DE3031732A1 - Stoffzusammensetzung insbesondere zur bekaempfung boesartiger geschwuelste - Google Patents

Stoffzusammensetzung insbesondere zur bekaempfung boesartiger geschwuelste

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DE3031732A1 DE19803031732 DE3031732A DE3031732A1 DE 3031732 A1 DE3031732 A1 DE 3031732A1 DE 19803031732 DE19803031732 DE 19803031732 DE 3031732 A DE3031732 A DE 3031732A DE 3031732 A1 DE3031732 A1 DE 3031732A1
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    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
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Description

Beschreibung
Die Erfindung bezieht sich auf Platinkomplexverbindungen, auf pharmazeutische Stoffzusammensetzungen, die sie enthalten, und auf ihre Verwendung bei der Behandlung von malignen Tumoren oder malignen Neoplasmen.
Die Verwendung von bestimmten Platinkomplexverbindungen bei der Behandlung von Krebs wird als eine Standardtherapie anerkannt, wobei die bekannteste Verbindung für diesen Zweck bis jetzt cis-Diamlndichlorplatin (II) ist. Diese Verbindung wirkt aktiv gegen ein breites Spektrum von Tumoren, hat aber unerwünschte Nebeneffekte.
Bei der Suche nach einem geeigneten Ersatz für die oben erwähnte Verbindung, d.h. nach einer Verbindung, die höhere Aktivität und/oder geringere Toxizität hat, wurden viele analoge Verbindungen hergestellt und getestet. Viele dieser Verbindungen entsprechen entweder der allgemeinen Formel Pt(II)A3X3 oder der allgemeinen Formel Pt(IV)A2X2(OH) wobei X ein Anion wie Chlorid ist und A ein Amin und wobei in einer jeden solchen Verbindung die Aminogruppen identisch sind, obwohl Verbindungen, bei denen die Aminogruppen aus der gleichen Klasse von Aminen, z.B. verzweigtkettigen Aminen, augewählt wurden, von einem theoretischen Standpunkt aus betrachtet wurden.
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— ο —
Man fand nun heraus, daß es möglich ist, Platin(II)- und Platin(IV)-komplexe herzustellen, die Aminogruppen enthalten, die verschieden sind, und daß diese Komplexe vielversprechende Resultate, verglichen mit cis-Diamindichlorplatin (II), ergeben, wenn sie bei der Behandlung von malignen Tumoren oder malignen Neoplasmen eingesetzt werden.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Verbindung enthält eine derartige Stoffzusammensetzung deshalb eine cisangeordnete Platin(II)-komplexverbindung mit der Strukturformel
A. ,X
>t
H3N
oder eine cis-trans angeordnete Platin(IV)-komplexverbindung mit der Strukturformel:
H3N
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wobei A ein Atnin mit der Formel R-NH„ ist, wobei R ein substitutierter oder nicht substituierter geradkettiger Alkylrest, ein substituierter oder nicht substituierter verzweigtkettiger Alkylrest oder ein substituierter oder nicht substituierter cyclischer Alkylrest ist, X und Y ein gleiches oder unterschiedliches Halogen sind und die Z-gruppen entweder Halogen- oder Hydroxylreste sind.
Geradekettige aliphatische Amine haben die allgemeine Formel
n"Cx RI 2x + 1 NH2
wobei χ eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 9 ist und die R'-gruppen gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus: Wasserstoff, substituierten oder nicht substituierten Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy- und Aryloxy-, Halogen-, Pseudohalogen-, Hydroxyl-, Carbonyl-, Formyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, SuIfonsäureresten und deren Salzen und Carboxylsäureresten und deren Salzen und Estern.
Verzweigtkettige aliphatische Amine haben die allgemeine Formel
is°-CyR" 2y + 1NH2
wobei y eine ganze Zahl zwischen 3 und einschließlich 9
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: 3031733
ist und die R"-gruppen gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus: Wasserstoff, substituierten oder nicht substituierten Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy- und Aryloxy-, Halogen-, Pseudohalogen- , Hydroxyl-, Carbonyl-, Formyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Sulfonsaurresten und deren Salzen und Carboxy1 säureresten und deren Salzen und Estern.
Cyclische Alkylamine haben die allgemeine Formel
wobei ζ eine ganze Zahl zwischen 3 und einschließlich 7 ist und die R"'-gruppen gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus: Wasserstoff, substituierten oder nicht substituierten Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy- und Aryloxy-, Halogen-, Pseudohalogen-, Hydroxyl-, Carbonyl-, Formyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Sufonsäurresten und deren Salzen und Carboxylsäureresten und deren Salzen und Estern.
