DE2845372A1 - Platin-komplex-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und anwendung der verbindung - Google Patents

Platin-komplex-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und anwendung der verbindung

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DE2845372A1 DE19782845372 DE2845372A DE2845372A1 DE 2845372 A1 DE2845372 A1 DE 2845372A1 DE 19782845372 DE19782845372 DE 19782845372 DE 2845372 A DE2845372 A DE 2845372A DE 2845372 A1 DE2845372 A1 DE 2845372A1
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Description

Beschreibung
Die Erfindung bezieht sich auf Platin-Komplex-Verbindungen, auf pharmazeutische Produkte, die sie enthalten und auf ihre Verwendung bei der Behandlung von bösartigen Tumoren und bösartigen Neoplasmen.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung enthält eine Verbindung dieser Art eine cis-Komplex-Verbindung von Platin mit der Struktur
A X
Pt
in der X und Y die gleichen oder verschiedene Liganden sind, die entweder Sulfat, Phosphat, Nitrat, Carboxylat, substituiertes Carboxylat oder Wasser sein können, und A und B die gleichen oder verschiedene verzweigtkettige aliphatische Amine sind, die über ihre N-Atome mit dem Platin verbunden sind, so daß das Platin als zweiwertiges Pt erscheint. Unter Phosphat wird sowohl H3PO^ als auch HPO. verstanden.
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Wenn X und/oder Y durch Carboxylat oder substituiertes Carboxylat mit der allgemeinen Formel C R2 ,-CO2H dargestellt ist, sollte η eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 9 sein, sollten die R-Gruppen gleich oder verschieden sein und aus der Gruppe ausgewählt sein: Wasserstoff, substituiertes oder nicht substituiertes, gerade- oder verzweigtkettige Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-, Halogen-, Pseudohalogen- (wie nachfolgend definiert), Hydroxy-, Carbonyl-, Formyl-, Nitro-, Amido-, Amino-, Alkoxy-, Aryloxy-Reste und Salze der Sulfonsäure. Die vorstehenden Definitionen sollen auch Sauerstoff und Schwefel enthalten, so daß ein doppelt gebundenes Sauerstoff- oder Schwefelatom durch zwei R-Gruppen dargestellt ist und Y ebenfalls Dicarboxylat sein kann, z.B. Oxalat, Tartronat, Phthalat, Sulfat oder Tartrat.
Wenn sowohl X als auch Y Carboxylate sind, können sie zusammen einen dicarboxylierten zweizähnigen Liganden umschließen, z.B. Oxalat und Liganden, die die allgemeine Formel
haben, wobei η eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist,
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R und R gleich oder verschieden und aus folgender Gruppe ausgewählt sind: H, niederes Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryloxy, Halogen, Pseudohalogen, OH; sie können auch mit den Kohlenstoffatomen verbunden sein, um eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder eine Aryl-Gruppe und deren substituierte DerivatenNbilden; y und ζ sind entweder 0 oder 1, solange (y + z) gleich 1 oder 2 ist.
Passende dicarboxylierte Liganden sind die Succinate-, Glutarato- (Pentanedioato-), Adipato- (Hexanedioato-), Pimelato-(Heptanedioato-) MaIato- (Cis-Butenedloato) und Phthalato-(o-Benzenedicarboxylato) Liganden, und diese können entweder substituiert oder nicht substituiert sein.
Die Liganden können Substituenten enthalten, die aus folgender Gruppe stammen: niederes Alkyl, (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-butyl); Aryl, (z.B. Phenyl, niederes Alkyl-, niederes Alkenyl-, Halo-,Nitro-, niederes Alkoxysubstituiertes Phenyl und Naphthyl); Aralkyl, (z.B. Phenylmethyl(Benzyl), 2-(1-Naphthyl) Methyl); Alkenyl, (z.B. 4-Amino-1-ButQn, Allyl); Cyclo-Alkyl, (z.B. Cyclopropyl, Cyclohexyl); Cyclo-Alkenyl, (z.B. 2-Cyclo-Penten-1-y.l) , 2-Cyclo-Hexen-1-yl); Alkoxy; (z.B. Methoxy, Äthoxyl) und Hydroxy.
