CH644516A5 - Composition therapeutique renfermant des composes du platine. - Google Patents
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Description
io La présente invention concerne des compositions thérapeutiques contenant des composés de coordination du platine. Ces préparations pharmaceutiques peuvent être utilisées dans le traitement des tumeurs malignes ou des néoplasmes malins.
L'utilisation de certains composés de coordination du platine est 15 devenue une technique thérapeutique standard dans le traitement du cancer, le composé approprié le mieux connu étant de loin le cisdia-minodichloroplatine (II). Ce composé se révèle actif contre un large spectre de tumeurs, mais il a des effets secondaires nocifs.
Dans le but de trouver une substance de remplacement appro-20 priée pour le composé cité ci-avant, c'est-à-dire dans le but de trouver un composé ayant une activité supérieure et une toxicité inférieure, un grand nombre de composés analogues ont été préparés et mis à l'épreuve. La plupart de ces composés correspondent soit à la formule générale Pt(H)A2X2, soit à la formule générale 25 Pt(IV)A2X2OH2, dans lesquels X est un anion tel qu'un chlorure, et A est une amine, les groupes aminés de chacun de ces composés étant identiques, quoique des composés renfermant des aminés choisies parmi une même classe d'amines, telles que les aminés à chaîne ramifiée, aient été examinés d'un point de vue théorique.
30 Nous avons découvert qu'il est possible de préparer des complexes du platine (II) et du platine (IV) renfermant des groupes aminés, ces groupes aminés étant différents entre eux, et nous avons trouvé que ces complexes produisent des résultats encourageants, comparés au cisdiaminodichloroplatine (II) en ce qui concerne leur 35 utilisation pour le traitement de tumeurs malignes ou de néoplasmes malins.
Une des substances selon la présente invention est une préparation de matière renfermant un composé de coordination eis de platine (II), ayant la structure:
40
A X
X
H3N Y
ou renfermant un composé de coordination cis-trans de platine (IV) ayant la structure
A X
X
hun dans lesquelles A est une amine ayant la formule R—NH2 dans laquelle R est un alcoyle à chaîne droite substituée ou non substituée, un alcoyle à chaîne ramifiée substituée ou non substituée, ou un alcoyle cyclique substitué ou non substitué, X et Y sont des halogènes 60 identiques ou différents, et les groupes Z sont de l'halogène ou de l'hydroxy.
Les aminés aliphatiques à chaîne droite ont la formule générale:
n-CxR'(2x + i)NH2
65 dans laquelle X est un nombre entier compris entre 1 et 9, y compris le 9, et les groupes R' sont identiques ou différents et sont choisis parmi: hydrogène, aryle, cycloalcoyle, cycloalcényle, alcoxy et aryloxy substitués ou non substitués, halogène, pseudo-halogène, hydr-
3
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oxy, carbonyle, formyle, nitro, amino, acylamino, acide sulfonique et ses sels, et acide carboxylique et ses sels et ses esters.
Les aminés aliphatiques à chaîne ramifiée ont la formule générale:
iso-CyR"(2y + j)NH2
dans laquelle y est un nombre entier compris entre 3 et 9, y compris le 9, et les groupes R" sont identiques ou différents et sont choisis parmi: hydrogène, alcoyle, aryle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, alcoxy et aryloxy substitués ou non substitués, halogène, pseudo-halogène, hydroxy, carbonyle, formyle, nitro, amino, acylamino, acide sulfonique et ses sels, et acide carboxylique et ses sels et ses esters.
Les alcoylamines cycliques ont la formule générale:
cyclo-CzR"'(2Z_ 1}NH2
dans laquelle z est un nombre entier compris entre 3 et 7, y compris le 7, et les groupes R'" sont identiques ou différents et sont choisis parmi: hydrogène, alcoyle, aryle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, alcoxy et aryloxy substitués ou non substitués, halogène, pseu-do-halogène, hydroxy, carbonyle, formyle, nitro, amino, acylamino, acide sulfonique et ses sels, et acide carboxylique et ses sels et ses esters.