Vorzugsweise sind die R", R" und R"'-Gruppen alle Wasserstoff, aber wo eine oder mehrere von ihnen etwas anderes als Wasserstoff sind, kann es ein niederer Alkylrest, z.B. Methyl- oder Äthylrest, sein oder eine solubilisierende Gruppe, z.B. eine Säure oder deren Salz. Wo eine solubilisierende Gruppe in Form eines Salzes verwendet wird,
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kann das Salz z.B. das Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz sein, wo die Bedingungen geeignet sind und die klinischen Bedingungen hohe Löslichkeit erfordern. Die obenstehende Definition von den R1, R" und R"'-gruppen soll auch Sauerstoff und Schwefel einschließen, so daß ein doppelt gebundenes Sauerstoff- oder Schwefelatom zwei R-Gruppen ersetzt.
Beispiele für einzelne Stoffzusammensetzungen gemäß der Erfindung sind cis-Dichloramin-isopropylamin-Platin (II), cis-Dichloramin-äthylamin-Platin (II) , cis-Dichloramincyclopentylamin-Platin (II) und die entsprechenden Platin (IV)-Verbindungen mit trans-Halo- oder trans-OH-gruppen.
Der Ausdruck Pseudohalogen in dieser Spezifikation hat die Bedeutung, die auf Seite 560 von "Advanced Inorganic Chemistry" von Cotton und Wilkinson, Interscience Publishers, 1966, angegeben ist als "ein Molekül, das aus mehr als zwei elektronegativen Atomen besteht, die in freiem Zustand den Halogenen ähneln; diese Pseudohalogene ergeben Anionen, die im Verhalten den Halogenidionen ähneln". Beispiele für geeignete Pseudohalogene sind Cyanat, Thiocyanat und Azid.
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Der Ausdruck eis, wie er auf die Verbindungen der Erfindung angewandt wurde, bedeutet, daß A nicht in trans-Stellung zu B und daß X nicht in trans-Stellung zu Y sein kann» Der Ausdruck trans bedeutet, wenn er auf die Platin (IV)-Verbindungen der Erfindung, wie erwähnt, angewendet wird, daß die zwei Z-Gruppen sich jeweils über und unter der A-B-X-y-Ebene des Moleküles befinden.
Man fand heraus, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen Krebs, maligne Tumoren oder maligne Neoplasmen aktiv sind. Normalerweise wird die Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch dafür akzeptablen Träger verwendet. Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung in einem zweiten Aspekt eine pharmazeutische Stoffzusammensetzung vor, die eine Verbindung gemäß dem einen Aspekt der Erfindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger für die erwähnte Verbindung enthält; diese Stoffzusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie sich z.B. für parenterale oder orale Anwendung an mit einem malignen Tumor oder Neoplasma behafteten Tier eignen.
Die Synthese von Verbindungen gemäß der Erfindung ergibt kleine Gesamtausbeuten wegen der vielen eingeschlossenen (Synthese)-Stufen. Sie gehen alle von dem Komplex K fptCl3 (NH3)J aus, der seinerseits aus eis
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hergestellt wird und im letzten Schritt eine Ausbeute von 20 - 40 % erreicht. Ein übliches Hauptmerkmal der Herstellungsverfahren ist, daß sich ein schwarzer Niederschlag im Reaktionsgemisch innerhalb der 16 Stunden des Mischens der Reagentien bildet, der ganz den Anschein einer Zersetzung zu metallischem Platin hat. Jedoch löst sich der abgesonderte Feststoff nicht wie bei kolloidalem Platin vollständig in DMF und passiert einen Sinterfilter als eine schwarze Lösung, die bei der Behandlung mit HCl einen weißen Feststoff und eine rote Flüssigkeit ergibt.
Die Herstellung von zwei Komplexen gemäß der Erfindung wird nun an Hand von Beispielen beschrieben.
I. Herstellung von Amindichlorisopropylaminplatin (II) £ptCl2 (NH3) (1-C3H7NH2)]
Isopropylamin (1.38 g, 0.024 mol. 2.0 ml) wurde mit ca. 5 ml Wasser gemischt und zu einer gerührten Lösung von K ["PtCl3 (NH3)J (8.5 g, 0.024 mol.) in 30 ml Wasser gegeben. Die rote Lösung wurde über Nacht in einen Eisschrank gestellt, um einen schwarzen Niederschlag zu bilden. Die Mischung wurde insgesamt drei Tage lang bei 0° C gehalten, dann wurde der Feststoff durch ein Sinterfilter mit
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der Porenweite 3 abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet, damit sich eine schwarze und grüne Mischung von Feststoffen ergab (Die wässrigen Waschungen waren schwarz).