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Das verzweigtkettige aliphatische Arnin hat die allgemeine Formel
Cxr32x+1NH2
wobei χ eine ganze Zahl zwischen 3 und einschließlich 9 ist und die R -Gruppen gleich oder verschieden und aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Wasserstoff, substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl, Halogen, Pseudohalogen, Hydroxy, Carbonyl, Formyl, Nitro, Amido, Amino, Acylamino, Sulfonsäure und Salze der Sulfonsäure, Carboxylsäureester und Salze der Carbonsäure. Vorzugsweise sind sogar alle
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R -Gruppen Wasserstoff. Jedoch, wenn eine oder mehrere R-Gruppen etwas anderes als Wasserstoff sind, kann es niederes Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl oder eine solubilisierende Gruppe sein, z.B. eine Sulfonsäure, Carbonsäure oder ein Salz der Carbonsäure oder ein Salz der Sulfonsäure.
Wo eine solubilisierende Gruppe in Form eines Salzes verwendet wird, kann das Salz z.B. ein Natrium-, Kalium- oder ein Lithiumsalz sein, wo die Bedingungen geeignet sind und die klinischen Bedingungen hohe Löslichkeit erfordern.
Die obenstehenden Definitionen von R sollen auch Sauerstoff und Schwefel enthalten, so daß ein doppelt gebundenes
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Sauerstoff- oder Schwefel-Atom durch zwei R -Gruppen dargestellt wird.
Beispiele für spezielle Verbindungen gemäß der Erfindung sind die bis (Isopropylamin)-, bis(Isopentylamin)-Komplexe von Platin (II) mit Phthalat-, Oxalat-, Sulphat-, Carboxylat-, Tartrat-, Pyrovat- und Gluconat-Liganden.
Der Ausdruck "Pseudohalogen" in dieser Beschreibung hat die Bedeutung, die auf S. 560 in "Advanced Inorganic Chemistry" von Cotton und Wilkinson, Interscience Publishers, 1966 angegeben ist als "ein Molekül, das aus mehr als zwei elektronegativen Atomen besteht, welches in freiem Zustand den Halogenen ähnelt; diese Pseudohalogene bilden Anionen, die den Halogenidanionen im Verhalten ähneln". Beispiele für passende Pseudohalognide sind: Cyanid, Cyanat, Thiocyanat und Azid.
Der Ausdruck "eis", wie er bei den Verbindungen der Erfindung angewendet wird, deutet an, daß die Verbindungen eine ebene Struktur haben und daß A nicht in trans-Stellung zu B und X nicht in trans-Stellung zu Y sein kann.
Es wurde herausgefunden, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam gegen Krebs oder bösartige Tumoren oder
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bösartige Neoplasmen sind. Normalerweise wird die Verbindung deshalb in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verwendet. Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung in einem zweiten Aspekt ein pharmazeutisches Produkt vor, das eine Verbindung gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung enthält und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger für besagte Verbindungs Diese Verbindungen können so formuliert werden, daß sie z.B. für parenterale oder orale Anwendung bei Tieren, die mit einem bösartigen Tumor oder Neoplasma behaftet sind, passen.
Herstellung von Platinkomplexen
Die folgenden Herstellungseinzelheiten und Resultate sind an Hand von Beispielen für die Herstellung von spezifischen Komplexen gemäß der Erfindung dargestellt. In allen Beispielen bedeutet die Bezugnahme auf den "Aquo-Komplex" den Komplex, der eine Mischung von Aquo- und Hydroxyl-Gruppen enthält, die nach folgender Reaktionsformel hergestellt werden
t> [PtA(HO)"] 2+
2X2 + 2Ag
Beispiel 1; Aquobis (iso-Pentylamln) Sulphatoplatln (II) [Pt(SO4) (C5H1 .,NH2J2 (H2O)J
eis- TPtI2A2] (30 g, 0.048 mol) wurde in Wasser (150 ml)
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suspendiert und umgerührt, bis eine geschmeidige Schlämme erhalten worden war. Dieser Schlämme wurde Silhernitrat (16,35 g) hinzugegeben, das in Wasser (30 ml} gelöst war. Nachdem diese Mischung 0,5 Stunden lang bei 40 C umgerührt worden war, wurde sie unter Verwendung eines Glasstössels mit abgeplattetem Ende völlig zermahlen. Das Umrühren unter Wärmezufuhr wurde bei gründlichem Zermahlen in 2 und 4 Stunden-Intervallen fortgesetzt. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 5 Stunden wurde das Gemisch durch ein Filter der Porenweite 4 gefiltert, und die festen Bestandteile wurden zweimal auf dem Filter durch Zerreiben mit frischen Wasserportionen gewaschen. Filtrat und Waschwasser wurden wieder miteinander vereinigt und mit Aktivkohle umgerührt und erneut durch ein Filter mit der Porenweite 4 gefiltert. Das klare Filtrat wurde mit einer warmen gesättigten Lösung von Natriumsulfat (ca. 20 g in 40 ml Wasser) behandelt. Es bildete sich sofort ein weißer Produktniederschlag, die Mischung wurde aber eine weitere Stunde lang bei 50° C gerührt, um eine vollständige Komplexverbindung des Sulfats zu erhalten. Das Produkt wurde mit einem Filter der Porenweite 3 abgefiltert und dann auf dem Filter zunächst mit Wasser, dann mit Aceton gewaschen, über Nacht wurde es im Vakuum bei 50° C getrocknet.
