansprüchen 1 und 2 unterwirft.