Rohausbeute = 2.8 g (34 %.)
Das Rohprodukt wurde in einem Mörser zerstoßen, was ein hellgraues Pulver ergab. Dies wurde mit DMP (7 ml) und Aktivkohle gerührt und die Lösung durch ein Sinterfilter mit der Porenweite 4 filtriert. HCl (50 %, 7 ml) wurde dem schwarzen Filtrat zugesetzt, was eine rote Lösung und einen gelben Niederschlag ergab. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5° C gehalten, filtriert und mit HCl (50%) und Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet, was ein gelbes Produkt ergab.
Ausbeute = 1,2 g
Das Produkt (1,1 g) wurde wieder aus DMF/HCl (50 %) umkristallisiert, aber ohne die Verwendung von Aktivkohle.
Ausbeute =0.6 g (Gesamtausbeute = 7.3 %)
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Analyse:
Pt C H N Cl
errechnet % 57.0 10.5 3.5 8.2 20.7 gefunden % - 11.03.7 8.8
Infrarot-Spektrum:
Die Stickstoff-Wasserstoff-Bande erscheinen bei 3300,
3270, 3200 und 3120 "cm"1.
II. Herstellung von cis-Amincyclopentylamindichlorplatln (II) eis- [PtCl2 (NH3) (CyClO-C5H9NH2)J
Cyclopentylamin (4.3 ml, 0.044 mol) wurde direkt in eine Lösung von K FPtCl3 (NH3)J (0.046 mol) in 65 ml Wasser in ein 100 ml fassendes Becherglas pipettiert. Die rote Lösung wurde bei 5° C im Dunkeln 4 Tage lang aufbewahrt und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute = 1 g.
Die Umkristallisation wurde mit DMF (5 ml) und 1:1 HCl (6 ml) wiederholt, was einen fahlgelben Feststoff ergab.
Ausbeute = 0.8 g (Gesamtausbeute - 4.8 % ).
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Analyse:
Pt O C .3 H .8 N 6 Cl 3
errechnet % 53. 16 .4 3 .8 7. 3 19.
gefunden % _ 16 3 7.
Infrarot-Spektrum:
Die Stickstoff-Wasserstoff-Bande erscheinen bei 3290,
3250, 3220 und 3140 cm"1.
Verbindungen gemäß der Erfindung wurden gegen ADJ/PC6A solid tumour und gegen L1210 Leukaemia in Mäusen getestet. In den folgenden Ergebnissen ist LD,. ein Maß für die Toxizität und bezeichnet die letale Dosis in mg/kg Körpergewicht, die 50 % der Probemäuse tötete, und IDg0 ist ein Maß für die Aktivität gegen den betrachteten Tumor und bezeichnet die Dosis, die 90 Gew.% Tumorinhibition verursachte. Der therapeutische Index (TI) ist der Quotient von LD1. zu IDg0 und bezeichnet die Selektivität der Verbindung. Für solid tumours wird das Ausmaß an Inhibition durch einen Vergleich der Gewichte von behandelten und unbehandelten (Kontroll-) Tumoren gemessen. Das wird in Prozent ausgedrückt und als T/C bezeichnet. Für Leukaemias wird die Überlebenszeit der Versuchstiere, mit der der Kontrolltiere verglichen, und jedes Anwachsen der Lebensspanne ist ein Maß für die Anti-Tumor-Aktivität und wird als T/C % errechnet.
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Für den ADJ/PC6A Tumor wurde der Tumor subkutan in weibliche Balb/6Mäuse eingepflanzt und die Behandlung 24 Tage später begonnen, wobei man eine Suspension der Komplexe in Erdnußöl verwendete. Für L121O Leukaemia wurden 10 - 10 Zellen intraperitonal in weibliche BDF1-"lause eingepflanzt, und die Verbindung wurde auch intraperitonal in einer Salzlösung verabfolgt.
Die folgenden Tabellen geben die erhaltenen Ergebnisse an. Für den Test gegen den ADJ/PC6A Tumor wurden die Ergebnisse mit cis-Dichlordiamin-Platin (II) verglichen. Für L1210-Leukaemia wurden tägliche Dosen 9 Tage lang verabfolgt.