Das Rohprodukt wurde mit einer heißen 1:1 Mischung von Ethanol und Wasser rekristallisiert. Die Wiedergewinnung
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an reinem Komplex war gering, weil er mit den Lösungsmitteln zu reagieren schien.
Elementaranalyse:
CHONS
errechnet % 24.83 5.83 16.55 5.79 6.62 gefunden % 25.43 5.80 15.39 5.68 6.17 Das nicht rekristallisierte Material, das typischerweise 7,0 - 7,2 % S enthielt, trifft den theoretischen Wert ziemlich gut, wenn angenommen wird, daß ca. 2 % Na3SO4 vorhanden sind.
Beispiel 2; Herstellung von Sulfat und Sulfatkomplexen von bis (Isopropylaitiin) Platin (II)
Diese Komplexe waren vorher als Rohmaterial hergestellt worden, indem Natriumsulfat und Dinatrium Phosphatwasserstoff zu [pt (!-C3H7NH2)2(H2O)2I (NO3)2 hinzugefügt wurden, um unter dreistündigem Rühren bei 50° C einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieses Herstellungsverfahren wurde wiederholt, und die Infrarotanalyse ergab beim Vergleich beider Verfahrensergebnisse deren Identität, womit die Reproduzierbarkeit dieses Verfahrens erwiesen war. Nicht erfolgreich war dagegen die Rekristallisation durch Lösen in heißem Wasser und Hinzufügen der freien Säure oder ihres'Natriumsalzes, und die Produkte erwiesen sich als unrein oder durch die unten wiedergegebene Elementenprobe nicht richtig formuliert.
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fpt (SO4) (X-C3H7NH2) 2
Pt C H N 0 S
errechnet % 45.68 16.86 4.68 6.56 18.73 7.49 gefunden % 17.10 4.98 6.89 19.03 7.12
fpt (HPO4) (1-C3H7NH2J2(H2O)J
Pt C H N O P
errechnet % 45.68 16.86 4.92 6.56 18.73 7.26 gefunden % 17.26 4.76 7.66 16.88 5.69
Folglich ist das einzige erfolgversprechende Verfahren die Reaktion des "Aquo-Komplexes" mit Ag3SO4, Ag7HPO4 und die Verdampfung der Lösung zum Trocknen über Schwefelsäure im Vakuum wie auch für die Nitrat- und Chloracetat-Komplexe (vergl. Beispiele 3 und 4).
Beispiel 3: Herstellung von [pt (C1CH2CO3)2 (!-C3H7NH2)J Das Hinzufügen von Natriumchloracetat mit pH 5,5 zum Aquo-Komplex erbrachte eine weiße Ausfällung. Dieser Komplex war jedoch aus heißer verdünnter Chloracetatsäure mit sehr geringem Ertrag rekristallisiert worden, um farblose kubische
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Kristalle zu ergeben. Die Elementaranalyse dieses Beispieles (A) war schwach, weshalb der Komplex in Wasser gelöst, durch Aktivkohle gefiltert und zum Trocknen erneut über konzentrierte Schwefelsäure im Vakuum evaporiert wurde (Beispiel B). Elementaranalyse:
Pt C H N 0 Cl
errechnet % 39.01 24.00 4.40 5.60 12.80 14.20
gefunden (A) 23.46 4.54 5.98 13.50 13.55
(B) 23.73 4.50 5.72 13.41 13.93
Beispiel 4: Herstellung von [Pt(NO3)2U-C3H7NH2) Die Aquo-Lösung wurde zum zweimaligen Trocknen über Schwefelsäure im Vakuum evaporiert und ergab blaßgelbe Granulat-Kristalle.