De préférence, les groupes R', R" et R'" sont tous de l'hydrogène mais, lorsque l'un ou plusieurs de ces groupes sont autre chose que de l'hydrogène, ils peuvent être constitués d'un alcoyle inférieur, par exemple de méthyle ou d'éthyle, ou d'un groupe de solubilisa-tion, par exemple un acide ou un sel d'un acide. Lorsqu'un groupe de solubilisation est utilisé sous la forme d'un sel, ce sel peut, par exemple, être un sel de sodium, de potassium ou de lithium, lorsque les conditions sont appropriées et que les conditions cliniques exigent une solubilité élevée. La définition des groupes R', R" et R'" indiquée ci-avant est censée renfermer également l'oxygène et le soufre, de sorte qu'un atome d'oxygène ou de soufre à double liaison est représenté par deux groupes R.
Des exemples de composés spécifiques selon la présente invention sont: le cisdichloroamino-isopropylaminoplatine (II), le cisdi-chloroaminoéthylaminoplatine (II), le cisdichloroaminocyclopentyl-aminoplatine (II) et les espèces correspondantes de platine (IV)
ayant des groupes transhalogène ou trans-OH.
Le terme pseudo-halogène mentionné dans la présente description est pris dans le sens que lui attribuent Cotton et Wilkinson, «Advanced Inorganic Chemistry», Interscience Publishers, 1966, c'est-à-dire: «une molécule constituée de plus de deux atomes électronégatifs, qui, à l'état libre, ressemblent aux halogènes: ces pseu-do-halogènes engendrent des anions dont le comportement ressemble à celui des ions halogénures ». Des exemples de pseudo-halogè-nes appropriés sont le cyanate, le thiocyanate et l'azide.
Le terme eis appliqué aux composés de la présente invention indique que A ne peut pas se trouver en position trans par rapport à B et que X ne peut pas se trouver en position trans par rapport à Y. Le terme trans, appliqué aux composés du platine (IV) définis selon l'invention, indique que les deux groupes Z se trouvent respectivement au-dessus et en dessous du plan A-B-X-Y de la molécule.
Nous avons découvert que les composés de la présente invention exercent une activité contre le cancer ou les tumeurs malignes ou les néoplasmes malins. En général, le composé actif est utilisé conjointement avec une substance de support pharmaceutiquement appropriée. Par conséquent, le second aspect de la présente invention est constitué par la mise au point de préparations pharmaceutiques renfermant un composé selon le premier aspect de la présente invention et renfermant une substance-support pharmaceutiquement appropriée; ces préparations peuvent être conçues de; manière à pouvoir être administrées par exemple de manière parentérale ou orale aux organismes souffrant d'une tumeur ou d'un néoplasme malin.
La synthèse des composés selon la présente invention est caractérisée par des rendements globaux peu élevés, en raison du nombre d'étapes élevé. Toutes ces synthèses partent du complexe K[PtCl3(NH3)] qui, lui, est préparé à partir de cis-[PtClH3)2], et le rendement après l'étape finale est situé entre 20 et 40%. Un trait commun de ces préparations est constitué par le fait qu'un précipité noir se forme dans le mélange réactionnel en deçà de 16 h de brassage des réactants, et le précipité a l'apparence d'une décomposition avec formation de platine métallique. Toutefois, à rencontre du platine colloïdal, le solide isolé se dissout complètement dans le DMF et passe à travers un verre fritté sous forme de solution noire engendrant un solide blanc et une liqueur rouge lorsqu'il est traité avec l'acide chlorhydrique.
A titre d'exemple, deux complexes selon la présente invention sont à présent décrits plus en détail:
1. Préparation de l'aminodichloro-isopropylaminoplatine (II)
[PtCl2(NH3)(i-C3H7NH2)]
De l'isopropylamine (1,38 g, 0,024 mol, 2,0 ml) est mélangée avec de l'eau (5 ml), le mélange étant ensuite ajouté à une solution agitée de K[PtCl3(NH3)] (8,5 g, 0,024 mol) dans l'eau (30 ml). La solution rouge est ensuite placée dans un réfrigérateur pendant toute une nuit, d'où il résulte la formation d'un précipité noir. Le mélange est maintenu à une température de 0° C pendant 3 d, ensuite la fraction solide est séparée par filtration sur verre fritté de porosité 3, elle est lavée à l'eau et à l'éthanol, et enfin elle est séchée à l'air, engendrant ainsi un mélange de solide noir et vert (les lavages aqueux sont noirs). Rendement brut = 2,8 g (34%).