TABELLE 1
ADJ/PC6A-Tumor
Verbindung
cis-fptCl2(NH3)(C2H5NH2)J CiS-JPtCl2(NH3)(CyClO-C5H9NH2)J eis-[PtCl2(NH3)2j (nachdem
bisherigen Stand der Wissenschaft) 1.6 13.0
LD 90 11 50 Tl
0. 9 11 .3 12
0. 5 .3 25
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TABELLE 2
L121O Leukaemia
Verbindung DoSiS-1 T/C %
(mg. kilo )
CiS-FPtCl2(NH3)(C2H5NH2)J Einzeldosis 6 143
eis-JPtCl2(NH3) U-C3H7NH2)I Einzeldosis 3 150
Tagesdosis 1.5 171
eis-iPtCl2(NH3) (CyClO-C5H9NH2)J Einzeldosis 3 150
Tagesdosis 1.5 193
Man sieht, daß Komplexe gemäß der Erfindung einen hohen Grad an Aktivität gegen die getesteten Tumoren haben und weniger toxisch als cis-Dichlordiamin-Platin (II) sind. Zusätzlich zeigten Zählungen der weißen Blutkörperchen und des Blutharnstoff-Stickstoff-Spiegels 7 Tage lang einen rückläufigen Trend, obwohl sie anfangs geschädigt waren.
Zusammenfassend kann die Erfindung wie folgt nochmals definiert werden.
Gegenstand der Erfindung sind Stoffzusammensetzungen, die für die Behandlung von Krebs geeignet sind. Sie enthalten
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Platin-Komplexverbindungen mit der allgemeinen Formel
Pf
Pt
worin A eine geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische aliphatische Aminogruppe ist, X und Y Halogengruppen sind und die Z-gruppen Halogen- oder Hydroxylgruppen sind.
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Claims (1)

  1. J 21 P 256
    Anmelder: JOHNSON, MATTHEY & CO., LIMITED
    43 Hatton Garden, London, ECIN 8EE, England
    Titel: StoffZusammensetzung insbesondere zur Bekämpfung bösartiger Geschwülste
    Patentansprüche
    1. / Stoffzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine cis-angeordnete Komplexverbindung von Platin (II) mit der Strukturformel
    N3N
    pt:
    enthält oder eine cis-trans-angeordnete Komplexverbindung von Platin (IV) mit der Strukturformel
    Pt
    worin A ein Amin mit der Formel R-NH2 ist, wobei R ein substituierter oder nicht substituierter
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    ■ζ geradkettiger, verzweigtkettiger oder cyclischer
    Alkylrest istf X und Y des gleiche oder ein unterschiedliches Halogen sind und die Z-gruppen entweder ein Halogen- oder Hydroxylrest sind.
    2. Stoffzusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch
    gekennzeichnet, daß R ein geradkettiger Alkylrest ist und das Amin die allgemeine Formel
    n-CxRl 2x +1 NH2
    -y hat, worin χ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
    9 ist und die R'-gruppen gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus: Wasserstoff, substituierten oder nicht substituierten Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy- und Aryloxy-, Halogen-, Pseudohalogen-, Hydroxyl-, Carbonyl-, Formyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Sulfonsäureresten und deren Salzen und Carboxylsäureresten und deren Salzen und Estern.
    3. Stoffzusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch
    gekennzeichnet, daß R ein verzweigtkettiger Alkylrest ist und das Amin die allgemeine Formel
    is°-CyR" 2y + 1 NH2
    hat, worin y eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 9 ist und die R"-gruppen gleich oder unterschiedlich
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    sind und ausgewählt sind aus: Wasserstoff, substituierten oder nicht substituierten Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy- und Aryloxy-, Halogen-, Pseudohalogen-, Hydroxyl-, Carbonyl-, Formyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, SuIfonsäureresten und deren Salzen und CarboxyI-säureresten und deren Salzen und Estern.
    4. Stoffzusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein cyclischer Alkylrest ist und das Amin die allgemeine Formel
    hat, worin ζ eine ganze Zahl zwischen 3 und einschließ lich 7 ist und die R"'-gruppen gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus: Wasserstoff, substituierten oder nicht substituierten Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy- und Aryloxy-, Halogen-, Pseudohalogen-, Hydroxyl-, Carbonyl-, Formyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Sulfonsäureresten und deren Salzen und Carboxylsäureresten und deren Salzen und Estern.
    5. Stoffzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2-4, dadurch gekennzeichnet, daß die R1, R" und R"'-gruppen alle Wasserstoff sind.
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    6. StoffZusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2-4, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der R·, R" und R"'-gruppen niedere Alkyl-gruppen oder solubilisierende Gruppen sind, oder daß zwei der erwähnten R-gruppen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind.
    7. Stoffzusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie cis-Dichloraminisopropylamin-Platin (II), cis-Dichloramin-äthylamin-Platin (II) oder cis-Dichloramin-cyclopentylamin-Platin (II) enthält.
    8. Stoffzusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Pt(IV)-verbindungen analog Anspruch 7 enthält mit trans-Halo- oder trans-Hydroxy!gruppen.
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