Elementaranalyse:
Pt C H N 0
errechnet % 44.64 16.47 4.12 12.81 21.96 gefunden % 16.39 4.20 12.78 22.29
Die Evaporation der Aquo-Lösung zum Trocknen auf einem Wasserbad führte zu einer viskosen roten Masse. Die rote Verunreinigung wurde mit Aceton ausgelaugt und das Waschen des Restes mit Wasser führte zu einem cremeweißen Puder mit einem Infrarotspektrum, das dem der obigen Kristalle identisch war.
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Beispiel 5; cis-bis (Isopentylamin) bis (Chloroacetato) Platin (II) -
Pti-A« (40 g, 0.065 mol) wurde mit Wasser (200 ml) vermählen und vier Stunden lang bei 40 - 50° C umgerührt mit gründlichem Vermählen in einstündigen Intervallen mit Silbernitrat (21.9 g, 0.129 mol), um den Diaquo-Komplex zu erhalten. Die so erhaltene Lösung - nachdem bestätigt war, daß Ag+ entfernt war - wurde mit einer Lösung von Kaliumchloracetat gemischt, nachdem diese durch Neutralisieren von Chloracetatsäure mit KOH zu pH 6-7 präpariert worden war. Zunächst war kein sichtbares Zeichen einer Reaktion zu erkennen, die Lösung wurde jedoch bald trüb und führte zu einem stockenden öl, das sich beim Stehenlassen gegebenenfalls verfestigte. Nach dem Umfüllen der oben schwimmenden wässrigen Lösung wurde der Rest zum Trocknen zur Seite genommen und anschließend in warmem Äthanol (60° C) gelöst. Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur sonderte die Äthanol-Lösung weiße Kritalle des Chloracetato-Komplexes ab.
Elementaranalyse:
C H 0 N Cl
errechnet % 30.19 5.42 11.50 5.O3 12.76 gefunden % 28.67 5.18 13.49 5.65 11.55
Dieser Komplex ist in der entsprechenden Reinheit schwierig herzustellen.
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Beispiel 6: Aquabis(Isopentylamin) Phosphatoplatin (II) [it (HPO4) (C5H11NH2J2(H2Ol]
eis- PtI3A2 (40g, 0.065 mol) wurde in eine Diaquospezies umgewandelt und diese Lösung wurde zum Reagieren mit einer nahezu gesättigten Lösung von Na3HPO4 (20g, 0.141 mol) gebracht. Das Produkt setzte sich nahezu sofort als eine feine, weiße Ausfällung ab. Das Gemisch wurde jedoch 2 Stunden lang bei 50° C gerührt, um die Komplexverbindung des Phosphats zu gewährleisten. Nach dem Waschen mit Wasser und Aceton wurde das Produkt im Vakuum getrocknet.
Ertrag 11,0 g (37 %)
Versuche zur Rekristallisation von heißem Wasser, Äthanol DMF und 1:1 Äthanol:Wasser waren infolge der unzureichenden Löslichkeit nicht erfolgreich. Es wurden deshalb zwei getrennte Rohmaterialmengen für die Analyse vorgesehen. Elementaranalyse:
CHONP
gefunden (I) % 23.10 6.00 18.22 5.64 6.10 gefunden <II)% 23.57 6.23 18.40 5.77 5.83 errechnet für
Pt A2HPO42H2O % 23.94 6.22 19.15 5.59 6.18
Für nicht rekristallisiertes Material zeigen diese Resultate ziemlich gute Übereinstimmung und sie zeigen ferner, daß
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der Komplex 1 Wassermolekül von der Hydration zusätzlich zu einem komplexverbundenen Wassermolekül enthält.