Le produit brut est broyé dans un mortier engendrant une poudre légère et grise. Celle-ci est mélangée et agitée avec du DMF (7 ml) et du noir de carbone, et la solution est filtrée sur verre fritté de porosité 4. De l'acide chlorhydrique (50%, 7 ml) est ajouté au filtrat noir engendrant une solution rouge et un précipité jaune. Le mélange est maintenu à la température de 5° C pendant 30 min, ensuite il est filtré et lavé à l'acide chlorhydrique (50%) et à l'éthanol, et enfin il est séché à l'air engendrant un produit jaune. Rendement = 1,2 g.
Le produit (1,1 g) est recristallisé à l'aide d'un mélange DMF/ HCL (50%), sans addition de noir de carbone. Rendement = 0,6 g (rendement global = 7,3%).
Analyse:
Calculé: Pt 57,0 C 10,5 H 3,5 N 8,2 Cl 20,7%
Trouvé: Pt— Cl 1,0 H 3,7 N 8,8 Cl— %
Spectre infrarouge:
Les pics caractéristiques de stretching de la liaison azote/hydrogène se trouvent à 3300, 3270, 3200 et 3120 cm-1.
2. Préparation de cisaminocyclopentylaminodichloroplatine (II)
cis-[PtCl2(NH3) (cyclo-C5H,NH2)]
De la cyclopentylamine (4,3 ml, 0,044 mol) est pipettée et introduite directement dans une solution de K[PtCl3(NH3)] (0,046 mol) dans l'eau (65 ml) renfermée dans un becher de 100 ml. La solution rouge engendrée est maintenue à la température de 5° C dans l'obscurité pendant 4 d, ensuite le solide est séparé par filtration et lavé à l'eau et à l'éthanol, et finalement il est séché à l'air. Rendement =
1 g-
La recristallisation est répétée à l'aide de DMF (5 ml) et d'acide chlorhydrique (HCl) 1 à 1 (6 ml), et elle engendre un solide jaune pâle. Rendement = 0,8 g (rendement global = 4,8%).
Analyse:
Calculé: Pt 53,0 C 16,3 H 3,8 N7,6 Cl 19,3%
Trouvé: Pt— C 16,4 H 3,8 N7,3 Cl— %
Spectre infrarouge:
Les pics caractéristiques de la liaison azote/hydrogène se trouvent à 3290, 3250, 3220 et 3140 cm-1.
Les composés préparés selon la présente invention ont été mis à l'épreuve sur des tumeurs solides ADJ/PC6A et sur la leucémie L1210 des souris. Dans les résultats expérimentaux qui vont suivre,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
644 516
4
LD5o constitue une mesure de la toxicité et indique la dose létale en milligrammes par kilo de masse corporelle ayant tué 50% de l'échantillon, tandis que ID90 est une mesure de l'activité antitumeur et indique la dose ayant engendré une inhibition des tumeurs de 90%-poids. L'indice thérapeutique (TI) est le rapport entre LD50 et ID90, et il indique la sélectivité du composé. En ce qui concerne les tumeurs solides, le degré d'inhibition est mesuré en comparant les poids des tumeurs traitées avec ceux des tumeurs non traitées (de contrôle). Cette grandeur est exprimée sous forme de pourcentage et est appelée T/C. En ce qui concerne les leucémies, le temps de survie moyen est comparé à celui des animaux de contrôle, et tout accroissement de la durée de vie constitue une mesure de l'activité antitumeur et est noté sous forme de T/C %.
En ce qui concerne les tumeurs ADJ/PC6A, la tumeur fut implantée de manière subcutanée dans des souris femelles Balb/C et le traitement fut commencé 24 d plus tard, utilisant une suspension des complexes de platine dans l'huile d'arachide. En ce qui concerne la leucémie L1210,10s à 10e cellules furent implantées de manière in-trapéritonéale dans des souris femelles BDFj, et le composé fut également administré de manière intrapéritonéale en solution saline.
Les tableaux 1 et 2 donnent les résultats obtenus. En ce qui concerne les essais sur les tumeurs ADJ/PC6A, les résultats sont comparés à ceux du cisdichlorodiaminoplatine (II). En ce qui concerne la leucémie L1210, des doses journalières furent administrées pendant 9 d.