Beispiel 7: bis (Isobutylamin)Oxalatoplatin (II), (Pt (C2O4)(I-C4HgNH2)J
Eine Lösung vom Isobutylamin Aquo Komplex (37 ml, 0.024 mol) wurde einer warm gerührten Lösung von Kaliumoxalat (13 g, Monohydrat, 0.07 mol) in 40 ml Wasser zugegeben. Der sich dabei bildende weiße Niederschlag wurde 30 Minuten lang gerührt, mit einem Sinterfilter der Porenweite 4 abgefiltert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet.
Rohausbeute = 6 g (55 %)
Der rohe Oxalato-Komplex wurde wie folgt rekristallisiert. Das Produkt wurde einer umgerührten, kräftig kochenden wässrigen Lösung von 0.1M Kaliumoxalat (800 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gekocht, um die Zersetzung zu erhalten. Während dieser Zeit dunkelte die Lösung infolge einiger Platinformationen. Die Lösung wurde dann mit Aktivkohle behandelt, umgerührt, auf 80° C gekühlt und durch ein Sinterfilter der Porenweite 4 abgefiltert. Beim Kühlen des Filtrates auf 25° C bildeten sich weiße Kristalle, und nach einer dreitägigen Lagerung bei 5° C wurde das Produkt abgefiltert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
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Ausbeute 0.5 g (5 %)
Die geringe Ausbeute ist auf die Instabilität des Produktes in kochendem 0.1M Kalium Oxalat zurückzuführen. Elementaranalyse:
Pt C H N 0
errechnet % 45.4 28.0 5.2 6.5 14.9 gefunden % - 28.1 5.4 6.6
Infrarotspektrum
Die Stickstoff-Wasserstoff Streckmodus (^j_H) erschienen bei 3110 und 3140 cm und es liegt eine Absorption bei 1673 cm" vor infolge der Carbonyl-Valenzschwingung (Vq) des Oxalat-Liganden.
Beispiel 8; cls-bis (Isobutylamin) bis (Chloroacetato)
Platinum (II) ,
cls-fpt (ClCH0CO0)o(i-C»HQNHo
Ι— Δ Δ Δ 4 y Δ
Eine Lösung von Kalium Chloracetat in 100 ml Wasser, das aus Chloracetatsäure (21.6 g, 0.14 mol) gewonnen worden war, wurde einer Lösung des Isobutylamin Aquo-Komplexes in Wasser (76 ml, 0.046 ml) hinzugegeben. Es bildete sich sofort eine blaue Lösung, in der sich ein dunkles blau-grünes öl absetzte. Eine weiße Suspension wurde ebenfalls beobachtet. Die Mischung wurde 60 Stunden lang stehen gelassen, und dann wurden die Feststoffe mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert,
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gut mit Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Die Feststoffe wurden dann in einem Mörser zerstoßen, mit Diäthyl-Äther gewaschen und im Vakuum bei 60° C getrocknet. Das Rohprodukt war blaßgrün.
Rohausbeute 9.6 g (40 %)
Das Rohprodukt (9.6 g) wurde in 50 - 60 ml heißem Äthanol gelöst. Die orangefarbige Lösung wurde zusammen mit Aktivkohle umgerührt und in heißem Zustand durch ein Sinterfilter der Porenweite 4 gefiltert. Weiße, nadeiförmige Kristalle sonderten sich ab, während das Piltrat über Nacht fortlaufend auf 5 C abgeschreckt wurde. Die Kristalle wurden mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert, zweimal mit Äthanol gewaschen, wodurch sie zu einem weißen Puder ausblühten, der im Vakuum bei 40° C getrocknet wurde.
Ausbeute 5 g (Gesamtausbeute = 21 %) Elementaranalyse:
Pt C H N 0 Cl
errechnet % 36.9 27.3 5.0 5.3 12.1 13.4 gefunden % - 27.2 5.1 5.3
Infrarotspektrum
Die Stickstoff-Wasserstoff Streckmodus (Vvj_H) traten bei 3230 und 3160 cm ein, und es ergaben sich Chloracetat Absorptionen bei 167O und 1645 cm"1
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Beispiel 9; Aquobis (Isobutylamin) Sulphatoplatin (II) CiS-[Pt(SO4)(H2O)(1-C4H9NH2)J
Konzentrierte Schwefelsäure (24 ml, 0.45 mol) wurde langsam zu einer abgeschreckten (0° C), umgerührten Lösung des Isobutylamin Aquo-Komplexes (76 mlr 0.046 mol) hinzugegeben und dabei darauf geachtet, daß die Temperatur 30° C nicht überschritt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang umgerührt. Dabei wurden einige weiße Kristalle gebildet. Das Produkt wurde auf einem Sinterfilter mit der Porenweite 3 ausgefiltert, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum gut getrocknet.
Ausbeute 7 g (33 %)
Der Komplex wurde ohne weitere Reinigung analysiert.
Elementaranalyse Pt 8 C .1 5 H 6 N 1 0 .6 S
errechnet % 42. 21 .0 5 .3 6 .2 7 _ 7.0
gefunden % 21 .4 .3 _
Infrarotspektrum
Die Stickstoff-Wasserstoff Streckmodus (1?.T „) erschienen bei 3210 und 3140 cm" , Sulfatabsorptionen erfolgten bei 1180, 1123, 1050 und 1028 cm" . Wasserabsorptionen erschienen
-1 -1
bei 1600 cm mit einem sehr breiten Absatz um 3500 cm
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18.10.78 - 22 -
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Beispiel 10: Oxalatobls (Isopropylamin)Platin (II) [pt (C2O4)(1-C3H7NH2) 21
CiS-[PtI2(I-C3H7NH2) 2*7 (67.8 g, 0.120 mol) wurde mit einer kräftig gerührten Lösung von Silbernitrat (38.6 g, 0.227 mol) in Wasser (150 ml) aufgeschlämmt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 40 - 50° C gerührt und dann mit Aktivkohle bei 25° C versetzt, ehe sie durch ein Sinterfilter mit einer Porenweite 4 gefiltert wurde, um eine blaßgelbe Lösung zu ergeben. Das Filter wurde nochmals mit etwa 30 ml Wasser direkt in das Filtrat ausgewaschen, das beim Test mit NaCl sich als silberfrei erwies.
Das Gesamtvolumen der Lösung betrug 180 ml. Die theoretische Ausbeute an cis-ibis (Isopropylamin) Diaquo Pt (HJj" in Lösung betrug 0.114 mol. Der Aquo-Komplex (120 ml) 0.075 mol) wurde zu einer warm gerührten Lösung von Kaliumoxalat (72 g, 0.39 mol) hinzugefügt und ergab eine sofortige weiße Ausfällung. Trotzdem wurde das Umrühren für 0.5 Stunden fortgesetzt. Der Niederschlag wurde dann von einem Sinterfilter
mit einer Porenweite 3 abgefiltert, gut mit Wasser gewaschen um bei 60° C getrocknet.
Rohausbeute 20.6 g (45 %)
und im Vakuum bei 60° C getrocknet.
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"Rekristallisation"(Umkristallisation): Das Rohprodukt (12 g) wurde einer heftig kochenden und gerührten Lösung von Kaliumoxalat (27 g) in Wasser (145O ml) zugegeben, um eine klare Lösung zu ergeben, die mit Aktivkohle behandelt , auf 80° C gekühlt und durch ein vorgewärmtes Sinterfilter mit Porenweite 4 hindurchgefiltert wurde. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur erschienen weiße Nadeln. Die Mischung wurde über Nacht bei 5° C gehalten und dann wurde das Produkt auf einem Sinterfilter mit einer Porenweite 3 gefiltert, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und im Vakuum bei 60° C getrocknet.
Ausbeute an rekristallisiertem Produkt 7,8 g. (65 % bei der Rekristallisation wiedergewonnen, Gesamtausbeute 29.3 %>.
Untersuchung: Pt 6 C 9 4 H 7 N 0 .0
48. 23. 3 4 .5 7 .0 16
errechnet % _ 24. .5 .2
gefunden %
Infrarotspektrum:
Die Stickstoff-Wasserstoff Streckmodus (tf„ w) erschienen bei 3190 und 3120 cm"1 und bei 1690 und 1640 cm"1 (breit) (uL_n) erschienen Oxalatabsorptionen.