Tableau 1
ADJ/PC6A tumeur
Composé
id90
ld50
ti cis-[PtCl2(NH3) (C2HsNH2)]
0,9
11,3
12
cis-[PtCl2(NH3) (cyclo-C5H9NH2)]
0,5
11,3
25
cis-[PtCl2(NH3)2]
1,6
13,0
8
Tableau 2
L1210 leucémie
Composé
Dose (mg/kg)
T/C %
cis-[PtCl2(NH3) (C2H5NH2)]
unique 6
143
journalière 3
171
cis-[PtCl2(NH3) (i-C3H7NH2)]
unique 3
150
journalière 1,5
171
cis-[PtCl2(NH3) (cyclo-C5H9NH2)]
unique 3
150
journalière 1,5
193
20 De ces résultats on peut conclure que les complexes selon la présente invention sont dotés d'un degré d'activité élevé envers les tumeurs soumises à l'essai et sont moins toxiques que le cisdichlorodiaminoplatine (II). De plus, le nombre des globules sanguins blancs et les teneurs du sang en azote provenant de l'urée qui sont au 25 départ modifiées de manière visible, présentent une tendance au rétablissement à des valeurs normales s'étendant sur une durée de 7 d.
R
Claims (8)
1. Composition thérapeutique renfermant un composé de coordination eis du platine (II) ayant la structure:
A X
X
h3n y ou renfermant un composé de coordination cis-trans du platine (IV) ayant la structure:
Z
A X
X
h3n dans lesquelles A est une amine ayant la formule R—NH2 dans laquelle R est un alcoyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou à chaîne cyclique substituées ou non substituées, X et Y sont des halogènes identiques ou différents, et les groupes Z sont soit de l'halogène soit de l'hydroxyde.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est un alcoyle à chaîne droite et en ce que l'amine a la formule générale:
n-CxR (2x+i)NH2
dans laquelle x est un nombre entier compris entre 1 et 9, y compris le 9, et les groupes R' sont identiques ou différents et sont choisis parmi: hydrogène, aryle, cycloalcoyle, cycloalcényle, alcoxy et ary-loxy substitués ou non substitués, halogène, pseudo-halogène, hy-droxy, carbonyle, formyle, nitro, amino, acylamino, acide sulfoni-que et ses sels, acide carboxylique et ses sels et ses esters.
2
REVENDICATIONS
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est un alcoyle à chaîne ramifiée, et en ce que l'amine a la formule générale:
ÌSO-CyR"(2y ,)NH2
dans laquelle y est un nombre entier compris entre 3 et 9, y compris le 9, et les groupes R" sont identiques ou différents et sont choisis parmi: hydrogène, alcoyle, aryle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, alcoxy et aryloxy substitués ou non substitués, halogène, pseu-do-halogène, hydroxy, carbonyle, formyle, nitro, amino, acylamino, acide sulfonique et ses sels, et acide carboxylique et ses sels et ses esters.
4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est un alcoyle cyclique, et en ce que l'amine a la formule générale:
cyclo-CzR'"(2z_ i)NH2
dans laquelle z est un nombre compris entre 3 et 7, y compris le 7, et les groupes R'" sont identiques ou différents et sont choisis parmi: hydrogène, alcoyle, aryle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, alcoxy et aryloxy substitués ou non substitués, halogène, pseudo-halo-gène, hydroxy, carbonyle, formyle, nitro, amino, acylamino, acide sulfonique et ses sels, et acide carboxylique et ses sels et ses esters.
5. Composition selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que les groupes R', R" et R"' sont tous de l'hydrogène.
6. Composition selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que l'un ou plusieurs des groupes R', R" et R'" sont des alcoy-les inférieurs ou sont des groupes de solubilisation, ou en ce que deux des groupes R en question représentent de l'oxygène ou du soufre.
7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme du cisdichloroamino-isopropylaminoplatine (II), du cisdichloroaminoéthylaminoplatine (II) ou du cisdichloroamino-cyclopentylaminoplatine (II).
8. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme des composés du platine (IV) analogues à ceux de la revendication 7 et renfermant des groupes transhalogène ou trans-hydroxy.
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