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Beispiel 11; cis-bis (Bromoacetato)bis{Isopropylamin}Platin(II) Eine Lösung von Kaliumbromacetat {0.15 mol) Γ vorbereitend gewonnen aus Bromacetatsäure (2Ο.4 g> und Kaliumhydroxid (8.2 g>7 in 100 ml Wasser, auf pH 6 eingestellt, wurde einer gut umgerührten wässrigen Lösung von Pt (II) bis (Isopropylamin) Aquo-Komplex (0.05 mol in €0 ml) bei 25 - 30° C zugefügt. Innerhalb weniger Minuten des Mischens begann die Lösung einen weißen, öligen Feststoff abzusondern. Die Mischung wurde eine Stunde lang umgerührt und über Nacht stehengelassen. Beim Stehen hatte sich das 81 verfestigt, wurde abgefiltert und gut mit Wasser durchgewaschen. Es wurde dann mit Äther bedeckt und über Nacht bei 0° C gehalten. Der Feststoff wurde dann abgefiltert und bei 60° C im Vakuum getrocknet.
Rohausbeute 11.9 g (41 %}
1 g des Produktes wurde mit Äthanol rekristallisiert, und es ergab sich eine Wiedergewinnung von 50 %.
Elementaranalyse t C 4 3 H N O .9 Br
Pt 20. 6 3 .8 4.8 10 .7 27.1
errechnet % 33.1 20. .9 4.7 IO _
gefunden % -
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18.10.78 - 25 -
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Klinische Testdaten;
Komplexe gemäß der Erfindung wurden auf wachstumshemmende Wirkung gegen L-1210 Leukämie in Mäusen getestet. In den Ergebnissen, die folgen, werden die Dosierungen in mg/kg Körpergewicht angegeben und die Berechnung der Wirksamkeit (% T/C) wird als die mittlere überlebenszeit von behandelten Mäusen berechnet, dividiert durch die mittlere überlebenszeit von unbehandelten (Kontroll-)Mäusen, ausgedrückt in Prozenten. Somit deutet ein % T/C von 100 keine Wirksamkeit an und ein %satz T/C größer als oder gleich 125 wird als Anzeichen für bedeutende wachstumshemmende Wirkung angesehen.
a) bis {Chloroacetato) bis (Iso-propylamin) Platin (II) Einzeldosis (?32 mg/kg % T/C =179 Tägliche Dosis für 9 Tage <2i6 mg/kg % T/C = 207
b) Dinitrobis (iso-Propylamin) Platin (II) Einzeldosis β 64 mg/kg % T/C =171 Tägliche Dosis für 9 Tage (S16 mg/kg % T/C = 193
c) Aquo bis (Isopropylamin) Sulphatoplatin (II) Einzeldosis ^ 22.6 mg/kg % T/C = 150 Tägliche Dosis für 9 Tage (2 5.7 mg/kg % T/C =167
€11 mg/kg % T/C = 167
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d) bis (Chloroacetato) bis (Iso-Butylamin)Platin (II) Einzeldosis ^52 mg/kg % T/C = 150 Tägliche Dosis für 9 Tage &26 mg/kg % T/C =150
e) Aquobis (Isobutylamin) Sulphatoplatin (II) Einzeldosis (fSi5 mg/kg % T/C =150 Tägliche Dosis für 9 Tage (S 7.5 mg/kg % T/C = 129
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Claims (1)

  1. J 21 P 182
    Anmelder:; JOHNSOl·!, MATTHEY & CO., LIMITED,
    43., Hatton Garden, London, SC1N 8EE, England
    Titel: Platin-Komplex-Verbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung der Verbindung
    Patentansprüche
    Platin-Komplex-Verbindung, gekennzeichnet durch eine cis-angeordnete Verbindung von Platin mit der Struktur
    A X
    Pt
    ΈΤ ^ Y
    wobei X und Y die gleichen oder verschiedene Liganden sind, die Sulphat, Phosphat, Nitrat, Carboxylat, substituiertes Carboxylat und Wasser sein können und A und B gleiche oder verschiedene verzweigtkettxge aliphatische Amine sind, die über ihre N-Atome mit dem Pt verbunden sind, so daß das Platin als Pt erscheint.
    2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    — 2—
    daß das Phosphat als Η 2 ΡΟ4 °3er HP04 vorkommt.
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    3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y durch Carboxylat oder substituiertes Carboxylat mit der allgemeinen Formel C R2 ..CO2H ersetzt ist, wobei η eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 9 ist und die R-Gruppen gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, substituierte oder nicht substituierte gerade- oder verzweigtkettige Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-, Halogen-, Pseudehalogen-, Hydroxy-, Carbonyl-, Formyl-, Nitro-, Amido-, Amino-, Alkoxy-, Aryloxy-Reste und Salze der Sulphonsäure sein können.
    4. Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die R-Gruppen Sauerstoff und Schwefel einschließen, so daß ein doppelt gebundenes Sauerstoff- oder Schwefel-Atom durch zwei R-Gruppen ersetzt wird.
    5. Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Dicarboxylat ist.
    6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Carboxylate sind.
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    7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y zusammen einen dicarboxylaten zweizähnigen Liganden mit der allgemeinen Formel
    ■ooc_(CRVz)nrco°
    umschließen/ wobei η eine ganze Zahl zwischen 2
    1 2
    und 6 ist R und R gleich oder verschieden sind und H-, niederes Alkyl-, Aryl-, Alkary1-, Aralkyl-r Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cyclo-Alkenyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Halogen, Pseudohalogen, OH-Reste sein können oder mit den Kohlenstoffatomen verbunden sind, um eine Cycloalkyl- Cycloalkenyl- oder Rrylgruppe und deren substituierte Derivaten zu bilden, und y und ζ entweder 0 oder 1 sind, solange (y + z) gleich 1 oder 2 ist.
    8. Verbindung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der dicarboxylierte Ligand aus der Gruppe stammt, die aus substituierten oder nicht substituierten Succinat-, Glutarat- (Pentanedioat-), Adipat- (hexamedioat-), Pimelat- (Heptanedioat-), Malat- (cis-Butenedioat-) und Phthalat- (o-Benzenedicarboxylat-) Liganden besteht.
    J 21 P 182
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    9. Verbindung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet/ daß der dicarboxylierte Ligand einen Substituenten umschließt, der aus der Gruppe stammt, die aus niederem Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl); Aryl, (z.B. Phenyl, niederem Alkyl-, niederem Alkenyl-, Halo-, Nitro-, niederem Alkoxy-, substituiertem Phenyl und Naphtyl); Aralkyl, (z.B. Phenylmethyl (Benzyl), 2-1 (naphtyl Methyl); Alkenyl, (z.B. 4-Amino-i Buten, Allyl); Cyclo-Alkyl, (z.B. Cyclopropyl, Cyclohexyl); Cyclo-Alkenyl, (z.B. 2-Cyclo-Penten-1-yl), 2-Cyclohexen-1-yl); Alkoxy; (z.B. Methoxy, Äthoxy), und Hydroxy besteht.
    10. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verzweigtkettige aliphatisch^ Amin die allgemeine Formel hat
    Cxr32x+1NH2
    wobei χ eine ganze Zahl zwischen 3 und einschließlich 9 ist und die R -Gruppen gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, substituiertes oder nichtsubstituiertes Alkyl-, Aryl-, Akaryl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-, Halogen-, Pseudohalogen-, Hydroxy-, Carbonyl-, Formyl-,Nitro-, Amido-, Amino-, Acylamino-Reste, Sulphon-
    J 21 P 182
    18.10.78 - 5 -
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    säure, Salz der Sulphonsäure, Carbonsäureester und ein Salz der Carbonsäure sein können.
    11. Verbindung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
    ■&U 3
    dafh-R -Gruppen Wasserstoff sind.
    12. Verbindung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine R -Gruppe nicht Wasserstoff ist.
    13. Verbindung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die besagte eine R -Gruppe aus der Gruppe stammt, die aus niederem Alkyl, beispielsweise Methyl oder Äthyl, oder einer solubilisierenden Gruppe, z.B. einer Sulphonsäure, Carbonsäure und einem Salz der Sulphonsäure und einem Salz der Carbonsäure besteht.
    14. Verbindung gemäß jedem der Ansprüche 11 bis 13,
    3
    dadurch gekennzeichnet, daß R Sauerstoff und Schwefel einschließt, so daß ein doppelt gebundenes Sauerstoff- oder Schwefel-Atom durch zwei R -Gruppen ersetzt ist.
    15. Verbindung nach Anspruch 1 und wie sie in jedem der Beispiele beschrieben ist.
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